JPH04327600A - ペプチド複合体およびそれを有効成分とする医薬 - Google Patents
ペプチド複合体およびそれを有効成分とする医薬Info
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- JPH04327600A JPH04327600A JP3119454A JP11945491A JPH04327600A JP H04327600 A JPH04327600 A JP H04327600A JP 3119454 A JP3119454 A JP 3119454A JP 11945491 A JP11945491 A JP 11945491A JP H04327600 A JPH04327600 A JP H04327600A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド複合体
とそれを有効成分とする医薬に関するものであり、特に
血栓特異的に作用する新規なペプチド複合体とそれを有
効成分とする医薬に関するものである。
とそれを有効成分とする医薬に関するものであり、特に
血栓特異的に作用する新規なペプチド複合体とそれを有
効成分とする医薬に関するものである。
【0002】
【従来の技術】血栓治療の手段として血栓溶解剤の使用
が知られている。血栓溶解剤としては、例えば、プラス
ミノゲンアクチベーターと呼ばれる一群の酵素が知られ
ている。プラスミノゲンアクチベーターとしては、例え
ば、ウロキナーゼや組織型プラスミノゲンアクチベータ
ーが広く知られている。
が知られている。血栓溶解剤としては、例えば、プラス
ミノゲンアクチベーターと呼ばれる一群の酵素が知られ
ている。プラスミノゲンアクチベーターとしては、例え
ば、ウロキナーゼや組織型プラスミノゲンアクチベータ
ーが広く知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の血栓溶解剤は血中での安定性や血栓特異性が低いとい
う問題が知られている。特にウロキナーゼに関しては血
栓特異性は見られず、血液中でも線溶作用が活性化され
て出血し易くなり、そのために出血に伴う重篤な副作用
が生じる場合がある。また、血栓特異性が認められてい
る組織型プラスミノーゲンアクチベーターにおいてもな
お特異性が十分とは言えないことが知られている。
の血栓溶解剤は血中での安定性や血栓特異性が低いとい
う問題が知られている。特にウロキナーゼに関しては血
栓特異性は見られず、血液中でも線溶作用が活性化され
て出血し易くなり、そのために出血に伴う重篤な副作用
が生じる場合がある。また、血栓特異性が認められてい
る組織型プラスミノーゲンアクチベーターにおいてもな
お特異性が十分とは言えないことが知られている。
【0004】これらの欠点を補うために遺伝子組換え法
・遺伝子工学的手段を用いて新規な血栓特異的な血栓溶
解剤の開発が鋭意進行中である。しかしながら、血栓に
特異的に作用する血栓溶解剤の開発はいまだに不十分と
考えられ、今後更に多くの検討が必要と考えられる。
・遺伝子工学的手段を用いて新規な血栓特異的な血栓溶
解剤の開発が鋭意進行中である。しかしながら、血栓に
特異的に作用する血栓溶解剤の開発はいまだに不十分と
考えられ、今後更に多くの検討が必要と考えられる。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの様な状
況に鑑み、血栓に特異的に集積する物質の探索を試みた
結果、活性化した血小板表層にのみ特異的に結合するペ
プチドと生体高分子の複合体が血栓部位に特異的に集積
することを明らかにした。本発明は、この複合体とそれ
を有効成分とする医薬に関する下記発明である。
況に鑑み、血栓に特異的に集積する物質の探索を試みた
結果、活性化した血小板表層にのみ特異的に結合するペ
プチドと生体高分子の複合体が血栓部位に特異的に集積
することを明らかにした。本発明は、この複合体とそれ
を有効成分とする医薬に関する下記発明である。
【0006】下記式(1)あるいは(2)で表わされる
配列を有するアミノ酸残基数3以上のペプチドと生体高
分子を化学的に結合してなるペプチド複合体。 −Arg−Gly−Asp− ・・・(1)−Arg−
(N−Methyl−Gly)−Asp−・・・(2)
上記ペプチド複合体を有効成分とする医薬。
配列を有するアミノ酸残基数3以上のペプチドと生体高
分子を化学的に結合してなるペプチド複合体。 −Arg−Gly−Asp− ・・・(1)−Arg−
