JPH04305565A

JPH04305565A - Ｌ−プロリン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH04305565A
Application number: JP3069916A
Authority: JP
Inventors: Yoshimasa Furubayashi; 古林　祥正; Ko Tosa; 土佐　香; Akihiro Sakimae; 崎前　明宏; Ryozo Numazawa; 沼沢　亮三
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 1991-04-02
Filing date: 1991-04-02
Publication date: 1992-10-28
Anticipated expiration: 2014-05-31
Also published as: DE69200795T2; EP0507095A1; JP2896818B2; US5473081A; KR920019742A; EP0507095B1; DE69200795D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性なＮ−（Ｄ−　
α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン及びその中間体であるＮ−（Ｄ−　α−アルキル
−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンの製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式（ＩＶ）で示されるＮ−（Ｄ−　
α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン（一般名：カプトプリル）はＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔ
ｉ　らにより合成されたものであり、強力なアンジオテ
ンシン変換酵素阻害作用を有し、この酵素阻害に基づく
顕著な血圧降下作用を示し、降圧剤として極めて有用で
あることが見出されているものである。（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，　１６，　５４８７　（１９７７））。

【０００３】

【化３】

【０００４】ところで、光学活性なＤ−α−　アルキル
−β−アシルチオプロピオン酸を原料とするＮ−（Ｄ−
　α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンやＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−プロリンの代表的合成法は特開昭
５６−１８９５８号公報に記載されているが、この方法
ではＤ−α−　アルキル−β−アシルチオプロピオン酸
を酸ハライドとした後、水系反応媒体中でＬ−プロリン
とショッテン・バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍ
ａｎｎ）型反応により縮合せしめ、Ｎ−（Ｄ−　α−ア
ルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリン
を単離し、又、必要に応じてアシル基をはずしてＮ−（
Ｄ−　α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンを得ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、ショッテン・
バウマン反応では酸ハライドの水による加水分解が生じ
易く、上記のような従来の方法では酸ハライドの加水分
解物であるＤ−α−　アルキル−β−アシルチオプロピ
オン酸が副生し、又この副生物が目的とするＮ−（Ｄ−
　α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンの再結晶を妨害するという欠点を有していた。

【０００６】本発明者らは、このような状況に鑑み、酸
ハライドの加水分解反応を極力抑制する方法として特願
平２−２６３７０２号で、Ｌ−プロリン溶液に酸ハライ
ドを添加する方法を提案した。この方法によれば水系反
応媒体中に酸ハライドを長時間存在させないで済むため
酸ハライドの加水分解物であるＤ−α−　アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸の副生を極力抑制することが
可能となる。

【０００７】さて、上記の反応でアミド化物を高収率で
得るためには反応系に添加された酸ハライドを速やかに
Ｌ−プロリンと反応させる必要がある。通常、アミド化
反応の促進には反応で派生する酸を捕捉するために脱酸
縮合剤が用いられる。

【０００８】しかし、Ｌ−プロリン溶液に酸ハライドを
添加する方法で脱酸縮合剤を存在せしめて反応を行なっ
たところ、酸ハライドの加水分解は防止できるものの、
Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンが副生するという問題が生じ
た。

【０００９】従って、従来は高純度のＮ−（Ｄ−　α−
アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンを得るためにはショッテン・バウマン反応条件で副生
するＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロピオン酸及
びＮ−アシル−Ｌ−プロリンを極力除く必要があり、有
機溶剤を使用してＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−アシ
ルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを単離、生成する
ことが行なわれていたが、このようなＬ−プロリン誘導
体の有機溶剤への分配率の高い溶剤がなく、そのため抽
出精製にあたって大量の抽出溶媒を必要とすること、抽
出、再結晶による精製ロスが生じ、不経済であること等
の欠点があり、工業的に有利とは言い難いものであった
。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況に鑑み、上記のような生産性の低い単離、精製に苦
労するよりもアミド化物の生成収率を向上させることが
肝要との観点に立ち、アミド化物の生成収率及びＮ−ア
シル−Ｌ−プロリン副生に及ぼす反応雰囲気の影響につ
き鋭意検討した結果、特定の条件でアミド化反応を行な
うと極めて高い収率でＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−
アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンが得られるこ
とを見出し、更に、このＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β
−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを単離する
ことなく、そのまま、特定の条件で反応させれば未反応
物等の夾雑物質による副反応を生じさせることなく高収
率でＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−メルカプトプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンを得られることを見出し、本発
明に到達した。

【００１１】即ち、本発明の要旨は脱酸縮合剤を含むＬ
−プロリン溶液に式（Ｉ）で示されるＤ−α−　アルキ
ル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドを加えて反応
させて式（ＩＩ）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造
する方法において、反応液のｐＨを１０．５〜１１．５
の範囲に維持し、かつ、反応温度を１０℃以下に維持し
て反応を行なうことを特徴とする式（ＩＩ）で示される
Ｌ−プロリン誘導体の製造法にあり、

