JPH04300899A - ペプチド複合体及び癌転移阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド複合体
、及びそれを有効成分として含む癌転移阻害剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】癌の治療には主として外科的療法、放射
線および化学療法が行われている。しかし、癌の再発、
転移の点では満足すべき治療効果を挙げられていない。 現在用いられている多くの制癌剤は、核酸や蛋白質の生
合成系を阻害することによって癌細胞を死に至らしめる
ものである。しかしながら、これら制癌剤の作用におい
ては正常細胞と癌細胞は区別されず、そのため正常細胞
に対する作用により副作用が生じ易いという大きな問題
があった。

【０００３】また、これらの制癌剤は原発巣を縮小させ
治療するものであった。しかし、癌の治療において常に
問題になっていたことは癌細胞の転移であった。即ち、
癌細胞が原発巣から離れて他の臓器に転移し、そこで増
殖することにより致命的な結果を招いていた。従って、
癌の根本的治療のために、癌細胞の増殖抑制とともに浸
潤転移に対して有効な抑制効果を示す制癌剤の開発が望
まれている。

【０００４】癌転移の機構としては多くの研究がなされ
、転移の抑制に関する物質の検索も広くなされてきた。 癌細胞は、原発巣から遊離した後血管中に侵入する。そ
して癌細胞は、血管壁に接着後血管内皮細胞層の下に潜
り込み、細胞外基質を破壊して標的臓器の実質中に浸潤
侵入する。このようにして癌細胞は他の臓器に転移する
と考えられている（Ｌ．Ａ．Ｌｉｏｔｔａ　ｅｔ　ａｌ
．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，４９，６３６−６４９，
（１９８３））。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】癌転移阻害剤開発のた
めには、上に示した各ステップの何れかを抑制するもの
が開発されればよいと考えられる。例えば、癌細胞が細
胞外基質と接着するのを阻害するもの（例えば、Ｎ．Ｊ
．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２２３，４６７−４７０，（１９８６））、中皮細胞
層や血管内皮細胞層下への浸潤を阻害する物質（例えば
、Ｉｓｏａｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅｓ．，８１，９０９−９１４，（１９９０））
、細胞外基質の分解を阻害する物質（例えば、Ｒ．Ｍ．
Ｓｃｈｕｌｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ
．，４８，５５３９−５５４５，（１９８８））　、等
が挙げられる。しかし、これらの物質は必ずしも十分な
効果を有していない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況に鑑み、癌細胞の浸潤を抑制する物質について鋭
意研究を重ねた結果、下記ペプチド複合体とそれを有効
成分とする癌転移阻害剤を見出すに至った。本発明は、
下記式　（１）〜（１３）で示されるペプチドから選ば
れる少なくとも１種の癌転移抑制活性を有するペプチド
と生体高分子とを化学的に結合してなるペプチド複合体
、及びそれを有効成分とする癌転移阻害剤である。

【０００７】（１）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−
Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（２）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ
−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ（３）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙ
ｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ（４）Ａ
ｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｙ−Ａｓｘ（５）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｘ−Ａｌ
ａ

【０００８】 （６）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌ
ｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（７）Ａ
ｓｘ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（８）Ａ
ｌａ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（９）Ｌｙｓ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌ
ａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（１０）Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−
Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ

【０
００９】（１１）Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌ
ｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（１２）Ｇｌｘ−Ａｌａ
−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（１３）Ａ
ｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ（ただ
し、式中、　Ｇｌｘは　Ｇｌｕあるいは　Ｇｌｎを表わ
し、　Ａｓｘは　Ａｓｎあるいは　Ａｓｐを表わす。）

【００１０】上記式　（１）から（１３）で示されるペ
プチド［以下、それぞれを「式　（１）ペプチド」〜「
式（１３）ペプチド」という］は新規であり、本発明者
らが見出したものである。これらのペプチドは、それ自
身で浸潤阻害活性ならびに転移阻害活性［以下、これら
の活性を、特に言及しない限り、転移阻害活性と総称す
る。転移阻害剤についても同様］を有する。本発明のペ
プチド複合体は、これら単独ペプチドに比較して、転移
阻害活性の向上及び生体内での安定性向上の面で優れて
いる。