(N−Methyl−Gly)−Asp−・・・(2)
上記ペプチド複合体を有効成分とする医薬。
【0007】上記式(1)は、アルギニン−グリシン−
アスパラギン酸の配列を表わし、式(2)はアルギニン
−(N−メチルグリシン)−アスパラギン酸の配列を表
わす。N−メチルグリシンはザルコシンとも呼ばれるア
ミノ酸である。
アスパラギン酸の配列を表わし、式(2)はアルギニン
−(N−メチルグリシン)−アスパラギン酸の配列を表
わす。N−メチルグリシンはザルコシンとも呼ばれるア
ミノ酸である。
【0008】本発明における特定のペプチドは、このア
ミノ酸残基数3のペプチド(アミノ末端がアルギニン残
基で、カルボキシル末端がアスパラギン酸残基であるも
の)であってもよく、またそのアミノ末端及び/又はカ
ルボキシル末端側にアミノ酸残基やペプチド残基を有す
るアミノ酸残基数4以上のペプチドであってもよい。即
ち、本発明における特定のペプチドは、ペプチド鎖の中
間あるいは両末端のいずれかに上記式(1)あるいは(
2)の配列を有するアミノ酸残基数3以上のペプチドで
ある。この特定のペプチドのアミノ酸残基数は、好まし
くは上記特定の配列部分を含めて5〜20である。より
好ましいアミノ酸残基数は、5〜12である。
ミノ酸残基数3のペプチド(アミノ末端がアルギニン残
基で、カルボキシル末端がアスパラギン酸残基であるも
の)であってもよく、またそのアミノ末端及び/又はカ
ルボキシル末端側にアミノ酸残基やペプチド残基を有す
るアミノ酸残基数4以上のペプチドであってもよい。即
ち、本発明における特定のペプチドは、ペプチド鎖の中
間あるいは両末端のいずれかに上記式(1)あるいは(
2)の配列を有するアミノ酸残基数3以上のペプチドで
ある。この特定のペプチドのアミノ酸残基数は、好まし
くは上記特定の配列部分を含めて5〜20である。より
好ましいアミノ酸残基数は、5〜12である。
【0009】以下に本発明における特定のペプチドの具
体例を示す。本発明における特定のペプチドはこの具体
例のみに限定されるものではないが、この具体例は好ま
しいものを示している。なお、ペプチドを表わすために
用いたアミノ酸の表示は(N−Methyl−Gly)
を除いて慣用されている1文字記号で表わした。
体例を示す。本発明における特定のペプチドはこの具体
例のみに限定されるものではないが、この具体例は好ま
しいものを示している。なお、ペプチドを表わすために
用いたアミノ酸の表示は(N−Methyl−Gly)
を除いて慣用されている1文字記号で表わした。
【0010】R−G−D−W−Y−C−SR−G−D−
F−Y−C−S G−R−G−D−W−Y−C−S G−R−G−D−F−Y−C−S R−(N−Methyl−Gly)−D−W−Y−C−
SR−(N−Methyl−Gly)−D−F−Y−C
−SGR−(N−Methyl−Gly)−D−W−Y
−C−SGR−(N−Methyl−Gly)−D−F
−Y−C−S
F−Y−C−S G−R−G−D−W−Y−C−S G−R−G−D−F−Y−C−S R−(N−Methyl−Gly)−D−W−Y−C−
SR−(N−Methyl−Gly)−D−F−Y−C
−SGR−(N−Methyl−Gly)−D−W−Y
−C−SGR−(N−Methyl−Gly)−D−F
−Y−C−S
【0011】生体高分子としては、生体由
来の蛋白質、特に血栓溶解剤であることが好ましい。ま
た、生体由来の蛋白質は、生体から採取したものは勿論
、人工的に合成した生体蛋白質と同一物あるいは類似物
であってもよい。血栓溶解剤以外の生体由来の蛋白質と
しては、利用可能であれば何であっても良いが、望まし
くは、血中での安定性が高く、安価でかつ大量に入手で
きるものが良い。また、医薬として許容し得る酵素であ
ってもよい。 蛋白質の由来は、望ましくはヒトであるが、その他の動
物由来であってもよい。生体高分子として、生体由来の
蛋白質以外に生体由来の多糖類なども使用できる。
来の蛋白質、特に血栓溶解剤であることが好ましい。ま
た、生体由来の蛋白質は、生体から採取したものは勿論
、人工的に合成した生体蛋白質と同一物あるいは類似物
であってもよい。血栓溶解剤以外の生体由来の蛋白質と
しては、利用可能であれば何であっても良いが、望まし
くは、血中での安定性が高く、安価でかつ大量に入手で
きるものが良い。また、医薬として許容し得る酵素であ
ってもよい。 蛋白質の由来は、望ましくはヒトであるが、その他の動
物由来であってもよい。生体高分子として、生体由来の
