JPH04244027A - 免疫抑制剤としての５’−ビニルハロ−アリステロマイシン／アデノシン類似体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制剤として有用
な、ある５’−ビニルハロ−アリステロマイシン／アデ
ノシン類似体類の用途に関する。

【従来の技術】免疫は、体内に存在する抗原性異物の認
識と処分に関わっている。典型的には、抗原は粒状物（
すなわち細胞、細菌等）、又は大きな蛋白質又は多糖類
分子の形にあり、これらは免疫系によって「自己でない
もの」、すなわち動物自身の構成分とは異なる、外来の
ものとして認識される。抗原となる可能性のあるものは
種々の物質であり得、しばしば蛋白質であって、これら
は最も多くの場合、細胞の外表面上に位置している。 例えば、抗原となる可能性のあるものは、花粉の粒、組
織移植、動物寄生虫、ビ−ルス、及び細菌において見出
されている。抗原材料が免疫系によって「自己でないも
の」と認識されると、自然免疫（非特異的）及び／又は
適応免疫応答が、特異的免疫細胞、抗体及び補足系の作
用によって開始され、維持されうる。ある病状を含めた
ある条件下で、動物の免疫系は自己の構成分を「自己で
ないもの」と認識し、「自己の」材料に対して免疫応答
を開始する。免疫応答は、免疫系によって自然機構、又
は適応機構を用いて実施でき、その各々は細胞で媒介さ
れる要素と体液性の要素とからなっている。免疫応答の
自然機構とは、ある細菌類、ウイルス、組織損傷、及び
その他の抗原に対して反応するうえで、補足系と骨髄細
胞のみ、例えば大食細胞、マスト細胞、及び多形核球（
ＰＭＮ）を含めた本質的に非特異的免疫反応に関与して
いる機構のことである。これらの自然機構は、自然免疫
と言われるものを提供する。免疫応答の適応機構は、「
自己でないもの」と認識された数千の異なる材料に選択
的に応答できるリンパ球（Ｔ及びＢ細胞）と抗体によっ
て媒介される機構のことである。これらの適応機構は、
適応免疫と言われるものを提供し、動物自身の環境への
適応における応答の特異的な記憶と永久的に変更された
パターンをもたらす。適応免疫はリンパ球と抗体によっ
て提供されるか、又はより一般的には、リンパ球及び抗
体と自然免疫機構の補足系及び骨髄細胞との相互作用に
よって提供される。抗体は適応免疫応答の体液性要素を
提供し、Ｔ細胞は適応免疫応答の細胞媒介要素を提供す
る。自然免疫応答機構は、大食細胞とＰＭＮによる食作
用を伴い、それによって異物又は抗原はこれらの細胞に
飲み込まれ、処分される。更に、大食細胞はその細胞毒
性効果を通して幾分の外来細胞を殺す。自然免疫にも関
与する補足系は、種々のペプチド類と酵素からなってお
り、これらは異物や抗原に結合し、それによって大食細
胞とＰＭＮによる食作用を促進し、また細胞の溶解や炎
症効果が起るようにする。免疫応答の適応機構は、Ｂリ
ンパ球（又はＢ細胞）によって分泌される抗体の特異的
抗原に対する作用、並びに特異的抗原、Ｂ細胞、その他
のＴ細胞、及び大食細胞に対する種々のＴリンパ球（又
はＴ細胞）の作用を伴う。適応免疫の体液面を担当する
抗体は、Ｂ細胞によって分泌される血清グロブリンであ
って、異なる抗原に対して広範囲の特異性をもっている
。抗体は特異的抗原の認識に応じて分泌され、広範囲の
保護的応答を提供する。抗体は細菌毒素に結合して、こ
れを中和し、また「自己でないもの」として認識される
ウイルス、細菌、又はその他の細胞の表面に結合して、
ＰＭＮ及び大食細胞による食作用を促進する。そのうえ
、抗体は補足系を活性化して、特異的抗原に対する免疫
応答を更に開始させる。リンパ球は、血液中に見出され
る小さな細胞であって、血液から循環し、組織を通り、
リンパ系を経由して血液に戻る。リンパ球には、Ｂ細胞
とＴ細胞という二つの主要な下位集団がある。Ｂ細胞と
Ｔ細胞はいずれも同じリンパ様幹細胞に由来しており、
Ｂ細胞は骨髄において分化し、Ｔ細胞は胸腺において分
化する。リンパ球はある制限的な受容体を所有し、これ
らは各細胞が特異的抗原に応答することを可能とする。 これは、適応免疫応答の特異性の基盤を提供している。 更に、リンパ球は比較的長い寿命をもち、適当な信号を
受けると、クローナルに増殖する能力をもっている。こ
の性状は適応免疫応答の記憶面の基盤を提供している。 Ｂ細胞は適応免疫の体液面を担当するリンパ球である。 特異的外来抗原の認識に応じて、Ｂ細胞はその特異的抗
原に結合する特異的抗体を分泌しよう。抗体は毒素の場
合には抗原を中和し、その他の抗原の場合は食作用を促
進する。抗体は、補足系の活性化にも関与しており、侵
入抗原に対する免疫応答を更に拡大する。Ｔ細胞は、適
応免疫の細胞媒介面を担当するリンパ球である。 細胞毒性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、及びサプレッサーＴ
細胞の３主要型がある。細胞毒性Ｔ細胞は特異的ウイル
ス抗原に感染した細胞を検出し、破壊する。ヘルパーＴ
細胞は種々の調節機能をもっている。ヘルパーＴ細胞は