【００１１】本発明の複合体を構成する式　（１）から
（１３）で示されるペプチドが癌転移阻害活性を有する
ことは、本発明者らによって確認されている。しかしな
がら、転移阻害活性の向上や体内での安定性向上の面で
は、蛋白質等生体高分子と結合させた複合体はペプチド
単独に比較して優れている。本発明における生体高分子
としては、種々のものを使用できる。この生体高分子と
しては、生体由来の蛋白質が好ましいが、これのみに限
られず、例えば合成蛋白質や多糖類であっても良い。

【００１２】生体由来の蛋白質としては、利用可能であ
ればいかなるものであってもよいが、望ましくは、血中
での安定性が高く、安価でかつ大量に入手できるものが
よい。例えば、血獎成分であるプレアルブミン、アルブ
ミン、アルファーグロブリンタンパク、ベータグロブリ
ンタンパク、イムノグロブリンタンパク、アンチトロン
ビン、補体タンパク、フィブリノーゲン、フィブロネク
チン、コラーゲン、などが挙げられる。また、医薬とし
て許容し得る酵素タンパクであってもよい。

【００１３】蛋白質の由来は、望ましくはヒトであるが
、その他の動物由来であってもよい。特に好ましい生体
由来の蛋白質は、上記のようなアルブミン類やグロブリ
ン類である。

【００１４】本発明の複合体はペプチドと蛋白質とを化
学的に結合させてなるものである。かかる結合の様式と
しては、カルボジイミド縮合法、臭化シアン活性化法（
Ａｘｅｎ＆　Ｅｒｎｂａｃｋ　（１９７１）Ｅｕｒ．Ｊ
．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８，　３５１）　、または、プ
ロトン化シッフ塩基に続くイソシアン化合物との反応に
よるリアレンジメント（Ｕｇｉ）　反応（Ａｘｅｎ　ｅ
ｔ　ａｌ．，　（１９７１）　Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｃａｎｄ．，　２５，１１２９）　等により得られる
共有結合等が挙げられる。

【００１５】かかる結合手段の適用に当たっては、水系
で反応することを求められる物質の縮合に適用する水溶
性カルボジイミドを用いる方法、多糖類の化学的修飾、
活性化を経て蛋白、ペプチド等を高分子担体に結合せし
める固定化酵素、アフィニティークロマト担体調製等の
技術を適応した方法などを使用することができる。

【００１６】本発明において特に好ましい上記結合の手
段は、カルボジイミド縮合法である。これに用いるカル
ボジイミド類としては、例えば、下記のカルボジイミド
類が挙げることができる。カルボジイミド類としては、
特に水溶性のカルボジイミド類が好ましい。

【００１７】ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピル
カルボジイミド、メチルプロピルカルボジイミド、ジシ
クロロヘキシルカルボジイミド、ヘキサメチレンカルボ
ジイミド、ヘプタメチレンカルボジイミド、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）　カルボジイミ
ド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル
）カルボジイミドメソ−ｐ−　トルエンスルホネート、
１−ｔ−ブチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
　カルボジイミド、ジフェニルカルボジイミド、４，４
’−　ジニトロジフェニルカルボジイミド、ジ−ｐ−　
トリカルボジイミド、ビス（トリメチルシリル）カルボ
ジイミド。

【００１８】具体的な複合体の製法としては、前記種々
の方法に応じて適宜採用しうる。例えば、水溶性カルボ
ジイミドによる縮合法では、蛋白質とその１−６０当量
の式　（１）〜（１３）ペプチドのいずれかとを水性溶
媒に溶解し、ｐＨを７．５　〜８．５　付近に調整し、
蛋白質に対して重量にして等量程度の水溶性カルボジイ
ミドを添加して反応を行う方法を採用することができる
。この方法により容易に本発明のペプチド−蛋白質複合
体が得られる。得られた複合体は、透析、アルコール沈
殿、ゲル濾過、イオン交換、逆相クロマトグラフィー等
により精製することが好ましい。

【００１９】本発明のペプチド−蛋白質複合体において
、蛋白質１分子当たり結合したペプチドの数は１分子以
上であり、特に１〜１０分子程度が好ましい。

【００２０】本発明において，癌細胞浸潤抑制物質の探
索方法としては、例えば、明渡らにより開発された系（
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，４６，２４１６−２４２２，
（１９８６））、または、Ａｌｂｉｎｉらの系（Ｃａｎ
ｃｅｒＲｅｓ．，４７，３２３９−３２４５，（１９８
７））が可能である。