蛋白質以外に生体由来の多糖類なども使用できる。
【0012】血栓溶解剤としては、例えば、ウロキナー
ゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化ストレプトキナー
ゼなどが好ましい。特に、組織プラスミノーゲンアクチ
ベータとウロキナーゼが好ましい。
ゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ、プロウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化ストレプトキナー
ゼなどが好ましい。特に、組織プラスミノーゲンアクチ
ベータとウロキナーゼが好ましい。
【0013】血栓溶解剤以外の生体由来の蛋白質として
は、例えば、血漿成分であるプレアルブミン、アルブミ
ン、アルファーグロブリンタンパク、ベータグロブリン
タンパク、イムノグロブリンタンパク、アンチトロンビ
ン、補体タンパク、フィブリノーゲン、フィブロネクチ
ン、コラーゲン、などが挙げられる。また、医薬として
許容し得る酵素であってもよい。
は、例えば、血漿成分であるプレアルブミン、アルブミ
ン、アルファーグロブリンタンパク、ベータグロブリン
タンパク、イムノグロブリンタンパク、アンチトロンビ
ン、補体タンパク、フィブリノーゲン、フィブロネクチ
ン、コラーゲン、などが挙げられる。また、医薬として
許容し得る酵素であってもよい。
【0014】本発明の複合体はペプチドと生体高分子、
特に蛋白質、とを化学的に結合させて成るものである。 かかる結合の手段としては、カルボジイミド縮合法、臭
化シアン活性化法(Axen & Ernback,E
ur.J.Biochem.,18, 351,(19
71))、または、プロトン化シッフ塩基に続くイソシ
アン化合物との反応によるリアレンジメント(Ugi)
反応(Axen et al.,Acta Chem
.Scand.,25,1129,(1971)) 等
により得られる共有結合等が挙げられる。
特に蛋白質、とを化学的に結合させて成るものである。 かかる結合の手段としては、カルボジイミド縮合法、臭
化シアン活性化法(Axen & Ernback,E
ur.J.Biochem.,18, 351,(19
71))、または、プロトン化シッフ塩基に続くイソシ
アン化合物との反応によるリアレンジメント(Ugi)
反応(Axen et al.,Acta Chem
.Scand.,25,1129,(1971)) 等
により得られる共有結合等が挙げられる。
【0015】かかる結合手段の適用にあたっては、水系
で反応することを求められる物質の縮合に適用する水溶
性カルボジイミドを用いる方法、多糖類の化学的修飾、
活性化を経て蛋白質、ペプチド等を高分子担体に結合せ
しめる固定化酵素、アフィニティークロマト担体調製の
技術を適応した方法などを使用することができる。
で反応することを求められる物質の縮合に適用する水溶
性カルボジイミドを用いる方法、多糖類の化学的修飾、
活性化を経て蛋白質、ペプチド等を高分子担体に結合せ
しめる固定化酵素、アフィニティークロマト担体調製の
技術を適応した方法などを使用することができる。
【0016】本発明において特に好ましい上記結合の手
段は、カルボジイミド縮合法である。それに用いるカル
ボジイミド類としては、例えばジエチルカルボジイミド
、ジイソプロピルカルボジイミド、メチルプロピルカル
ボジイミド、ジシクロロヘキシルカルボジイミド、ヘキ
サメチレンカルボジイミド、ヘプタメチレンカルボジイ
ミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル
) カルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(2−
モルホリノエチル)カルボジイミドメソ−p− トルエ
ンスルホネート、1−t−ブチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル) カルボジイミド、ジフェニルカルボ
ジイミド、4,4’− ジニトロジフェニルカルボジイ
ミド、ジ−p− トリカルボジイミド、ビス(トリメチ
ルシリル)カルボジイミド等が挙げられる。 特に水溶性のカルボジイミド類が好ましい。
段は、カルボジイミド縮合法である。それに用いるカル
ボジイミド類としては、例えばジエチルカルボジイミド
、ジイソプロピルカルボジイミド、メチルプロピルカル