、特異的抗原を確認のうえ、適当なＢ細胞による抗原へ
の抗体の応答を促進又は強化でき、また大食細胞による
抗原の食作用を促進又は強化できる。サプレッサーＴ細
胞は、特定抗原に向けられる免疫応答を抑制する効果を
もっている。細胞媒介される免疫応答は、骨髄細胞とリ
ンパ球細胞によって分泌される種々の調節メッセンジャ
ー化合物類を通して、Ｔ細胞によって制御、監視される
。これらの調節メッセンジャー化合物類の分泌を通して
、Ｔ細胞はＢ細胞、大食細胞、ＰＭＮ及びその他のＴ細
胞のような他の免疫細胞の増殖と活性化を調節できる。 例えば、外来抗原と結合すると、大食細胞その他の抗原
提示細胞はインターロイキン−１（ＩＬ−１）を分泌し
、これがヘルパーＴ細胞を活性化する。次に、Ｔ細胞は
インターロイキン−２（ＩＬ−２）とγ−インターフェ
ロンを含めたあるリンホカイン類を分泌し、そのどちら
も細胞媒介された免疫応答において種々の調節効果をも
っている。リンホカイン類はＴ細胞（及び時によっては
Ｂ細胞）でつくられる分子の大きな一族であり、以下の
ものを包含している。 ＩＬ−２　　−　　これはＴ細胞のクローナル増殖を促
進する。 ＭＡＦ　　−　　大食細胞活性化因子。これは、食作用
、細胞内破壊、及び種々の細胞毒性因子の分泌を含めた
多くの大食細胞機能を高める。 ＮＡＦ　　−　　好中球活性化因子。これは食作用を含
めたＰＭＮの多くの機能を高める。 ＭＩＦ　　−　　大食細胞移動因子。これは大食細胞の
運動を制限することにより、Ｔ細胞の近くに大食細胞を
集める。 γ−インターフェロン　　−　　これは活性化されたＴ
細胞でつくられ、ウイルス複製の抑制、第ＩＩ種組織調
和性分子の表現誘導による抗原結合及び提示の活性化、
大食細胞の活性化、細胞成長の抑制、幾つかの骨髄細胞
系統の分化誘導を含めた、多くの細胞に対して広範囲の
効果をつくりだせる。 活性化された大食細胞とＰＭＮは、細胞媒介される適応
免疫の一部として強化された免疫応答を提供するもので
、反応性酸素中間体の生産増加を特徴としている。反応
性酸素中間体のこの生産増強、ないし呼吸器急増は、「
プライミング」として知られている。γ−インターフェ
ロンのようなあるリンホカイン類は、大食細胞とＰＭＮ
での反応性酸素中間体のこの呼吸器急増を誘発する。従
って、Ｔ細胞によって分泌されるγ−インターフェロン
のようなリンホカイン類は、これらの大食細胞とＰＭＮ
の活性化を提供し、強化された細胞媒介による免疫応答
をもたらす。免疫応答は即時型又は遅延型の応答を提供
しうる。遅延型過敏症は、抗原接種後２４−４８時間以
内に免疫反応患者に起る炎症反応であり、主に細胞媒介
される免疫応答の結果である。対照的に、アナフィラキ
シー反応やアルチュス反応に見られるような即時型過敏
症は、抗原接種後数分から数時間以内に免疫反応患者に
起る炎症反応であり、主に体液性の免疫応答又は抗体で
媒介される免疫応答の結果である。免疫系、特に細胞媒
介される免疫系の、「自己」抗原と「自己でない」抗原
とを区別する能力は、侵入する微生物に対する特異的防
衛として、免疫系の機能にとって重要である。「自己で
ない」抗原は、動物自身の構成分とは検出可能的に異な
るか外来であるような体内物質に対する抗原であり、ま
た「自己」抗原は動物自身の構成分とは検出可能的に異
なっていないか、又は外来のものではない抗原である。 免疫応答は、病気を起こしうる異物に対する主要な防衛
であるが、これは助けとなる異物と有害な異物とを区別
できず、両方とも破壊する。同種移植や「移植片対宿主
」病のようなある状況があり、その場合、助けとなる外
来組織又は器官の拒絶を予防するために、免疫系を抑制
することが極めて有用であろう。同種組織及び器官は、
同じ種の遺伝的に異なる成員からの組織及び器官である
。 「移植片対宿主」病は、例えば骨髄移植において、移植
された組織が提供者の同種Ｔ細胞を含有し、これらのＴ
細胞が受領者の組織に対して免疫応答を起こす場合に発
生する。体液性及び細胞媒介性免疫応答は、同種組織及
び器官の拒絶において役割を果すが、関与している主要
な機構は細胞媒介された免疫応答である。従って、免疫
応答の抑制、特に細胞媒介される免疫応答の抑制は、同
種移植の組織及び器官のこのような拒絶を予防する上で
有用であろう。例えば、シクロスポリンＡは、同種移植
を受ける患者の処置において、また「移植片対宿主」病
の処置において免疫抑制剤として現在使用されている。 アレルギ−反応の場合のように、人の免疫応答が侵入し
てくる微生物や異物よりも多くの損傷や不快感を生じる
事がある。これらの場合には、免疫応答を抑制する事が
望ましい。時々、免疫機構は人自身の体の一部に対し感
作されて、その部分との相互作用又はその部分の破壊さ
え生じる。「自己」と「自己でないもの」とを区別する
能力が損われ、体が自分自身を破壊し始める。これが、
慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病（インスリ
ンの分泌を担当するランゲルハンス島のβ−細胞の自己
