JPH04290826A

JPH04290826A - ショック治療剤

Info

Publication number: JPH04290826A
Application number: JP3321759A
Authority: JP
Inventors: Gary J Grover; ゲーリー・ジェイ・グローバー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-12-05
Filing date: 1991-12-05
Publication date: 1992-10-15
Also published as: EP0489404A3; HUT59822A; IE914065A1; CA2055376A1; PT99691A; ZA918999B; EP0489404A2; AU8827791A; HU913802D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカリウムチャンネル活性
剤から成る、ショック起因性心臓機能不全の軽減または
予防用組成物に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】ショックとは、心臓血
管系に逆らった、急激に増加する一連の生理的調節に伴
なう、循環血液の不適当容量または循環血液の不均等分
布の様々な発現を述べるために一般的に用いられる語句
であり、その調節とは治療に対し万一、不反応を引き起
こすこととがあるものである。ショックは血液減少、心
不全、熱傷、または他の形態の外傷を引き起こしうる。ショックの手際良い処置という点で考えねばならない重
要な要素は、心臓障害およびそれに続く末梢血管虚血の
処置である。

【０００３】ショック症候群において、血液量が実質的
に減少すると、心臓の拍出量が減少し、血圧が低下する
。拍出量の減少と血圧の低下が引き起こす様々な生理的
応答に含まれるものは、血管収縮物質およびカテコール
アミンの放出増加、内臓および冠動脈血流の減少、およ
び心拍数の増加である。カテコールアミンと血管収縮物
質の放出増加および冠動脈血流の減少は、壊死性心内膜
下層損傷が万一の結果として起こり得るような低酸素状
態を引き起こすと考えられている。カテコールアミンの
増加に伴う心拍数の増加もまた区域損傷を引き起こす。内臓血流が減少すると心筋鎮静因子が放出される。壊死性損傷、区域損傷および心筋鎮静因子の放出により
、心臓は順に、例えば不整脈、原繊維形成、虚血などに
おいて、さらなる危険にさらされ、この結果、前述のサ
イクルが続き、前々述の損傷や鎮静因子放出が起こり、
さらに大きな原繊維形成、不整脈および虚血が引き起こ
され、ときには心不全や回復不能な心臓血管系の衰弱が
起こる。

【０００４】外科処置による心臓ブロック、プロネトロ
ールなどの抗ベータアドレナリン作動薬の投与または心
臓神経除去同時副腎摘出により予防され得るショック時
の区域損傷もある。壊死性損傷はこれらと同じ方法およ
び低酸素状態を避けるための高圧酸素療法によっても予
防されると言われている。

【０００５】カルシウムチャンネル遮断剤であるベラパ
ミルがショック時の心臓機能を改善することがわかって
いる。ベラパミルは血管拡張剤であり心拍数を低下させ
る。その血管拡張効果により、冠動脈血流が増加され、
心筋への酸素供給が増強されると考えられている。心拍
数の減少により、酸素要求量が低下すると考えられてい
る。それゆえ、ショック時にベラパミルを使用すると壊
死性心臓血管損傷が予防されると報告されている。心臓
損傷に加えて、二次的な末梢血管損傷により、血液の不
均等分布に起因する心不全が起きる。理想的な薬剤とは
心臓および末梢血管の両方を保護するものである。

【０００６】

【発明の構成と効果】本発明に従って、ショック起因性
心臓および末梢血管機能不全の軽減または予防用組成物
を提供する。本発明はショック時の哺乳動物に投与する
カリウムチャンネル活性剤である。

【０００７】医療技術において理解されているとおり、
あるいは上記に述べたとおり、本発明を記載するために
用いられている語句であるショックとは、一連の急激に
増加する生理的応答（心臓を含む心臓血管系に逆らう応
答）にともなう、それ自身により引き起こされる循環血
液の不適当容量の臨床的発現を意味する。ＡＴＰ感受性
カリウムチャンネル開放剤は虚血心臓を保護することが
知られており、これらの剤はショック時の心臓をも保護
することがいまや発見されている。さらに、ＡＴＰ感受
性カリウムチャンネルは、ショック時にしばしば損傷を
生じる骨格筋および腎臓にも存在するので、こららの部
位は保護される。本発明組成物を実際に使用する際には
、カリウムチャンネル活性剤をショックが発生後できる
だけ速やかに、しかもショックが続いている間は継続し
、ショック後は心臓保護が確実になるまで投与すべきで
ある。カリウムチャンネル活性剤は、優れた抗虚血活性
、抗原繊維形成活性および抗不整脈活性を有することも
発見されており、それらの活性はショック状態の間およ
びその後において心臓の保護を強化すると考えられる。

