JPH04258298A - 試験デバイス支持体へのビーズの融着 - Google Patents

試験デバイス支持体へのビーズの融着

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JPH04258298A
JPH04258298A JP3233440A JP23344091A JPH04258298A JP H04258298 A JPH04258298 A JP H04258298A JP 3233440 A JP3233440 A JP 3233440A JP 23344091 A JP23344091 A JP 23344091A JP H04258298 A JPH04258298 A JP H04258298A
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beads
support
compartment
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layer
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Dennis R Zander
デニス　ローランド　ザンダー
Richard C Sutton
リチャード　カルビン　サットン
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Eastman Kodak Co
Original Assignee
Eastman Kodak Co
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Publication date
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、試薬を担持する試験
ビーズが試験試料液体によって洗い流されないような前
記ビーズのアタッチメントに関する。
【０００２】
【従来の技術】検出デバイスは支持体上に固定されたビ
ーズ層を使用することができ、それらにおいては試薬類
が試料と反応するようにビーズへ結合されている。この
ようなデバイスの多くは、十分に付着していないビーズ
を洗い流す可能性のある層を横切る流れを最小にするよ
うに層内へ液体が垂直に流れ込む。
【０００３】しかしながら、ある環境下、特にＤＮＡの
定性では、検出に使用するビーズとの望ましい反応にと
って、分析されるべき液体試料が縦流よりもむしろ横流
であることが好ましい。この場合には、液体の横流がし
っかり付着されていないビーズを洗い流すであろう。ビ
ーズが多く洗い流される場合には、標的ＤＮＡの存在を
示す可視シグナルを生じるために残存する数が不十分と
なろう。例えば、標的ＤＮＡが複製されるているかまた
は存在していたとしても発色が起こらないであろう。ラ
テックス被覆された紙をビーズの支持体として使用する
ことにより洗い流しに抵抗性の定着ビーズが可能になる
。
【０００４】しかしながら、紙支持体の使用は製造上短
所をもたらす。予め付着されたビーズを有する紙はデバ
イスの検出チャンバーへ慎重に輸送する必要があるし、
チャンバーの所定の位置にそれを固定しなければならな
い。より好ましい方法は、検出チャンバーを構成する材
料（ポリエチレンであることができる）上にビーズを何
等かの方法で直接設置することであろう。しかしながら
、水性溶液からこのような材料上の所定の場所でビーズ
を簡単に乾燥しても試料を横流によって検出すべき場合
にはビーズの定着が十分でないので、前記の方法は容易
に可能でなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】この発明前には、より
便利な、すなわち検出チャンバーの壁以外に中間の支持
体を必要としない態様の支持体に検出ビーズを定着する
ことに課題があった。従って、この発明の目的は使用中
に除去されることに抵抗するような支持体へビーズを十
分に定着することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、試薬が付着される不活性ビーズと、試験試料液体と
反応するように前記ビーズが表面に分散される不活性支
持体とを含んでなり、そしてこれらの支持体およびビー
ズが異なる材料からなる試験デバイスであって、前記支