【００１２】

【化４】

【００１３】更に、式（Ｉ）で示されるＤ−α−　アル
キル−β−アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−プロ
リンとから式（ＩＩＩ）で示されるＬ−プロリン誘導体
を製造する方法において、脱酸縮合剤を含むＬ−プロリ
ン溶液に式（Ｉ）で示されるＤ−α−　アルキル−β−
アシルチオプロピオン酸ハライドを加えて反応させるに
あたり、反応液のｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に維
持し、かつ、反応温度を１０℃以下に維持して反応させ
て式（ＩＩ）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造した
後、該反応液を強アルカリ条件下で１０℃を越える温度
に保って反応を行なわせることを特徴とする式（ＩＩＩ
）で示されるＬ−プロリン誘導体の製造法にある。

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中、Ｒ２　は上述の意味を表す。）

【
００１６】前記式（Ｉ）、（ＩＩ）においてＲ１　で表
されるアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピ
オニル基等の炭素数２〜７のアルカノイル基、非置換又
は低級アルキル基もしくはハロゲン原子（弗素、塩素、
臭素又はヨウ素原子）で置換されたベンゾイル基等のア
ロイル基が挙げられる。又、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）においてＲ２　で表される低級アルキル、基
とは炭素数１〜７の直鎖状又は分岐状のアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基等を例示できる。又、前記式（Ｉ）においてＸで
表されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。

【００１７】本発明において用いられる前記式（Ｉ）で
示される酸ハライドは例えば、特開平１−２２２７９８
号公報記載の方法により得られる対応するカルボン酸を
、常法により塩化チオニル、三塩化燐、三臭化燐等のハ
ロゲン化剤で処理することにより得ることができる。

【００１８】本発明においては、反応を円滑に進行させ
るために溶媒共存下で実施することが好ましい。溶媒と
しては水又は水と有機溶媒との混合物が用いられる。こ
の水としてはｐＨ緩衝作用のある水溶液を用いてもよい
。用いうる有機溶媒の代表的な例としては、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類；ジクロルメタン、ジクロルエタン等
のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−
メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる
。

【００１９】本発明で用いる脱酸縮合剤としては、例え
ばトリエチルアミン、ジメチルアニリン等の第三級アミ
ンや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物を挙げることができる。

【００２０】本発明において酸ハライドとＬ−プロリン
との反応は反応液のｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に
維持し、かつ、反応温度を１０℃以下に維持しながら行
なう。ｐＨが１０．５より小さくなる（酸性側に近づく
）と酸ハライドの加水分解が生じ易くなり、ｐＨが７に
近づくにつれて加水分解生成物であるＤ−α−　アルキ
ル−β−アシルチオプロピオン酸がより多く副生するた
め好ましくない。一方、ｐＨが１１．５を越え１４に近
づくにつれてＮ−アシル−Ｌ−プロリンがより多く副生
するため好ましくない。ｐＨが高いほどＮ−アシル−Ｌ
−プロリンがより多く副生するのは一旦生成したＮ−（
Ｄ−　α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−
Ｌ−プロリンと反応液中に存在するＬ−プロリンとが反
応してＮ−アシル−Ｌ−プロリンが生成するためと考え
られる。

【００２１】又、アミド化反応において反応温度が１０
℃より高くなるとＮ−アシル−Ｌ−プロリンの副生が多
くなるので好ましくない。

【００２２】反応時間については特に制限はないが、３
０分から８時間とすることが好ましく、１〜５時間とす
ることがより好ましい。

【００２３】仕込み組成としては酸ハライドに対してＬ
−プロリンを当モル量もしくは若干過剰量（通常１〜１
．５倍モル量）とするのが経済的である。仕込み濃度と
しては特に制限はないが、反応温度制御の観点から１〜
５０重量％とするのが好ましく、２〜３０重量％とする
のがより好ましい。

【００２４】酸ハライドとＬ−プロリンとの反応は脱酸
縮合剤を含むＬ−プロリン溶液にＤ−α−アルキル−β
−アシルチオプロピオン酸ハライドを加えて反応液のｐ
Ｈを１０．５〜１１．５の範囲に維持し、かつ、反応温
度を１０℃以下に維持することによって行なわれる。

【００２５】酸ハライドとＬ−プロリンとを反応させた
反応液から生成したＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを通常の方法で
単離、生成できるが、反応が実質的に完結した後に該反
応生成物を単離することなく、同一反応器内で反応液を
強アルカリ条件に維持しつつ反応温度を１０℃を越える
温度に維持することによって脱アシル化を行なうのが好
ましい。ここで、実質的にアミド化反応が完結した後と
は仕込んだ酸ハライドとＬ−プロリンの少なくとも一方
が仕込み量の５％以下になった状態をいう。