【０００８】以前にも心臓／心臓血管系を患ったことが
ある患者の治療などの特定の状況においては、血圧が低
下せず、更には心臓／心臓血管系が冒されることなく、
ショック起因性心筋損傷、原繊維形成、不整脈および虚
血に対する心臓の保護を提供するのが好ましい。本発明
の好ましい具体例において、血管拡張活性がなく、更に
血圧を低下させないような、選択的なカリウムチャンネ
ル活性剤を用いた上記の効果を提供するショックの治療
法が提供される。

【０００９】心臓保護以外にも、カリウムチャンネル開
放剤は、カリウムチャンネルを有する器官である平滑筋
、脳および腎臓も保護することができる。

【００１０】本発明には、どのようなカリウムチャンネ
ル活性剤をもちいてもよい。適当なカリウムチャンネル
活性剤は以下記載の化合物を包含する。米国特許第４，
０５７，６３６号に開示されている化合物、特に式Ａ

【
化２６】で示されるピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）として知
られた化合物；欧州特許出願第０２７４８２１号に開示
されている化合物、特に式Ｂ

【化２７】で示されるクロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）とし
て知られた化合物；ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉ
ｌ）；ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）；式Ｃ

【化２８】で示される同時継続中の米国出願第５０６，６３２号（
１９９０年４月９日出願）の化合物［式中、ａ、ｂおよ
びｃはすべて炭素であるか、あるいはａ、ｂおよびｃの
うち１つは窒素または−ＮＯ−で、その他は炭素；Ｒ１
は

【化２９】または

【化３０】Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは

【化３１】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ、−
ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＦ３
、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル
、

【化３２】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキル、および−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（
これらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルもしくは（シクロ
アルキル）アルキルであることができる）；

【００１１】Ｒ６はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキ
ル、アミノ、置換アミノ、−ＣＮ、およびＮＯ２から選
ばれる基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素、アル
キル、アルケニル、アリール、（異項環）アルキル、異
項環基、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキル、置換アルキル（置換基はアルコキ
シ、アルキルチオおよび置換アミノを包含する）から選
ばれる基、あるいはＲ７およびＲ８はこれらが結合する
窒素原子と合して形成される１−ピロリジニル、１−ピ
ペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−
チアモルフィリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル
−１−ピペラジニルまたは４−アリールアルキル−１−
ピペラジニル（窒素と合して形成されるそれぞれの基は
、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチルで置換されることができる）；
Ｒ９およびＲ１０は水素、アルキル、アルケニル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルから選ばれる基；ｎは１、２または３
である］、上記において「アリール」とはフェニル、１
−ナフチル、２−ナフチルまたはモノ置換フェニル、モ
ノ置換１−ナフチル、モノ置換２−ナフチル（置換基と
しては、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
キルチオ、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４の−ＮＨ−
アルキル、炭素数１〜４の−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ
３、−ＯＣＨＦ２、

【００１２】

【化３３】

【化３４】（式中、Ｒ１１は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ３）、−Ｏ−ＣＨ２−シク
ロアルキルまたは−Ｓ−ＣＨ２−シクロアルキルが挙げ
られる）、およびジ置換フェニル、ジ置換１−ナフチル
、ジ置換２−ナフチル（置換基としては、メチル、メト
キシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノおよ
び−ＯＣＨＦ２）を意味する；（化合物Ｃのうち式Ｃ’

【化３５】［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ハロ、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４の−ＮＨ−
アルキル、炭素数１〜４の−Ｎ（アルキル）２］で示さ
れる化合物が好ましい）；同時継続中の米国出願第３４
９，０２１号（１９８９年５月８日出願）に開示された
式Ｄ

【化３６】で示される化合物および式Ｄ’

【化３７】および式Ｄ”