持体が少なくとも幾つかの前記ビーズと、そのビーズが
試験試料液体によってその支持体から洗い流されないよ
うに物理的に溶融融着されており、そして前記支持体の
材料が前記ビーズの材料よりも有意に低い融点を有する
ように選ばれる試験デバイスを提供する。
【０００７】
【発明を実施するための最良の形態】以後、この発明は
ＤＮＡがビーズまで達したときにそれとアニールする特
定の固定化基を表面上に有する特定のビーズを使用する
ことにより複製されたＤＮＡの存在を定性的に検出する
ためのパウチ試験デバイスとの関連で記載する。さらに
、この発明は、ＤＮＡもしくは他の一定の標的が検出さ
れるか否かにかかわらず、また、検出目的もしくは他の
一定の目的で標的の固定化が起こるか否かにかかわらず
、試験デバイスがパウチでない場合でさえも有用である
。また、この発明は以下に説明するような適当な融点を
有するビーズを提供する、ビーズおよび／または固定化
基の化学的性質如何にかかわらず有用である。
【０００８】図１に示すように、パウチ１０は外部ｆ圧
力源６０と協力して液体をパウチ内に移送する好ましい
デバイスである。Ｓｃｈｎｉｐｅｌｓｋｙ　らによる発
明の名称「ＰＣＲ用収納キュベットおよび使用方法（Ｃ
ｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ　Ｃｕｖｅｔｔｅ　ｆｏｒ　ＰＣ
Ｒ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｕｓｅ）」のヨーロ
ッパ特許出願公開第３８１，５０１号明細書に記載され
るように、このようなデバイスはＤＮＡの存在を検出可
能にするように特定ＤＮＡの十分な複製物を生じるＰＣ
Ｒ増幅で使用することを主目的とする。より具体的には
、デバイスは試料の導入が起こった後完全に封止される
ように構成された収納キュベットであるので、増幅中ま
たはその後に、いまだ試料が供給されていないパウチま
で汚染するような標的ＤＮＡの漏れが生じない。
【０００９】従って、図２のキュベット４０は、２つの
比較的薄いシート１２，１４で構成され、例えば接触シ
ートの面から盛り上がるポケットまたは区画室および連
絡路と一体に合わせるような成形法によって形成される
（図２）。これらのシートはそれらの外周１６に少なく
とも沿って一緒に固定され（図１）、そして好ましくは
、例えば、加熱および／または超音波加圧封止によって
区画室または連絡路の周囲のすべての点で固定される。 ポリエチレン−コ−ビニルアセテートのような熱活性化
接着剤がこのような接着操作に有用である。
【００１０】これらの区画室は次のとおりである。区画
室２６は反応区画室であり、場合によって液状または乾
燥された状態の増幅試薬がそれらの中に予め収納されて
いてよい。ＤＮＡ試料は連絡路２１を介して注入され、
その後に封止される。区画室３０は予め組み入れられた
試薬のような洗浄水を含む貯蔵区画室である。示してい
ないが、他の区画室は、（ａ）　その中に予め収納され
た検出材料の少なくとも１種、すなわち増幅されたＤＮ
Ａに付着するための相補的核酸端の一つにビオチニル化
されたプローブを有するもの、そして好ましくはシグナ
ル発生部分、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼに結合
したアビジンを含有し、（ｂ）　第二の洗浄含有貯蔵区
画室は、好ましくは第一の記載した貯蔵区画室の容積よ
り遙かに大きい容積を有し、（ｃ）　検出試薬を予め収
納した貯蔵区画室であり、検出試薬、すなわちペルオキ
シダーゼおよびロイコ染料は、例えば２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，５−ビス（
４−メトキシフェニル）イミダゾールであり、好ましく
は安定剤としてのポリ（ビニルピロリドン）と組み合わ
さっており、そして（ｄ）　任意の過剰なロイコ染料が
色素に転化されることを防ぐ停止液（例えば、純水）を
予め収納する貯蔵区画室である。これらの試薬は周知で
あるので、さらなる説明は不要である。
【００１１】区画室４０（図１）は、後述するこの態様
の検出部であり、区画室４２は廃棄物の区画室であり、
好ましくは、最初のうち液体が流入するに従い膨張する
ように収縮している。区画室４２は連絡路４３を介して
区画室４０と接続されている。場合により、廃液が区画