【００２６】なお、Ｎ−（Ｄ−　α−アルキル−β−ア
シルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを分離生成する
場合は、例えば、反応系に鉱酸を加えて反応液を酸性に
した後、反応生成物を酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し
た後、抽出液を減圧濃縮する等の方法により容易に高純
度のＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−アシルチオプロピ
オニル）−Ｌ−プロリンを得ることができる。

【００２７】Ｎ−（Ｄ−　α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオニル）−Ｌ−プロリンを単離せずにそのまま
脱アシル化する場合は、脱アシル化は塩酸、硫酸、燐酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を添加して酸性条件で
行なうこともでき、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土
類金属水酸化物、炭酸アルカリ金属、アンモニア等を添
加してアルカリ条件で行なうこともできるが、本発明に
おけるようにアミド化反応に引き続き同一反応器内で脱
アシル化反応を行なう場合はアミド化反応工程でアルカ
リ性の脱酸縮合剤を用いている関係上、脱アシル化工程
でもアルカリ条件で行なうことが好ましい。

【００２８】脱アシル化における反応溶媒としては水、
有機溶媒又は水と有機溶媒との混合物が用いられるが、
アミド化工程で用いた溶媒系をそのまま利用するのが好
ましい。

【００２９】脱アシル化反応は強アルカリ条件で反応温
度を１０℃を越える温度にすれば反応が進行するが、反
応時間短縮のためには４０〜６０℃の温度範囲内で行な
うのが好ましい。脱アシル化反応の進行につれてｐＨは
低下するが、反応系に塩基を添加する等して反応液のｐ
Ｈを１０．５〜１１．５の範囲内に維持することが副生
物の抑制という観点から好ましい。もちろん、反応系を
ｐＨ１２以上のアルカリ条件で維持しても達成できるが
、ｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に維持した場合に比
べて反応後の反応液を酸性にする際にそれだけ鉱酸を大
量に使用しなければならなくなる。

【００３０】反応時間は通常１０分から１０時間であり
、３０分〜４時間であることが好ましい。又、脱アシル
化反応は窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガス等の不
活性ガス雰囲気、好ましくは不活性ガス気流下で行なう
ことが好ましい。

【００３１】反応終了後は反応系に塩酸等の鉱酸を加え
て酸性とした後、反応系に塩基を添加する等して生成し
たＮ−（Ｄ−　α−アルキル−β−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリンをジクロルメタン、酢酸エチル等
の有機溶媒で抽出し、減圧乾固又は再結晶することによ
り目的物を単離、採取できる。

【００３２】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３３】実施例１ｐＨ１１の炭酸ナトリウム系緩衝液１５０ｍｌにＬ−プ
ロリン１１．６ｇ　を加えて溶解させ、　２Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液を用いてこの溶液をｐＨ１１に再調整
した。この溶液を氷水で冷却して５℃以下にした後、反
応液温度を５℃以下に保ちつつＤ−α−メチル−β−ア
セチルプロピオン酸クロリド１８．１ｇ　を１時間かけ
て滴下し、滴下終了後更に３時間反応させた。滴下開始
と共に反応が進行してｐＨが低下するので、反応中、反
応液のｐＨが常に１１になるようにｐＨコントローラー
ポンプで２Ｎ−　水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反
応液の各生成物の高速液体クロマトグラフィー分析によ
るモル収率を表１に示す。

【００３４】比較例１〜４反応液のｐＨを常に７．６（反応液を重炭酸ナトリウム
水溶液とした）（比較例１）、１０．０（比較例２）、
１２．０（比較例３）、１３以上（比較例４）に保った
以外は実施例１と同様にした。これらの反応液の各生成
物の高速液体クロマトグラフィー分析によるモル収率を
併せて表１に示す。

【００３５】比較例５反応温度を２０℃に維持した以外は実施例１と同様にし
た。反応液の各生成物の高速液体クロマトグラフィー分
析によるモル収率を併せて表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】表１及び下記の表２において、生成物１：
Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン、生成物２：Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン、生成物３：Ｄ−α−メチル−β−アシルチオプロピオン
酸、生成物４：Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオン
酸、生成物５：Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンを示す。

【００３８】実施例１と比較例１〜５の比較から、反応
温度を１０℃以下に維持し、かつ、飯能液のｐＨを１０
．５〜１１．５の範囲に維持することにより　Ｎ−（Ｄ
−α−アルキル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−
プロリンを高純度、高収率で得ることができることがわ
かる。