免疫破壊を伴うもの）、ある種の溶血性貧血、リウマチ
熱、甲状腺炎、潰瘍形成性大腸炎、重症筋無力症（ｍｙ
ａｓｔｈｅｎｉａ　ｇｒａｖｉｓ）、糸球体腎炎、アレ
ルギ−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に続く進行性の
神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な紅斑性
狼瘡のような自己免疫病を起こすことがある。自己免疫
のある形態は、リンパ球に通常は暴露されない区域、例
えば神経組織又は眼の水晶体への外傷の結果生じる。こ
れらの区域の組織がリンパ球にさらされるとそれらの表
面蛋白質は抗原として作用し、抗体の生産及び細胞性免
疫応答を誘発し、これがこれらの組織を破壊し始める。 他の自己免疫病は人が人自身の組織と抗原性の類似した
、即ち交差反応をするような抗原に暴露された後に生じ
る。リウマチ熱はこの種の病気の例であり、ここではリ
ウマチ熱を起こす連鎖球菌の抗原が、人の心臓の一部と
交差反応性である。抗体は細菌抗原と心筋抗原との間の
区別がつかず、これらの抗原のいずれかを有する細胞は
破壊され得る。 これらの自己免疫病における免疫系の抑制は、病気の影
響を最小限にするのに有用であろう。これらの免疫病の
あるもの、例えばインスリン依存性糖尿病、多発性硬化
症、及び慢性関節リウマチは細胞媒介性の自己免疫応答
の結果として特徴づけられ、Ｔ細胞の作用のためと考え
られる［シンハ（Ｓｉｎｈａ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ　２
４８巻１３８０頁（１９９０年）を参照］。

【発明が解決しようとする課題】このように、免疫応答
の抑制は、自己免疫病にかかった患者の処置に有用であ
ろう。更に詳しくは、細胞媒介される免疫応答の抑制は
インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、及び慢性関節
リウマチのようなＴ細胞の作用によって起こる自己免疫
病にかかった患者の処置に有用であろう。 本発明は、式（１）

【化２】 ［式中Ｖはオキシ又はメチレンであり、Ｘ１とＸ２は各
々独立に水素又はハロゲンであるが、但しＸ１とＸ２の
少なくとも一方が常にハロゲン原子であることを条件と
し、Ａ１とＡ２は各々独立に水素、ハロゲン又はヒドロ
キシであるが、但しＡ１がヒドロキシの場合はＡ２が水
素であり、またＡ２がヒドロキシの場合はＡ１が水素で
あることを条件とし、Ｙ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、
ＣＢｒ基、又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３は各々独
立に窒素又はＣＨ基であり、ＱはＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ
ＨＣＨ３、又は水素であり、またＺは水素、ハロゲン、
又はＮＨ２である］の化合物の免疫抑制有効量を、免疫
抑制を必要とする患者に投与することを含めてなる、患
者の免疫抑制を行なう方法を提供している。更に詳しく
は、本発明は式（１）化合物の免疫抑制有効量を、免疫
抑制を必要とする患者に投与することを含めてなる、患
者の細胞媒介性免疫を抑制する方法を提供している。

【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の「
ハロゲン」とは、１価のヨウ素、臭素、塩素、又はフッ
素基のことであり、用語「窒素」とは、３価の窒素基の
ことであり、また用語「ＣＨ基」はメチリジン基のこと
である。Ｘ１又はＸ２が水素の場合の式（１）のアリス
テロマイシン／アデノシン誘導体類は、当業者に周知の
認められた手順及び手法を用いて調製できる。一般的な
合成手順は反応経路Ａに示すとおりであり、ここで他に
注意がなければ、すべての置換基はすでに定義されたと
おりである。 反応経路Ａ

【化３】

【化４】

【化５】 基本的に段階ａにおいて、５’−ヒドロキシ基以外の反
応性のヒドロキシ、アミノ、又はヒドロキシアミノ基は
この技術で周知の標準的な封鎖剤で封鎖される。これら
の封鎖基はＱとＺ（Ｑ又はＺがＮＨ２）に対しては慣用
のアミノ保護基であり、また３’−ヒドロキシに対し、
Ａ１又はＡ２（Ａ１又はＡ２がＯＨの場合）に対し、及
びＱ（Ｑがヒドロキシアミノの場合）に対しては、慣用
のヒドロキシ保護基であり得る。反応経路Ａに於けるＯ
Ｂ、Ａ１Ｂ、Ａ２Ｂ、ＱＢ及びＺＢは、適当な場合に封
鎖基で封鎖されている３’−ヒドロキシや、本明細書で
定義されているＡ１、Ａ２、Ｑ及びＺ基を表わしている
。特定の封鎖基の選択及び利用は当業者に良く知られて
いる。一般に封鎖基は後の合成手順の間に問題となるア
ミノ又はヒドロキシ基を適切に保護するものとして選択
されるべきであり、かつ所望生成物の分解を生じない条
件下で容易に除去できるものである。適当なヒドロキシ
保護基の例はＣ１〜Ｃ６アシル、テトラヒドロピラニル