室４０に逆流して好ましくないバックグランド発色を起
こすことを防ぐようなワンウエー制止弁（示していない
）を連絡路４３に含めてもよい。
【００１２】連絡路２１以外の連結は次のとおりである
。連絡路４４は、ローラー６０によって圧力が生じるま
で区画室２６に導入されたＤＮＡを保持するために仮の
シールが４６に提供されている以外、反応区画室２６を
検出区画室４０と接続する。他の連絡路（示していない
）はすべての残りの区画室（示していない）を検出区画
室４０と接続し、好ましくはそれぞれ仮のシール４６ま
たは５６を有し、ローラー６０がそのシールを破るまで
対応する区画室の流出を防ぐ。中継線のような連絡路は
その他のものを接続するように作用する。
【００１３】これらの区画室は計画的に配置されている
（図１）ので、矢印６３の方向で進路Ａに沿ってローラ
ー６０が進む場合に各区画室の内容物が区画室４０に移
るのに適当な配列であろう。従って、最初に増幅された
ＤＮＡが区画室４０に押し込まれ、次いで第一の洗液が
、次いで検出プローブ区画室から検出プローブを、次い
で第二の洗液を、次いでロイコ染料溶液をそして最後に
停止液が区画室４０に押し込まれる。ある場合には、ロ
イコ染料に由来する色素の現像は、例えばその色素が光
により退色するときには暗所で行われる。それぞれの連
絡路は、また、好ましくはローラーによって圧搾される
ように、構成される。すなわち、それらは進路Ａに直角
より小さく矢印６３に対して常に角度αを形成するよう
に構成される。それらが直角を形成する場合には、ロー
ラーがその連絡路を圧搾するよりはむしろその上でバウ
ンドする可能性がある。
【００１４】シート１２と１４（図２）は両者ともがコ
ラプシブルである必要はなく、少なくともそれらの一つ
が最低１７０ｇ／ｃｍの圧力下でコラプシブルであれば
よい。１５００ｇ／ｃｍ程高い圧力も使用できる。従っ
て、シート１２はヒートシール性ポリエステルのような
コラプシブル（比較的軟質）のプラスチック、例えば３
Ｍ社が製造するスコッチパック（商標、Ｓｃｏｔｃｈｐ
ａｋ）ヒートシール性フィルム　Ｎｏ．２２９　で構成
することができ、一方、シート１４は柔軟性が低くそし
て低いコラプシブルであることができるか、あるいはシ
ート１２と同じ柔軟性のものでもよい。
【００１５】区画室２６については少なくとも、シート
１４がその外側においてアルミホイルのラミネートから
なり、そして内側のポリマー層が、好ましくはシート１
２と同じくポリエステル層からなる。アルミホイルは、
好ましくは約０．００１３ｃｍと約　０．０２６ｃｍの
間の厚さを、最も好ましくは　０．００５ｃｍの厚さを
有する。プラスチック単独シートを上回るラミネート構
造体の利点は、区画室がローラーにより一度圧搾される
と圧力の低下により液体が逆流可能にするような再蘇生
に抵抗することである。この理由でシート１４は、キュ
ベット１０の全長をラミネートするように構成すること
が好ましい。
【００１６】区画室から排出される液体は、さらに下流
にある他の区画室を空にするのに使用される連絡路まで
逆流しないことが好ましい。ローラー６０が左端から右
端（図１）まで進んだとき締めつけ手段、例えば圧搾ロ
ーラー（示していない）を使用してキュベット１０上に
降ろし、それぞれの連絡路をピンチオフできる。
【００１７】また、存在する連絡路のすべてが、最初に
水で満たされることを確実にするような予備洗浄区画室
（示していない）を含めてよく、そのため上流の区画室
から下流の区画室に逆流しないであろう。
【００１８】検出の目的で、チャンバー４０は増幅され
たＤＮＡを固定化するために支持体７０（図２）に定着
される手段を含み、固定化されたそのＤＮＡは標識と反
応して検出可能なシグナル、例えば色変化を生ずる。好
ましくは、このような手段は１個以上のビーズのパイル
８０，８２，８４および８６（図１）（最も好ましくは
３個のパイル）であり、これらのビーズは一定の化学薬
品が付着されている。最も好ましいビーズの形態は固定
性プローブのみビーズに付着したものである。次に、１
種以上の検出試薬を使用するために固定化されたＤＮＡ
に検出プローブを付着する。より具体的には、これらの
ビーズは化学結合を介してそのビーズに結合されたオリ
ゴヌクレオチドを有し、このようなヌクレオチドは室温
またはわずかな加熱で標的ＤＮＡの一部にアニールする