ボジイミド、ジシクロロヘキシルカルボジイミド、ヘキ
サメチレンカルボジイミド、ヘプタメチレンカルボジイ
ミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル
) カルボジイミド、1−シクロヘキシル−3−(2−
モルホリノエチル)カルボジイミドメソ−p− トルエ
ンスルホネート、1−t−ブチル−3−(3−ジメチル
アミノプロピル) カルボジイミド、ジフェニルカルボ
ジイミド、4,4’− ジニトロジフェニルカルボジイ
ミド、ジ−p− トリカルボジイミド、ビス(トリメチ
ルシリル)カルボジイミド等が挙げられる。 特に水溶性のカルボジイミド類が好ましい。
【0017】結合に要する縮合剤は、例えば水溶性カル
ボジイミド類による縮合法では、蛋白質と特定ペプチド
を水性溶媒に溶解し、pHを7.5 〜8.5 付近に
調整し、蛋白質に対して重量にして等量程度の水溶性カ
ルボジイミドを添加して反応を行うことにより、本発明
のペプチド−蛋白質複合体が得られる。得られた複合体
は、透析、アルコール沈殿、ゲル濾過、イオン交換、逆
相クロマトグラフィー等により精製することができる。 ペプチド−蛋白質複合体において、蛋白質1分子あたり
結合した特定ペプチドの数は1分子以上であり、特に1
〜10分子程度が好ましい。
ボジイミド類による縮合法では、蛋白質と特定ペプチド
を水性溶媒に溶解し、pHを7.5 〜8.5 付近に
調整し、蛋白質に対して重量にして等量程度の水溶性カ
ルボジイミドを添加して反応を行うことにより、本発明
のペプチド−蛋白質複合体が得られる。得られた複合体
は、透析、アルコール沈殿、ゲル濾過、イオン交換、逆
相クロマトグラフィー等により精製することができる。 ペプチド−蛋白質複合体において、蛋白質1分子あたり
結合した特定ペプチドの数は1分子以上であり、特に1
〜10分子程度が好ましい。
【0018】アルギニン−グリシン−アスパラギン酸配
列を含むペプチドやアルギニン−ザルコシン−アスパラ
ギン酸配列を含むペプチドは血小板上の糖タンパク質I
Ib /IIIaに結合し血小板の凝集を抑制したり、
癌細胞上のインテグリンと結合し癌細胞の転移を抑制す
ることが既に知られている。本発明の複合体では、ペプ
チドのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸配列部分
あるいはアルギニン−ザルコシン−アスパラギン酸配列
部分と活性化された血小板上の糖タンパク質IIb /
IIIaが結合することにより、複合体の血栓溶解剤部
分が血栓に特異的に集積すると考えられる。また、複合
体とすることにより、上記ペプチドの生体内での安定性
を高め、癌細胞の転移の抑制効果を高めることができる
と考えられる。
列を含むペプチドやアルギニン−ザルコシン−アスパラ
ギン酸配列を含むペプチドは血小板上の糖タンパク質I
Ib /IIIaに結合し血小板の凝集を抑制したり、
癌細胞上のインテグリンと結合し癌細胞の転移を抑制す
ることが既に知られている。本発明の複合体では、ペプ
チドのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸配列部分
あるいはアルギニン−ザルコシン−アスパラギン酸配列
部分と活性化された血小板上の糖タンパク質IIb /
IIIaが結合することにより、複合体の血栓溶解剤部
分が血栓に特異的に集積すると考えられる。また、複合
体とすることにより、上記ペプチドの生体内での安定性
を高め、癌細胞の転移の抑制効果を高めることができる
と考えられる。
【0019】この性質を利用することにより、本発明に
おける上記ペプチド−生体高分子複合体は、生体高分子
を標的部位に集積させるドラッグデリバリーシステムと
考えることもできる。とりわけ、血栓溶解剤との複合体
は、血栓溶解剤を血栓部分に集積させることにより、血
栓に特異的な副作用の少ない薬剤になる。
おける上記ペプチド−生体高分子複合体は、生体高分子
を標的部位に集積させるドラッグデリバリーシステムと
考えることもできる。とりわけ、血栓溶解剤との複合体
は、血栓溶解剤を血栓部分に集積させることにより、血
栓に特異的な副作用の少ない薬剤になる。
【0020】以下本発明を実施例等で具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではな
い。なお、式(1)あるいは(2)の配列を含むペプチ
ド等を表わすために用いたアミノ酸の表示は慣用されて
いる3文字記号および1文字記号で表わした。他の略号