【００２１】明渡らの方法は、初代培養により得たラッ
ト中皮細胞シートの上に、高浸潤性の浮遊細胞を添加し
２０−４０　時間後に、中皮細胞シートの下に潜り込ん
だ癌細胞の数を測定する方法である。

【００２２】Ａｌｂｉｎｉらの方法は、８μの穴があい
たポリカーボネート製のフィルターで上下２層からなる
トランスウエルチャンバー（ボイデンチャンバーの改良
型）を用いる方法である。この方法では、フィルターの
上面に５０μのマトリゲル（コラボレーテブ社製）を塗
布し乾燥させ、下層には走化性因子としてフィブロネク
チンなどの細胞外基質の成分を入れ、上層に転移性癌細
胞を加え、２０−４０　時間後フィルターの下面に移動
した癌細胞の数を計測する。

【００２３】本発明において、動物を用いた癌転移評価
としては、通常用いられている実験的肺転移系を用いる
。即ち、Ｂ１６　メラノーマやルイス肺癌などの転移性
癌細胞をマウス尾静脈に注射し、２−３　週間後に肺を
摘出し、肺表面に見える転移巣の数を数えることで癌転
移を評価する。

【００２４】このようにして得られる本発明の、式　（
１）〜（１３）で示されるペプチドから選ばれる少なく
とも１種の癌転移抑制活性を有するペプチドと生体高分
子とを化学的に結合してなるペプチド複合体は、強い癌
細胞浸潤阻害活性および癌転移阻害活性を示し、癌転移
阻害剤として有望であることが確認された。

【００２５】

【実施例】以下、本発明の詳細を実施例により説明する
が本発明はこれら実施例に限定されるものではない。参
考例において、ペプチドの合成はＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
の固相合成法により行なった。なお、ペプチドを表わす
ために用いた略号は次の意味を有する。Ａｌａ：アラニ
ン、Ｇｌｕ：グルタミン酸、Ｇｌｎ：グルタミン、Ａｓ
ｐ：アスパラギン酸、Ａｓｎ：アスパラギン、Ｇｌｙ：
グリシン、Ｌｙｓ：リジン、Ｔｈｒ：スレオニン。

【００２６】［参考例１］式（７）　ペプチド（Ａｓｐ
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−
Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ）の合成

【０
０２７】ミリジェン社製自動合成機モデル９０５０によ
って上記式（７）　ペプチドを合成した。次いでこれを
高速クロマトグラフィーで次のような条件で精製した。 カラム：ウォーターズ社製Ｃ１８カラム、マイクロボン
ダスフェアーＣ１８カラム（１．９×１５ｃｍ、粒子直
径５μｍ）。溶出液Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含
む水。溶出液Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセ
トニトリル。流速：１０ｍｌ／分で、０から３０分の間
に溶出液Ｂの濃度を０から４０％になるよう直線濃度勾
配をかけペプチドを溶出させる。

【００２８】溶出させたペプチドを回収し凍結乾燥にか
けた。その一部をアミノ酸分析に供した結果、Ａｓｘ：
　０．９８，　Ａｌａ：　４．１０，　Ｌｙｓ：　１．
９８，　Ｇｌｘ：　２．０１，　Ｇｌｙ：　２．０８　
であり、理論値通りに各アミノ酸が回収された。また、
その一部をウォーターズ社製逆相カラム、マイクロボン
ダスフェアーＣ１８　カラム　（０．３９×１５ｃｍ）
　を使用し、高速液体クロマトグラフィー装置により分
析した結果、本ペプチド以外の不純物は全く見出されな
かった。

【００２９】［参考例２］式（６）　ペプチド（Ａｌａ
−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ　）の合成

【００３０
】ミリジェン社製自動合成機モデル９０５０によって上
記式（６）　ペプチドを合成し、次いでこれを参考例１
と同一の装置及び条件で精製した。次いで、参考例１と
同様に、その一部をアミノ酸分析に供した結果、理論値
通りにアミノ酸が回収された。また、その一部を参考例
１と同様に分析した結果、合成した本ペプチド以外の不
純物はまったく見出されなかった。

【００３１】［参考例３］式（９）　ペプチド（Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−
Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ　）の合成

【００３２】ミリジ
ェン社製自動合成機モデル９０５０によって上記式（９
）　ペプチドを合成し、次いでこれを参考例１と同一の
装置及び条件で精製した。次いで、参考例１と同様に、
その一部をアミノ酸分析に供した結果、理論値通りにア
ミノ酸が回収された。また、その一部を参考例１と同様
に分析した結果、合成した本ペプチド以外の不純物はま
ったく見出されなかった。