【化３８】で示される可能な互変異性体（これらの薬学的に許容さ
れる塩類を包含する）［式中、Ｒ１はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ア
リール、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル；Ｒ２は−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、

【化３９】

【化４０】 −ＣＦ３または

【化４１】

【００１３】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に−Ｒ２、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ
ル、ハロ、アルコキシ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキ
ル）２、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−
Ｓ−アリールアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アリー
ル、−ＮＨアリールアルキルから選ばれる基、あるいは
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する２つの炭素原子と合
して形成される基であって、

【化４２】

【化４３】から選ばれる基（基中、ｍは１または２、ｎは３〜５、
ｐは２〜４、ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＨ２、Ｒ５は水素また
はＲ１である）を表わす］；式Ｅ

【化４４】で示される化合物［式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−
ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるこ
とができ（Ｒ９は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル）；Ｘは酸素または硫黄；Ｙは−ＮＲ８、−Ｏ−、−
Ｓ−または

【化４５】Ｒ１はアリール、アリールアルキル、異項環基または（
異項環）アルキル；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは

【化
４６】

【００１４】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、ア
ルキルまたはアリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ
４はこれらが結合する炭素原子と合して形成される５〜
７員炭素環式基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）
２、−ＣＦ３、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−Ｓ
Ｏ２アルキル、

【化４７】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキルおよび−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（こ
れらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアル
キル）アルキルであることができる）；Ｒ６はＨ、アル
キル、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノおよび置換
アミノから選ばれる基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別
に水素、アルキル、アリールアルキルから選ばれる基；
ｎは１、２または３；およびＲ１０は水素、ヒドロキシ
、アルキルまたは−Ｏ−アルキルを表わす］；並びに

【００１５】式Ｆ

【化４８】で示される同時継続中の米国特許出願第５０２，９６７
号（１９９０年４月２日出願）に開示の化合物［式中、
ａ、ｂおよびｃはすべて炭素、あるいはａ、ｂおよびｃ
のうちの１つは窒素または−ＮＯ−で、その他は炭素；
Ｘは酸素または硫黄；Ｒ１はアリール、アリールアルキ
ル、（異項環）アルキル、異項環基、シクロアルキルお
よび（シクロアルキル）アルキルから選ばれる基；Ｒ２
は水素、ヒドロキシまたは

【化４９】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；

【００１６】Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）
２、−ＣＦ３、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−Ｓ
Ｏ２アルキル、

【化５０】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキルおよび−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（こ
れらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアル
キル）アルキルであることができる）；Ｒ６はＨ、アル
キル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノ、置換アミノ、Ｃ
ＮおよびＮＯ２から選ばれる基；Ｒ７は水素、アルキル
、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキルまたはシクロアルキルアルキルから選ばれる基；
およびｎは１、２または３を表わす］の群から選ばれる
化合物である。

【００１７】本発明カリウムチャンネル活性剤は、ショ
ック状態にあるサル、イヌ、ネコ、ヒトなどの哺乳動物
に投与することができる。該カリウムチャンネル活性剤
は、経口または非経口にて全身投与、あるいは動脈血管
造影または冠動脈内注射など、カテーテルで冠動脈に局
所投与することができる。

【００１８】該カリウムチャンネル活性剤は、錠剤、カ
プセル剤、エリキシル剤または注射液剤などの通常の投
与剤形を用いることができる。上記投与剤形は必要な担
体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、バルク剤（
マンニトールなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸または
重硫酸ナトリウム）またはその他同種のものもまた含有
することができる。非経口剤形も全く申し分ないもので
あるが、経口投与剤形が好ましい。

【００１９】全身投与製剤については、上記全身投与剤
形にて、約５〜２５００ｍｇ、好ましくは約１０〜２０
０ｍｇ／１日１〜４回の一回または分割用量で投与する
ことができ、投与はショックから誘発される心臓機能不
全を減少または回避するに充分な期間中継続して行う。カリウムチャンネル活性剤の投与については、薬剤が動
脈血管造影または冠動脈内注射によって投与される場合
、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ／一回治療、好ましく
は約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ／一回治療で投与する。治
療回数は原繊維形成の激烈さおよび平常の心臓の鼓動に
到達するための再灌流の進行度に依存する。通常、原繊
維形成が継続している間、一日１〜５回の治療が必要で
ある。