【００３９】実施例２蒸留水９０ｍｌにＬ−プロリン５．８ｇを加え、これに
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に調整
して得た水溶液を氷水で５℃以下に冷却した後、反応液
温度を５℃以下に保ちつつＤ−α−メチル−β−アセチ
ルプロピオン酸クロリド９．０ｇを１時間かけて滴下し
、滴下終了後更に２時間反応させた。滴下開始と共に反
応が進行してｐＨが低下するので、反応中、反応液のｐ
Ｈが常に１１になるようにｐＨコントローラーポンプで
　２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えた。

【００４０】反応液中にＤ−α−　メチル−β−アシル
プロピオン酸クロリドが殆ど検出できなくなった後、窒
素気流下で温水浴で反応液の温度を５０℃まで上昇させ
た。反応液温度上昇につれて再び反応液のｐＨが低下し始め
たので５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨコントローラ
ーポンプを用いて添加してｐＨを１１に維持しつつ、脱
アシル化反応を更に２時間行なった。脱アシル化反応後
の反応液中の反応生成物の高速液体クロマトグラフィー
分析によるモル収率の結果を第２表に示す。

【００４１】比較例６〜９アミド化反応時のｐＨを常に７．６（反応液を重炭酸ナ
トリウム水溶液とした）（比較例６）、１０．０（比較
例７）、１２．０（比較例８）、１３以上（比較例９）
に保った以外は実施例２と同様にした。これらの反応液
の各生成物の高速液体クロマトグラフィー分析によるモ
ル収率を併せて表２に示す。

【００４２】比較例１０アミド化反応時の反応液の温度を２０℃に維持した以外
は実施例２と同様にした。反応液の各生成物の高速液体
クロマトグラフィー分析によるモル収率を併せて表２に
示す。

【００４３】比較例１１実施例１と同様にしてアミド化反応を行なった後、５Ｎ
塩酸を用いて反応液のｐＨを２とし、反応生成物を酢酸
エチル１００ｍｌで抽出する操作を３回繰り返した。抽
出後の酢酸エチル溶液を集め、酢酸エチルを一部留去し
て濃縮し、濃縮液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と水を
加えてｐＨを１１とし、窒素気流下で温水浴により反応
液温度を５０℃としてアシル化反応を２時間行なった。反応液の各生成物の高速液体クロマトグラフィー分析に
よるモル収率を併せて表２に示す。

【００４４】

【表２】

【００４５】実施例２と比較例６〜１１の比較から、反
応温度を１０℃以下に維持し、かつ、反応液のｐＨを１
０．５〜１１．５の範囲に維持してアミド化反応を行な
った後、そのまま反応温度を１０℃を越える温度にして
アシル化反応を行なわせることにより　Ｎ−（Ｄ−α−
アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ンを高純度、高収率で得ることができることがわかる。

【００４６】

【発明の効果】本発明のアミド化反応によれば、Ｄ−α
−メチル−β−アシルチオプロピオン酸及びＮ−アシル
−Ｌ−プロリンの副生を抑制してＮ−（Ｄ−α−アルキ
ル−β−アシルチオプロピオニル）−Ｌ−プロリンを高
純度、高収率で得ることができ、更に、これをそのまま
用いて本発明の方法で脱アシル化反応を行なわせること
により、Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオン酸
及びＮ−アシル−Ｌ−プロリンの副生を抑制して　Ｎ−
（Ｄ−α−アルキル−β−メルカプトプロピオニル）−
Ｌ−プロリンを高純度、高収率で得ることができるとい
う特徴を有する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脱酸縮合剤を含むＬ−プロリン溶液に式（
Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチオプロ
ピオン酸ハライドを加えて反応させて式（ＩＩ）で示さ
れるＬ−プロリン誘導体を製造する方法において、反応
液のｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に維持し、かつ、
反応温度を１０℃以下に維持して反応を行なうことを特
徴とする式（ＩＩ）で示されるＬ−プロリン誘導体の製
造法。【化１】（上記式（Ｉ）、（ＩＩ）においてＲ１　はアシル基を
表し、Ｒ２　は低級アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原
子を表す。）
【請求項２】式（Ｉ）で示されるＤ−α−　アルキル−
β−アシルチオプロピオン酸ハライドとＬ−プロリンと
から式（ＩＩＩ）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造
する方法において、脱酸縮合剤を含むＬ−プロリン溶液
に式（Ｉ）で示されるＤ−α−アルキル−β−アシルチ
オプロピオン酸ハライドを加えて反応させるにあたり、
反応液のｐＨを１０．５〜１１．５の範囲に維持し、か
つ、反応温度を１０℃以下に維持して反応させて式（Ｉ
Ｉ）で示されるＬ−プロリン誘導体を製造した後、該反
応液を強アルカリ条件下で１０℃を越える温度に保って
更に反応を行なわせることを特徴とする式（ＩＩＩ）で
示されるＬ−プロリン誘導体の製造法。【化２】（式中、Ｒ２　は上述の意味を表す。）