【００３３】［参考例４］式（１３）ペプチド（Ａｓｐ
−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｌａ　）の合成

【００３４】ミリジェン社製自動合成機モデル９０５０
によって式（１３）ペプチドを合成し、次いでこれを参
考例１と同一の装置及び条件で精製した。ただし、ペプ
チド溶出の条件を、流速：１０ｍｌ／分で０から３０分
の間に溶出液Ｂの濃度を０から２０％になるよう直線濃
度勾配をかけることによって行なった。次いで、参考例
１と同様に、その一部をアミノ酸分析に供した結果、理
論値通りにアミノ酸が回収された。また、その一部を参
考例１と同様に分析した結果、合成した本ペプチド以外
の不純物はまったく見出されなかった。

【００３５】［実施例１］式（７）　ペプチド−血清ア
ルブミン複合体（ｉ）　の作製

【００３６】参考例１で作製した式（７）　ペプチドを
水溶性カルボジイミドによる縮合反応により、マウス血
清アルブミンに結合させた。式（７）　ペプチド　１０
０ｍｇとマウス血清アルブミン　１００ｍｇを１０ｍｌ
の蒸留水に溶解せしめ、１規定の水酸化ナトリウム溶液
でｐＨを　８．５に調整した。この溶液に　１００ｍｇ
／ｍｌ　の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）　カルボジイミド溶液を１ｍｌ加え、混合物を３
７℃で２時間、次いで４℃で１２時間反応させた。１Ｍ
のグリシン溶液を加えることで反応を終了させ、次いで
、蒸留水５リットルに対して透析した。

【００３７】得られた溶液を高速液体クロマトグラフィ
ー（逆相クロマト）に供し、複合体を精製した。精製条
件は、参考例１と同様であり、式（７）　ペプチド−マ
ウス血清アルブミン複合体は、未反応またはペプチド同
士の複合体よりさらに遅れて溶出され、これらは、完全
に分離できる。溶出させた複合体を凍結乾燥にかけた。 得られた複合体の量は、９０ｍｇであった。

【００３８】精製した複合体をＳＤＳ−ポリアクリルア
ミド電気泳動により分析した結果、複合体以外の不純物
は見出されなかった。マウス血清アルブミンの分子量は
　６６０００でり、上記の結合反応によりペプチドが結
合し、平均分子量が　６９０００に変化した。このこと
は、マウス血清アルブミン１分子に対し、式（７）　ペ
プチドが平均　２．５分子結合したことを示している。

【００３９】［実施例２］式（６）　ペプチド−血清ア
ルブミン複合体（ｉｉ）の作製

【００４０】参考例２で作製したペプチドを実施例１と
同様に水溶性カルボジイミドによる縮合反応により、マ
ウスアルブミンに結合させた。式（６）　ペプチド−ア
ルブミン複合体の収量は、８１ｍｇであり、アルブミン
１分子に対し平均　３．１分子の式（６）　ペプチドが
結合していた。

【００４１】［実施例３］式（９）　ペプチド−血清ア
ルブミン複合体（ｉｉｉ）　の作製 参考例３で作製した式（９）　ペプチドを実施例１と同
様に水溶性カルボジイミドにより複合体を作製した。複
合体の収量は８４ｍｇであり、アルブミン１分子につき
式（９）　ペプチドが平均　２．８分子が結合していた
。

【００４２】［実施例４］式（１３）ペプチド−血清ア
ルブミン複合体（ｉｖ）の作製 参考例４で作製した式（１３）ペプチドを実施例１と同
様に水溶性カルボジイミド法によりアルブミンと結合さ
せた。収量は９１ｍｇであった。アルブミン１分子につ
き、式（１３）ペプチドは平均　５．２分子結合してい
た。

【００４３】［実施例５］ペプチド−血清アルブミン複
合体　（ｉ）〜（ｉｖ）の癌細胞浸潤阻害活性測定

【０
０４４】実施例１〜４で作製したペプチド−血清アルブ
ミン複合体について癌細胞の浸潤抑制効果を調べた。評
価方法はＡｌｂｉｎｉらの方法に従って行った。８μの
ポアサイズを持つポリカーボネートフィルターを用い、
上層と下層に分けられたケモタキセル（グラボウ社製）
のフィルター上面に５０μのマトリゲル（コラボレーテ
イブ社製）を塗布して室温で一晩乾燥させ、使用直前に
培養液で膨潤させて２４穴のカルチャープレートにセッ
トした。癌細胞はＢ１６　メラノーマ由来の高転移性ク
ローンＢ１６ＦＥ７を使用した。