【００２０】カリウムチャンネル活性剤が動脈血管造影
または冠動脈内注射によって投与される場合、蒸留水、
食塩水、リンゲル液またはその他通常の担体などの通常
のビヒクルとともに製剤する。本発明の好ましい組成物
は、ショック状態の間あるいはその後に血圧低下するこ
となく心臓機能を維持するために一般式Ｃ、ＥまたはＦ
で示される化合物からなる。Ｃ、ＥまたはＦの化合物は
抗高血圧作用がないため、非経口用に有用である。

【００２１】このように、選択しうる化合物はクロマカ
リムより大なるＩＣ５０（ラット大動脈）値を有する化
合物である。これらはＲ７がアリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであ
る化合物Ｃ；およびＲ１がアリール、アリールアルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである
化合物ＥおよびＦである。

【００２２】グローバー（Ｇｒｏｖｅｒ）ら“カルシウ
ム拮抗薬：ジルチアゼムを用い心臓保護から心臓機能低
下を分離することにより、ベラパミルおよびニフェジピ
ンと比較して低い機能損失で虚血ラット心筋を保護する
”（Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｃａｒｄｉ
ｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　　ｆｒｏｍ　　Ｃａｒｄｉｏ
ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　　ｗｉｔｈ　　Ｃａｌｃｉｕｍ
　　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：　　Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ
Ｐｒｏｔｅｃｔｓ　　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　　Ｒａｔ　　
Ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　　ｗｉｔｈ　　ａ　　Ｌｏｗｅ
ｒ　　ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＣｏｓｔ　　ａｓ　　Ｃｏ
ｍｐａｒｅｄ　　ｗｉｔｈ　　Ｖｅｒａｐａｍｉｌ　　
ａｎｄ　　Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）［Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ；１４巻２号３３１〜３４０頁（１９８９
年）］は、包括虚血のラットから単離した心臓のテスト
モデルについて記載している。このモデルは、実験室で
誘導された単離および虚血事態が心臓の麻痺性溶液によ
る灌流を含み、バイパスおよび移植手術の間の心臓の環
境および状態を合理的に再現しているので、信頼できる
保護指針であることが期待される。グローバーらは、保
護物質の効力を、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）放出および
虚血後心臓機能として表わしている。乳酸脱水素酵素は
、虚血事態の間に心臓において放出され、心臓細胞壊死
の指標となる酵素である。グローバーらのモデルにおい
て、この酵素は、再灌流の間に測定し、また低いＬＤＨ
値は梗塞の強さが小であることを示すので低いＬＤＨ放
出水準を与える物質はより大なる心臓保護作用を提供す
ると考えられている。心臓機能は、（心拍数）×（左心
室上昇内圧）［ｌｅｆｔ　　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｄ
ｅｖｅｌｏｐｅｄ　　ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＬＶＤＰ）］
の積［ｄｏｕｂｌｅ　　ｐｒｏｄｕｃｔ（ＤＰ）］を１
０００で割った数値を用いて測定する。

【００２３】与えられた薬剤における虚血心臓分離前Ｄ
Ｐ値が低ければ低い程、心臓機能低下は大であり、再灌
流の間にＤＰ値が高ければ高い程、薬剤の心臓保護性は
大となるものと考えられる。

【００２４】クロマカリム、血管拡張／降圧活性を有す
るカリウムチャンネル活性剤および正常組織において血
管拡張作用がほとんどないかまたは全くない化合物Ｃ、
ＥおよびＦに関する試験について後記実施例で説明する
。実施例における試験化合物：