のに有効なものである。有用なオリゴヌクレオチドは選
ばれる標的ＤＮＡに応じて選択され、そして、例えば配
列５’−ＡＴＣ−ＣＴＧ−ＧＧＡ−ＴＴＡ−ＡＡＴ−Ａ
ＡＡ−ＡＴＡ−ＧＴＡ−ＡＧＡ−ＡＴＧ−ＴＡＴ−ＡＧ
Ｃ−ＣＣＴ−ＡＣ−３’および　５’−ＣＣＴ−ＣＡＡ
−ＡＣＡ−ＧＡＣ−ＡＣＡ−ＡＴＧ−ＧＴＧ−ＣＡＣ−
ＣＴＧ−ＡＣＴ−Ｃ　３’が挙げられる。ビーズにオリ
ゴヌクレオチドを結合するためにいずれかの化学結合お
よびビーズポリマーが使用できる。例えば、テトラエチ
レンアミンジオール類が使用でき、それらのアミノ基が
ビーズ上のペンダントカルボキシル基と反応する。この
ようなカルボキシル基を付与するには、適当に変性され
たスチレンポリマーまたはコポリマーを使用するのが好
ましい。 スチレン（約９８モル％）と３−（ｐ−ビニルベンゼン
チオ）プロピオン酸のようなカルボン酸変性スチレン（
約２モル％）とのコポリマーから成形されるビーズが特
に好ましい。
【００１９】複製された標的配列は標的ＤＮＡに結合し
たビオチンを有する。次に、このビオチンを予め西洋ワ
サビペルオキシダーゼと結合したアビジン（キュベット
１０の貯蔵チャンバー中の検出試薬の１つ）と反応させ
る。他の検出試薬には、前述のような、ペルオキシダー
ゼと反応して色を生成する基質が含まれる。
【００２０】各パイル８０，８２，８４および８６は、
複数のビーズ９０（図３）を含んでなる。この発明では
、各パイルのビーズの少なくとも幾つかは、緩衝液から
支持体７０に融着されている。ビーズ上のオリゴヌクレ
オチドに生じる変性を最小に、好ましくは無くするには
、支持体７０をビーズの融点より有意に（すなわち、少
なくとも２０℃）低い融点を有するプラスチックから選
ぶことが好ましい。最も好ましくは、その加熱温度は１
５０℃未満になるように選ばれる。これはビーズ上のオ
リゴヌクレオチドの変性に対する保護を最大にするため
である。この要件を満たす非常に有用なプラスチックは
ポリエチレンであるが、１５０℃未満の融点を有する他
のポリマーも使用できる。最も好ましくは、加熱を容易
にする非常に薄いポリ（エチレンテレフタレート）（Ｐ
ＥＴ）層上にラミネートされたポリエチレン層のような
ものである。すなわち、ＰＥＴの裏面を加熱することに
より、支持体７０を過度に劣化させることなくポリエチ
レンへ熱を拡散できる。支持体の有用な厚さは、例えば
ポリエチレン８９ミクロンとＰＥＴ１３ミクロンである
。
【００２１】支持体７０へビーズ９０の融着は、０．０
１％のチメロザールを含むグリシンを含んでなる緩衝液
（ｐＨ　８．５）を用い、所望の特定領域にビーズの１
％水性緩衝懸濁液を堆積することによって容易に行える
。次に、この液を次のように加熱する。ポリエチレンが
粘着するのに十分に設定された温度を用い面１００の真
下に加熱アイロンを当てる。例えば、先端において約１
１０℃の温度が使用できる。この粘着条件はビーズの融
着に十分である。有用な例は、Ｗｅｌｌｅｒ製の商標Ｅ
Ｃ２００１ＥＳＤの下で入手できる加熱アイロンである
。
【００２２】結果物のマイクロ写真は図３に示されるよ
うな構造を示す。少なくともビーズの下層９２は、層９
２のビーズを湿潤しそしてシールしたポリエチレンを有
するものとみなすことができる。支持体７０のプラスチ
ックもまた、より上層を湿潤するかは明らかでないが、
層９２にビーズのより上層の幾つかが付着することは明
らかである（機構まで理解されていない）。すなわち、
おそらく、破線層１０２（図３）で示されるように、よ
り上層のすべては緩衝剤塩の層で覆いつくされるものと
思われる。これは、明らかにポリエチレンではないが、
試料溶液を通過させた場合に層１０２が洗い流され、層
１０２を担持しない図３に示される構造が残存するから
である。
【００２３】ビーズのこのようなパイルが標的ＤＮＡ用
の実際的な試験に使用された場合、溶液がそれを通過し
た後、パイル８０，８２，８４または８６が取り去られ
た支持体上のいずれのバックグランドシグナルよりも鮮
明で強い色を生ずるのに十分なビーズが残存する。
【００２４】比較例として、緩衝剤を存在させないこと
以外は前述と同様に同じビーズの水性液を塗布した。加
熱アイロンをかけたとき、ビーズが、ある程度は層１０
２に類似するポリエチレンの永続する被覆層を形成する
ように相互に融着／溶融するごとく過剰の加熱が供給さ
れるが、しかしながら洗い流されない。さらに、これら