【００４５】細胞を２μＣｉ／ｃｍ３の［３Ｈ］チミジ
ン存在下で２日間培養した。使用直前にトリプシン溶液
で細胞を回収した後、　０．１％の牛アルブミンを含む
培養液に懸濁し細胞数と、取り込まれた［３Ｈ］チミジ
ンの放射能活性を計測した。ケモタキセルの下層には２
０μ／ｃｍ３のヒトフィブロネクチンを入れ、上層には
　５×１０４　の細胞を種々の濃度のペプチドと共にい
れ、　ＣＯ２インキュベータ中で２０時間培養した。

【００４６】培養終了後、フィルターの上面に残ってい
る細胞を綿棒でかきとり、フィルターをティッシュソル
ビライザー（アマシャム社製）で、下面に移動した細胞
と共に溶解した後、放射能を計測した。その結果を表１
に示す。作製した複合体により、癌細胞の浸潤が有意に
阻害されることが示された。

【００４７】

【表１】

【００４８】［実施例６］ペプチド−血清アルブミン複
合体　（ｉ）〜（ｉｖ）の癌転移阻害活性

【００４９】
実施例１から４で作製したペプチド複合体について癌細
胞の転移に対する抑制効果を調べた。Ｃ５７ＢＬ／６ｊ
マウス（７週令、雌）一匹当り　１．５×１０５　個の
高転移性マウス癌細胞Ｂｌ６ＦＥ７メラノーマを、複合
体　（ｉ）〜（ｉｖ）各々と混合し尾静脈から注射した
。２週間後マウスを殺し、肺を摘出して肺表面上の転移
巣の数を、実体顕微鏡下で計測した。表２に示すように
、本発明のペプチドーアルブミン複合体　（ｉ）〜（ｉ
ｖ）は強い転移阻害活性を有する事が判明した。

【００５０】

【表２】

【００５１】

【発明の効果】このようにして得られる本発明の、式　
（１）〜（１３）で示されるペプチドから選ばれる少な
くとも１種の癌転移抑制活性を有するペプチドと生体高
分子とを化学的に結合してなるペプチド複合体は、強い
癌細胞浸潤阻害活性および癌転移阻害活性を示し、癌転
移阻害剤として有望であることが確認された。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式　（１）〜（１３）で示されるペプ
   チドから選ばれる少なくとも１種の癌転移抑制活性を有
   するペプチドと生体高分子とを化学的に結合してなるペ
   プチド複合体。 （１）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌ
   ｙ（２）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇ
   ｌｙ−Ａｌａ（３）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−
   Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ（４）Ａｌａ−Ｇｌｘ
   −Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−
   Ａｓｘ（５）Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ
   −Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｘ−Ａｌａ（６）Ａｌ
   ａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ−Ａｌａ
   −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（７）Ａｓｘ−Ａｌ
   ａ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ
   −Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（８）Ａｌａ−Ｌｙ
   ｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ
   −Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（９）Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓ
   ｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ
   −Ｇｌｙ（１０）Ｔｈｒ−Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇ
   ｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（１１）Ａｓｘ
   −Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−
   Ｇｌｙ（１２）Ｇｌｘ−Ａｌａ−Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌ
   ａ−Ｇｌｘ−Ｇｌｙ（１３）Ａｓｘ−Ｇｌｘ−Ａｌａ−
   Ｇｌｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ（ただし、式中、　Ｇｌｘは　
   Ｇｌｕあるいは　Ｇｌｎを表わし、　Ａｓｘは　Ａｓｎ
   あるいは　Ａｓｐを表わす。）
2. 【請求項２】生体高分子
   が生体由来の蛋白質である、請求項１のペプチド複合体
   。
3. 【請求項３】生体由来の蛋白質がアルブミンあるいはグ
   ロブリンである、請求項２のペプチド複合体。
4. 【請求項４】化学的に結合する手段がカルボジイミド縮
   合法である、請求項１のペプチド複合体。
5. 【請求項５】請求項１、請求項２、請求項３、または請
   求項４のペプチド複合体を有効成分として含む癌転移阻
   害剤。