、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル及びトリフェニルメチルである。Ｃ１〜Ｃ
６アシルという用語は、直鎖、分枝鎖、又は環式構造の
１〜６個の炭素原子の飽和アシル基をさしている。３’
−ヒドロキシ及びＡ２（Ａ２はヒドロキシ）に対する好
ましい封鎖基は、未封鎖化合物をアセトンと反応させて
形成される２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンである。 適当なアミノ保護基の例は、ベンゾイル、ホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチル、フタリル、トシル、ベ
ンゼンスルホニル、ベンジロキシカルボニル、置換ベン
ジロキシカルボニル（例えばｐ−クロロ、ｐ−ブロモ、
ｐ−ニトロ、ｐ−メトキシ、ｏ−クロロ、２，４−ジク
ロロ、及び２，６−ジクロロ誘導体）、ｔ−ブチロキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミロキシカルボニル、イ
ソプロピロキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニル）−
イソプロピロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、
シクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカ
ルボニル、アダマンチロキシカルボニル、フェニルチオ
カルボニル、及びトリフェニルメチルである。好ましい
アミノ保護基は、未封鎖化合物を塩化ベンゾイルと反応
させて造られるジベンゾイル誘導体である。段階ｂで、
適当に封鎖された５’−ヒドロキシ誘導体（３）は対応
するアルデヒド（４）に酸化される。好ましい酸化試薬
はジシクロヘキシルカルボジイミドとメチルホスホン酸
、又はジクロロ酢酸とジメチルスルホキシドである。ア
ルデヒド（４）は化合物の取扱い特性を改良するため、
又は精製を容易にするために、この技術で周知の認めら
れた手順及び技術によって任意に誘導化できる。例えば
５’，５’−（Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ
）誘導体はランガナサン等の方法によって調製できる［
Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，　３９巻　２９０頁　（
１９７４年）］。段階ｃで、５’，５’−ジハロ誘導体
（すなわち、Ｘ（Ｈａｌ）（ＸＨａｌ）Ｃ）誘導体（５
）は、対応するアルデヒド（４）をジエチルアミノ硫黄
トリハライド又は類似のハロ置換試薬と反応させること
によって形成される。ジエチルアミノ硫黄トリハライド
が好ましい。段階ｄで、５’−ジハロ誘導体（５）は脱
ハロゲン化水素化されて、不飽和の（即ち「（Ｈ）（Ｘ
ＨＡＬ）Ｃ」誘導体（６）を形成する。脱ハロゲン化水
素を実施するのに好ましい試薬はジメチルスルホキシド
の存在下におけるカリウムｔ−ブトキシドである。　　
段階ｅで、ヒドロキシ保護基はこの技術で周知の認めら
れた慣用手順及び手法に従って除去される。例えば２’
，３’−Ｏ−イソプロピリデン封鎖基は、（６）をトリ
フルオロ酢酸水溶液と反応させることによって除去でき
る。（Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ちそれぞれ（７）及び
（８）はこの技術で周知の認めらた慣用の単離技術を利
用して、この合成段階で都合よく単離できる。別の方法
として、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体は、段階ｆ及びｇに対
し、以下に記載されるようにアミノ保護基を脱封鎖した
後に単離することができる。段階ｆ及びｇにおいて、（
Ｚ）及び（Ｅ）異性体、即ちそれぞれ（７）及び（８）
のアミノ保護基は、この技術で周知の認められた手順及
び手法によって除去される。例えばベンゾイルアミノ封
鎖基は、アンモニアでの加水分解によって除去できる。 反応経路Ａにおいて概略を示した一般的合成手順に使用
される出発材料は、当業者に容易に入手できる。例えば
式（１）の種々の化合物に対するある種の出発材料は出
発物表１に列挙されている。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　出発物表１　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　反応経路Ａの出発材料の例　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　下記の基を
含む式（１）化合物類Ｖ　　　　Ａ１　　　　Ａ２　　
　Ｙ１　　　Ｙ２　　　Ｙ３　　　　Ｚ　　　　Ｑ　　
　　　出発材料の出典　Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　