は以下の通りである。
が、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではな
い。なお、式(1)あるいは(2)の配列を含むペプチ
ド等を表わすために用いたアミノ酸の表示は慣用されて
いる3文字記号および1文字記号で表わした。他の略号
は以下の通りである。
【0021】Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル。 HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 sulfo−SMPB:スルフォ−サクシミニジル
4−(p− マレイミドフェニル)ブチレート。 BSA :ウシ血清アルブミン。 PBS :リン酸緩衝溶液。 DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
カルボニル。 HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 sulfo−SMPB:スルフォ−サクシミニジル
4−(p− マレイミドフェニル)ブチレート。 BSA :ウシ血清アルブミン。 PBS :リン酸緩衝溶液。 DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
【0022】
[参考例1]以下にペプチドの製造方法を示す。ペプチ
ド合成は下記の手順に従い固相合成法によって(ミリジ
ェン社の全自動合成機使用)製造した。
ド合成は下記の手順に従い固相合成法によって(ミリジ
ェン社の全自動合成機使用)製造した。
【0023】Fmoc−システイン樹脂をDMF に膨
潤させる。これをFmoc基除去サイクルに付した。 (1) DMF 10ml中、1分間振盪。 (2) 50%ピリジン−DMF混合溶液10ml中で
10分間振盪後、Fmoc基を脱離する。 (3) DMF で洗浄。 (4) イソプロパノールで洗浄。 ここでFmoc基の脱離を確認し、以下のサイクルに入
る。
潤させる。これをFmoc基除去サイクルに付した。 (1) DMF 10ml中、1分間振盪。 (2) 50%ピリジン−DMF混合溶液10ml中で
10分間振盪後、Fmoc基を脱離する。 (3) DMF で洗浄。 (4) イソプロパノールで洗浄。 ここでFmoc基の脱離を確認し、以下のサイクルに入
る。
【0024】(5) Fmoc基除去サイクルで得られ
たFmoc−システイン樹脂にHOBtの塩化メチレン
−DMF(容積比9:1)溶液を加え振盪。 (6) 1Mジシクロヘキシルカルボジイミド−塩化メ
チレン溶液を加え振盪。 (7) DMF で洗浄。 (8) イソプロパノールで洗浄。
たFmoc−システイン樹脂にHOBtの塩化メチレン
−DMF(容積比9:1)溶液を加え振盪。 (6) 1Mジシクロヘキシルカルボジイミド−塩化メ
チレン溶液を加え振盪。 (7) DMF で洗浄。 (8) イソプロパノールで洗浄。
【0025】ここで縮合が完了しているか確認する。以
後、同様にFmoc基除去サイクルとFmocアミノ酸
の縮合を繰り返し、ペプチド−樹脂を得た。ついで樹脂
より切り出しをおこなった。すなわち塩化メチレン−ア
ニソール−チオフェノール混合溶液に懸濁し、続いてト
リフルオロ酢酸−塩化メチレンを加え、濾過することに
より白色粉末を得た。これを高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)に供し求めるペプチドを分取した。得ら
れた溶液成分は凍結乾燥し、精製物として得た。精製物
の一部を分析用HPLCによって精製度を確認すると共
にアミノ酸分析に供し目的物であることを確認した。
後、同様にFmoc基除去サイクルとFmocアミノ酸
の縮合を繰り返し、ペプチド−樹脂を得た。ついで樹脂
より切り出しをおこなった。すなわち塩化メチレン−ア
ニソール−チオフェノール混合溶液に懸濁し、続いてト
リフルオロ酢酸−塩化メチレンを加え、濾過することに
より白色粉末を得た。これを高速液体クロマトグラフィ
ー(HPLC)に供し求めるペプチドを分取した。得ら
れた溶液成分は凍結乾燥し、精製物として得た。精製物
の一部を分析用HPLCによって精製度を確認すると共
にアミノ酸分析に供し目的物であることを確認した。
【0026】この方法を用いて、以下の配列を有するペ
プチドを製造した。 G−R−G−D−W−Y−C−S
プチドを製造した。 G−R−G−D−W−Y−C−S