のビーズは、ビーズ上のオリゴヌクレオチドが変性され
るか、またはオリゴヌクレオチドがすべて覆われる程の
溶融が起こることを示し、標的ＤＮＡの固定化が不可能
であった。この比較例は、この方法で融着を行う場合に
は緩衝剤塩の存在が必要であることを示唆する。しかし
ながら、緩衝剤塩（層１０２）は洗い流すことができ、
その後もビーズは機能することを示した。従って、緩衝
剤は検出用試験デバイスにとって不要である。
【００２５】このようなビーズの定着が接着剤を用いる
ことなく好ましく達成されることは容易に理解されるで
あろう。すなわち、支持体にビーズを結合するために支
持体またはビーズと異なる材料を使用することなく前記
定着は達成されるのである。下部のビーズ層９４に上部
ビーズ層がどうして結合するかの機構はともあれ、ビー
ズに対して支持体を溶融することによって融着が起こら
ない場合には、たとえ緩衝剤塩が存在したとしても実質
的にすべてのビーズが洗い流されることを本発明者らは
見い出した。
【００２６】
【発明の効果】この発明の有利な技術的効果は、検出チ
ャンバーの壁に直接固定されたビーズを横流用試験デバ
イスが提供されることにある。関連するこの発明の有利
な技術的効果は、簡単な製造工程で横流用試験デバイス
が提供されることにある。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明により構成されるキュベットパウチの
断片的な平面図である。
【図２】図１の線ＩＩ−ＩＩに沿って切断した断面図で
ある。
【図３】図２の線　ＩＩＩ−ＩＩＩ　に沿って切断した
部分拡大断面略図である。
【符号の説明】
１０…パウチ １２…シート １４…シート １６…外周 ２１…連絡路 ２６…区画室 ３０…区画室 ４０…区画室 ４２…区画室 ４３…連絡路 ４４…連絡路 ４６…仮のシール ５６…区画室 ６０…ローラー ７０…支持体 ８０…パイル ８２…パイル ８４…パイル ８６…パイル ９０…ビーズ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　試薬が付着される不活性ビーズと、試
    験試料液体と反応するように前記ビーズが表面に分散さ
    れる不活性支持体とを含んでなり、そしてこれらの支持
    体およびビーズが異なる材料からなる試験デバイスであ
    って、前記支持体が少なくとも幾つかの前記ビーズと、
    そのビーズが試験試料液体によってその支持体から洗い
    流されないように物理的に溶融融着されており、そして
    前記支持体の材料が前記ビーズの材料よりも有意に低い
    融点を有するように選ばれる試験デバイス。
JP3233440A 1990-09-17 1991-09-12 試験デバイス支持体へのビーズの融着 Pending JPH04258298A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58310690A 1990-09-17 1990-09-17
US583106 1990-09-17
US639454 1991-01-10
US07/639,454 US5173260A (en) 1990-09-17 1991-01-10 Beads fused to a test device support

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04258298A true JPH04258298A (ja) 1992-09-14

Family

ID=27078733

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JP3233440A Pending JPH04258298A (ja) 1990-09-17 1991-09-12 試験デバイス支持体へのビーズの融着

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US (1) US5173260A (ja)
EP (1) EP0478047B1 (ja)
JP (1) JPH04258298A (ja)
KR (1) KR920006735A (ja)
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