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【００２５】

【実施例】分離して灌流した心臓の調製すべての試験に
おいてスプレイグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）雄ラット（４５０〜５５０ｇ）を使用する。各
ラットをナトリウムペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇ
で麻酔（腹腔内）する。これに挿管してヘパリン（１０
００Ｕ／ｋｇ）で処置（静脈内）する。機械的に換気し
ながら生体のまま大動脈逆流カニューレにより心臓を灌
流する。次いで心臓を剔出して速やかにランゲンドルフ
（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）装置に移し、ここでクレブ
ス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）
炭酸水素塩緩衝液（１１２ｍＭ・ＮａＣｌ、２５ｍＭ・
ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ・ＫＣｌ、１．２ｍＭ・ＭｇＳＯ
４、１ｍＭ・ＫＨ２ＰＯ４、１．２５ｍＭ・ＣａＣｌ２
、１１．５ｍＭ・デキストロースおよび２ｍＭ・ピルビ
ン酸塩を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２で発泡させる）を用い
、定圧（７５ｍｍＨｇ）で灌流する。水を満たしたラテ
ックス風船を金属カニューレに取付けて左心室に挿入し
、左心室内圧測定用のスタサム（Ｓｔａｔｈａｍ）内圧
変換器に連結する。心臓を１５分間平衡にし、この時点
で拡張期終末内圧［ｅｎｄ　　ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　　
ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＥＤＰ）］を５ｍｍＨｇに調節し、
これを５分間維持する。次いで虚血前または薬剤投与前
機能、心拍数および冠状動脈流（体外電磁式液流探針（
ＣａｒｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌ　　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉ
ｃｓ，Ｋｉｎｇ，Ｎ．Ｃ．））を測定する。心臓機能は
、（心拍数（ＨＲ））×（左心室上昇内圧（ＬＶＤＰ）
）で示される二重積（ｄｏｕｂｌｅ　　ｐｒｏｄｕｃｔ
）を１０００で割った数値を用いて測定する。本試験を
通して心臓を３７℃緩衝液中に沈漬することにより心臓
の温度を維持し、これを施栓した加温の区画に集める。

【００２６】試験結果の記録一度ベースラインの測定を行ない、各心臓を、クロマカ
リム、化合物［Ｃ’］、［Ｃ”］、［Ｅ’］、［Ｅ”］
、［Ｆ’］、［Ｆ”］（それぞれ１０μＭ、ｎ＝４）、
または媒体緩衝液（０．０１％ＤＭＳＯ、ｎ＝７）で処
理する。これらの心臓のすべてをそれぞれの薬剤または
媒体で１０分間処理する。この時点で薬剤使用後心臓機
能および流量を測定し、次いで緩衝液灌流を止めること
により、心臓に包括的虚血を起こさせる。虚血を２５分
間維持し、次いで無薬剤処理緩衝液で再灌流する。合計
３０分間再灌流を維持し、この時点で再び再灌流機能お
よび流量を測定する。結果を要約して下記表１に示す。