【0027】[実施例1]以下に生体高分子としてBS
A を用いた場合の実施例を示す。BSA 10mgを
5mlのPBS (pH7.4 )に溶解した。sul
fo−SMPB2mgをPBS 1mlに溶解し上記の
溶液に0℃で加えた。0℃で1時間撹拌の後、ペプチド
(G−R−G−D−W−Y−C−S )4mgをPBS
5mlに溶かしたものを加え、0℃で2.5 時間放
置した。反応後、ゲル濾過(”セファデックスG50”
使用)により高分子成分を単離し(溶出液は純水)、凍
結乾燥して白色のスポンジ状の生成物を得た。収量は7
.4mgであった。
A を用いた場合の実施例を示す。BSA 10mgを
5mlのPBS (pH7.4 )に溶解した。sul
fo−SMPB2mgをPBS 1mlに溶解し上記の
溶液に0℃で加えた。0℃で1時間撹拌の後、ペプチド
(G−R−G−D−W−Y−C−S )4mgをPBS
5mlに溶かしたものを加え、0℃で2.5 時間放
置した。反応後、ゲル濾過(”セファデックスG50”
使用)により高分子成分を単離し(溶出液は純水)、凍
結乾燥して白色のスポンジ状の生成物を得た。収量は7
.4mgであった。
【0028】[実施例2]以下に生体高分子としてウロ
キナーゼを用いた場合の例を示す。ウロキナーゼ10m
gを5mlのPBS (pH7.4 )に溶解した。s
ulfo−SMPB2mgをPBS 1mlに溶解し上
記の溶液に0℃で加えた。0℃で1時間撹拌の後、ペプ
チド(G−R−G−D−W−Y−C−S )4mgをP
BS 5mlに溶かしたものを加え、0℃で2.5 時
間放置した。反応後、”セファデックスG50”により
高分子成分を単離し(溶出液は純水)、凍結乾燥して白
色のスポンジ状の生成物( BSA−(G−R−G−D
−W−Y−C−S)複合体)を得た。収量は5mgであ
った。
キナーゼを用いた場合の例を示す。ウロキナーゼ10m
gを5mlのPBS (pH7.4 )に溶解した。s
ulfo−SMPB2mgをPBS 1mlに溶解し上
記の溶液に0℃で加えた。0℃で1時間撹拌の後、ペプ
チド(G−R−G−D−W−Y−C−S )4mgをP
BS 5mlに溶かしたものを加え、0℃で2.5 時
間放置した。反応後、”セファデックスG50”により
高分子成分を単離し(溶出液は純水)、凍結乾燥して白
色のスポンジ状の生成物( BSA−(G−R−G−D
−W−Y−C−S)複合体)を得た。収量は5mgであ
った。
【0029】[実施例3]ペプチド−BSA複合体の血
栓集積性について検討した結果を示す。BSA 、 B
SA−(G−R−G−D−W−Y−C−S) 複合体を
それぞれ[I125 ]で放射標識した。ラットの左肢
付け根部分を切開し静脈を露出させ硝酸銀を塗布した。 1時間後それぞれの放射標識物をiv投与し、24時間
後、硝酸銀塗布により血栓が形成された静脈を取り出し
た。コントロールとして硝酸銀を塗布しなかった右肢よ
り静脈を得た。
栓集積性について検討した結果を示す。BSA 、 B
SA−(G−R−G−D−W−Y−C−S) 複合体を
それぞれ[I125 ]で放射標識した。ラットの左肢
付け根部分を切開し静脈を露出させ硝酸銀を塗布した。 1時間後それぞれの放射標識物をiv投与し、24時間
後、硝酸銀塗布により血栓が形成された静脈を取り出し
た。コントロールとして硝酸銀を塗布しなかった右肢よ
り静脈を得た。
【0030】各々の静脈に含まれる[I125 ]量を
ガンマカウンターにより計測し、各物質の集積程度を測
定した。その結果を表1に示す。結果は投与した全放射
標識量に対する%で表した。表1中、「血液」は血液[
I125 ]量、「血管X」は血栓形成血管の[I12
5 ]量、「血管Y」はコントロールの血栓形成されて
いない血管の[I125]量を示す(単位は%)。
ガンマカウンターにより計測し、各物質の集積程度を測
定した。その結果を表1に示す。結果は投与した全放射
標識量に対する%で表した。表1中、「血液」は血液[
I125 ]量、「血管X」は血栓形成血管の[I12
5 ]量、「血管Y」はコントロールの血栓形成されて
いない血管の[I125]量を示す(単位は%)。
【0031】
【表1】
【0032】
【発明の効果】表1の結果が示すように、血栓形成して
いる血管中のアイソトープ量はBSA の集積に比べ6
0倍多いことが明かとなり、本発明における特定のペプ
チドと複合体を形成することにより集積性が極めて増大
したと結論される。従って、生体高分子を用いた複合体
において、その生体高分子を生体内の血栓形成部位など