　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　ＣＨ　　　　Ｈ　　　　ＮＨ
２　　　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，　６２６（１９
８２）　　　Ｏ　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　ＣＨ　
　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｈ
ｅｔ．　Ｃｈｅｍ．１４，　１９５（１９７７）ＣＨ２
　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　
　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　ＪＡＣＳ　８８，　３
８８５（１９６６）Ｏ　　　　Ｈ　　　　　Ｈ　　　　
ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　
　　２’−デオキシアデノシン（市販）ＣＨ２　　Ｈ　
　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　ＣＨ　　　　
Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　２５
，　６２６（１９８２）Ｏ　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　
　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｆ　　　　ＮＨ
２　　　ＪＡＣＳ　８６，　１２４２（１９６４）Ｏ　
　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ
　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，　１９　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８５，　ｐ．　６２５ＣＨ
２　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ
　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｃｉ．　６２，　１２５２（１９７３）ＣＨ２　　
Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　
　　ＮＨ２　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ
．　２７，　６７０（１９８４）ＣＨ２　　Ｈ　　　　
　Ｈ　　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　
　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２７，
　１４１６（１９８４）ＣＨ２　　ＯＨ　　　　Ｈ　　
　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ
２　　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２０，　６１２
（１９７７）ＣＨ２　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　Ｎ　　
　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｊ
．　Ｈｅｔ．　Ｃｈｅｍ．　１０，　６０１（１９７３
）ＣＨ２　　Ｈ　　　　　Ｈ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　
　　Ｎ　　　　　ＮＨ２　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．　２７，　１４１６（１９８４）ＣＨ２
　　Ｈ　　　　　Ｈ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　
　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈ
ｅｍ．　１０，　６０１（１９７３）ＣＨ２　　Ｈ　　
　　　ＯＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｎ
Ｈ２　　ＮＨ２　　　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２
７，　６７０（１９８４）ＣＨ２　　ＯＨ　　　　Ｈ　
　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　ＮＨ２　　Ｎ