【表１】

【００２７】また表１中にラット大動脈のＩＣ５０（ｍ
）値を包含する。ＩＣ５０（ラット大動脈）値は、作働
物質誘発性狭窄を５０％抑制する特定化合物の濃度であ
る。それ故この低い値は血管拡張性がより大であること
を示し、これらの低い値は正常組織すなわち無虚血組織
であることに注目すべきである。ＩＣ５０値５．７×１
０−８ｍを有するクロマカリムは、無虚血組織において
比較的効力のある血管拡張剤であると理解することがで
きる。しかし虚血選択性化合物は、抗虚血効果（ＬＤＨ
）で比較することができるが、無虚血組織において低度
の血管拡張作用を有するに過ぎない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　カリウムチャンネル活性剤から成るこ
とを特徴とする、ショック起因性心臓機能不全の軽減ま
たは予防用組成物。
【請求項２】　　カリウムチャンネル活性剤がニコラン
ジル、ミノキシジル、ピナシジル、クロマカリム、およ
び式Ｃ【化１】で示される化合物［式中、ａ、ｂおよびｃはすべて炭素
であるか、あるいはａ、ｂおよびｃのうち１つは窒素ま
たは−ＮＯ−で、その他は炭素；Ｒ１は【化２】または【化３】Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは【化４】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ、−
ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＦ３
、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル
、【化５】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキル、および−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（
これらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール
、アリールアルキル、シクロアルキルもしくは（シクロ
アルキル）アルキルであることができる）；Ｒ６はＨ、
アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノ、置換アミノ
、−ＣＮ、およびＮＯ２から選ばれる基；Ｒ７およびＲ
８はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アリ
ール、（異項環）アルキル、異項環基、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置
換アルキル（置換基はアルコキシ、アルキルチオおよび
置換アミノを包含する）から選ばれる基、あるいはＲ７
およびＲ８はこれらが結合する窒素原子と合して形成さ
れる１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピ
ニル、４−モルホリニル、４−チアモルフィリニル、１
−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニルまた
は４−アリールアルキル−１−ピペラジニル（窒素と合
して形成されるそれぞれの基は、アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
で置換されることができる）；Ｒ９およびＲ１０は水素
、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル
、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルから選
ばれる基；ｎは１、２または３である］、上記において
「アリール」とはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルまたはモノ置換フェニル、モノ置換１−ナフチル、モ
ノ置換２−ナフチル（置換基としては、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４
のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素数１〜４の−ＮＨ−アルキル、炭素数１〜４
の−Ｎ（アルキル）２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、【化６】【化７】（式中、Ｒ１１は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ３）、−Ｏ−ＣＨ２−シク
ロアルキルまたは−Ｓ−ＣＨ２−シクロアルキルが挙げ
られる）、およびジ置換フェニル、ジ置換１−ナフチル
、ジ置換２−ナフチル（置換基としては、メチル、メト
キシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノおよ
び−ＯＣＨＦ２）を意味する；式Ｄ【化８】で示される化合物［式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
Ｒ２は−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、【化９】【化１０】 −ＣＦ３または【化１１】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に−Ｒ２、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロ、ア
ルコキシ、−ＮＨアルキル、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ
−アルキル、−Ｏ−アリールアルキル、−Ｓ−アリール
アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｏ−アリール、−ＮＨア
リールアルキルから選ばれる基、あるいはＲ２およびＲ
３はこれらが結合する２つの炭素原子と合して形成され
る基であって、【化１２】【化１３】から選ばれる基（基中、ｍは１または２、ｎは３〜５、
ｐは２〜４、ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＨ２、Ｒ５は水素また
はＲ１である）を表わす］；式Ｅ【化１４】で示される化合物［式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−
ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるこ
とができ（Ｒ９は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル）；Ｘは酸素または硫黄；Ｙは−ＮＲ８、−Ｏ−、−
Ｓ−または【化１５】Ｒ１はアリール、アリールアルキル、異項環基または（
異項環）アルキル；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは【化
１６】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ、−
ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＦ３
、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル
、【化１７】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキルおよび−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（こ
れらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアル
キル）アルキルであることができる）；Ｒ６はＨ、アル
キル、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノおよび置換
アミノから選ばれる基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別
に水素、アルキル、アリールアルキルから選ばれる基；
ｎは１、２または３；およびＲ１０は水素、ヒドロキシ
、アルキルまたは−Ｏ−アルキルを表わす］；並びに式
Ｆ【化１８】で示される化合物［式中、ａ、ｂおよびｃはすべて炭素
、あるいはａ、ｂおよびｃのうちの１つは窒素または−
ＮＯ−で、その他は炭素；Ｘは酸素または硫黄；Ｒ１は
アリール、アリールアルキル、（異項環）アルキル、異
項環基、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アル
キルから選ばれる基；Ｒ２は水素、ヒドロキシまたは【
化１９】Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ、−
ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＣＦ３
、−Ｓ−アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ２アルキル
、【化２０】ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキルおよび−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２から選ばれる基（こ
れらそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキルまたは（シクロアル
キル）アルキルであることができる）；Ｒ６はＨ、アル
キル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノ、置換アミノ、Ｃ
ＮおよびＮＯ２から選ばれる基；Ｒ７は水素、アルキル
、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロア
ルキルまたはシクロアルキルアルキルから選ばれる基；
およびｎは１、２または３を表わす］の群から選ばれる
化合物である請求項１記載の組成物。
【請求項３】　　カリウムチャンネル活性剤のＩＣ５０
（ラット大動脈）値がカリウムチャンネル活性剤である
クロマカリムのＩＣ５０値よりも大きい請求項１記載の
組成物。
【請求項４】　　カリウムチャンネル活性剤が式Ｃ，Ｄ
，Ｅ，Ｆ【化２１】【化２２】【化２３】【化２４】から選ばれる請求項３記載の組成物。
【請求項５】　　カリウムチャンネル活性剤が式Ｃ”’
【化２５】［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル、ハロ、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４の−ＮＨ−
アルキル、炭素数１〜４の−Ｎ（アルキル）２］である
請求項４記載の組成物。