の特定部位に集積させることができた。
いる血管中のアイソトープ量はBSA の集積に比べ6
0倍多いことが明かとなり、本発明における特定のペプ
チドと複合体を形成することにより集積性が極めて増大
したと結論される。従って、生体高分子を用いた複合体
において、その生体高分子を生体内の血栓形成部位など
の特定部位に集積させることができた。
Claims (7)
- 【請求項1】下記式(1)あるいは(2)で表わされる
配列を有するアミノ酸残基数3以上のペプチドと生体高
分子を化学的に結合してなるペプチド複合体。 −Arg−Gly−Asp− ・・・(1)−Arg−
(N−Methyl−Gly)−Asp−・・・(2)
- 【請求項2】式(1)あるいは(2)で表わされる配列
を有するペプチドが、アミノ酸残基数5〜20のペプチ
ドである、請求項1のペプチド複合体。 - 【請求項3】生体高分子が生理活性を有する蛋白質であ
る、請求項1のペプチド複合体。 - 【請求項4】生体高分子が血栓溶解作用を有する蛋白質
である、請求項1のペプチド複合体。 - 【請求項5】血栓溶解作用を有する蛋白質が、ウロキナ
ーゼあるいは組織型プラスミノーゲンアクチベーターで
ある、請求項4のペプチド複合体。 - 【請求項6】化学的に結合する手段がカルボジイミド縮
合法である、請求項1のペプチド複合体。 - 【請求項7】請求項1〜6のいずれか一のペプチド複合
体を有効成分とする医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3119454A JPH04327600A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | ペプチド複合体およびそれを有効成分とする医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3119454A JPH04327600A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | ペプチド複合体およびそれを有効成分とする医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04327600A true JPH04327600A (ja) | 1992-11-17 |
Family
ID=14761779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3119454A Pending JPH04327600A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | ペプチド複合体およびそれを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04327600A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5672585A (en) * | 1990-04-06 | 1997-09-30 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
US5780303A (en) * | 1990-04-06 | 1998-07-14 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
US6017877A (en) * | 1990-04-06 | 2000-01-25 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
US6521594B1 (en) | 1990-04-06 | 2003-02-18 | La Jolla Cancer Research Foundation | Method and composition for treating thrombosis |
JP2005060314A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Masao Tanihara | 化粧料 |
-
1991
- 1991-04-23 JP JP3119454A patent/JPH04327600A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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