Ｈ２　　　Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．　６９，　１０１
９（１９８０）ＣＨ２　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ
　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ
　３，　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４５（
１９８４）Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　
　ＣＨ　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　ＮＨＣＨ３　　ＪＡ
ＣＳ　８５，　１９３（１９６３）Ｏ　　　　Ｈ　　　
　　ＯＨ　　　ＣＢｒ　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　　Ｈ　
　　　ＮＨ２　　　ＪＡＣＳ　８６，　１２４２（１９
６４）　　　　　　　　　追加の出発材料は、表１に記
述されたものと同様な方法や、この技術で周知の認めら
れたその他の慣用方法をを用いて調製できる。以下の実
施例は、反応経路Ａで記述された典型的な合成を提示し
ている。この実施例は、例示的なものとしてのみ理解さ
れるべきであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定す
る意図のものではない。 実施例１　　（Ｚ）及び（Ｅ）−４’，５’−ジデヒド
ロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシン 段階ａ：　　Ｎ６−ベンゾイル−５’−デオキシ−２’
，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’，５’−アデノシ
ン スムルト（Ｓｍｒｔ）ら、［Ｃｏｌｌ．　Ｃｚｅｃｈ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．　２９巻２２４頁（１９６４
年）］の手順に従って、アデノシンをその２’，３’−
アセトニドに転化し、続いてＮ６−ベンゾイル誘導体へ
ベンゾイル化する。 段階ｂ：　　Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル−５−デオキ
シ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’，５’−
　　　　　　　　　　（Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエチレン
ジアミノ）アデノシン ランガナサン（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ）ら［Ｊ．　Ｏ
ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　３９巻２９０頁（１９７４年）］
の手順に従って、Ｎ６−ベンゾイル−５’−デオキシ−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシンはＮ６
−ベンゾイル−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソ
プロピリデン−５’，５’−（Ｎ，Ｎ’−ジフェニルエ
チレンジアミノ）アデノシンに転化される。氷浴中で冷
却されたピリジン１０　ｍｌ中のこの生成物２．９６　
ｇに、塩化ベンゾイル１．１５　ｍｌ（９．９　ｍｍｏ
ｌ）を添加する。混合物を室温で一夜かきまぜ、氷水中
に注ぐ。生成物をクロロホルム１００　ｍｌ中で抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。回転蒸発器上で溶液を
蒸発させ、トルエンを添加する。真空中で蒸発をくり返
し、黄色のフォーム４．０７　ｇを集める。４０ｍｍ　
ｘ　１０　ｃｍのフラッシュシリカゲルカラムに生成物
を通し、４％酢酸エチル／９６％ジクロロメタンでパー
コレートする。適当なフラクションを一緒にし、蒸発さ
せ、黄色の油を集める。油をエタノールに溶解し、３回
蒸発させると、固体を生ずる。 固体をエタノール５０　ｍｌですり砕き、濾過する。固
体を真空中で乾燥すると、表題化合物２．６７　ｇ［融
点１３５−１３８℃］を生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　９０　ＭＨｚ）：　δ１．３０
（３Ｈ，　Ｓ），　１．５０（３Ｈ，　Ｓ），　３．３
−３．７（４Ｈ，　ｍ），　４．５５　　（１Ｈ，　ｍ
），　５．１（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２），　５．６５（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２），　６．１（１Ｈ，　Ｓ），　
６．３−７．８（１Ｈ，　Ｍ），８．４０（１Ｈ，　Ｓ
）． 段階ｂ（続き）：　　Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル−２
’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン−５’−
アルデヒドジクロロメタン３７０　ｍｌ中のＮ６，Ｎ６
−ビスベンゾイル−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−
イソプロピリデン−５’，５’−（Ｎ，Ｎ’−ジフェニ
ルエチレンジアミノ）アデノシン２．６４ｇ（３．７３
　ｍｍｏｌ）に、０℃でアセトン１８０　ｍｌ中のｐ−
トルエンスルホン酸一水塩１．５６　ｇ（８．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加える。混合物を１．５時間かきまぜ、濾
過する。濾液を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン２００　ｍｌと水との間で分配する。ジクロ
ロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、フォームま
で蒸発させる。ベンゼン２００　ｍｌ中にフォームを溶
解し、ディーン・スターク装置中で１時間還流する。溶
媒を蒸発させると、表題化合物２．０６　ｇを生ずる。 （ＮＭＲスペクトルは生成物の８０％以上をアルデヒド
として明らかにしている。） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　９０　ＭＨｚ）：　δ１．４０
（３Ｈ，　Ｓ），　１．７０（３Ｈ，　Ｓ），　４．６
５（１Ｈ，　Ｓ），　５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７），　
５．４５（１Ｈ，　広域ｄ，　Ｊ＝７），　６．２（１
Ｈ，　Ｓ），　７．２−７．８（１０Ｈ，　ｍ），　８
．１０（１Ｈ，　Ｓ），　８．４５（主要），及び８．
５５（共に１Ｈ，　２Ｓ），　９．３（１Ｈ，　Ｓ，　
ＣＨＯ）．　段階ｃ：　　Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル
−５’−デオキシ−５’，５’−ジフルオロ−２’，３
’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシンＮ６，Ｎ６−ビス
ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノ
シン−５’−アルデヒド６．５　ｇを４０　ｍｍ　ｘ　
７　ｃｍのフラッシュシリカゲルカラム上で、１５％酢
酸エチル／８５％ジクロロメタン溶媒でクロマトグラフ
ィ処理する。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）上でＵＶ
活性材料をともなった全フラクションを一緒にし、蒸発
させるとフォーム５．２　ｇを生ずる。フォームをベン
ゼン２００　ｍｌ中で２時間還流し、次に蒸発させ、真
空中で乾燥すると、精製Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５’−
アルデヒド　４．６５　ｇを生ずる。５’−アルデヒド
３．９０　ｇをジクロロメタン２５　ｍｌ（水素化カル
シウムから蒸留）中に溶解し、この溶液に三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄３．２　ｍｌ（３当量）を加える。混合
物を６時間かきまぜる。混合物をクロロホルムで希釈し
、かきまぜた重炭酸ナトリウム飽和水溶液５０　ｍｌ中
に注ぐ。生成物をクロロホルム４００　ｍｌで抽出し、
ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発させると、フォーム
　３．６０　ｇを生ずる。４０　ｍｍ　ｘ１２　ｃｍの
シリカゲルフラッシュカラムに生成物を通し、４％酢酸
エチル／９６％ジクロロメタン溶媒でパーコレートする
。ＴＬＣ（溶媒として　４％酢酸エチル／９６％ジクロ
ロメタンで、Ｒｆ　０．６）によって表題化合物（７３
８　ｍｇ）を単離する。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　３００　ＭＨｚ）：　δ１．４
２（３Ｈ，　Ｓ），　１．６５（３Ｈ，　Ｓ），　４．
４２−４．５３（１Ｈ，　３ｍ），　５．２７（１Ｈ，
　ｄｄ，　Ｊ＝２．７，　５．９），　５．３９（１Ｈ
，　ｄｄ，　Ｊ＝１．７，　６．０），　５．９６（１
Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝５５，４．５），　７．３４−７．
５２（６Ｈ，　ｍ），　７．８５（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
７．２），　８．１５（１Ｈ，　Ｓ），　８．６７（１
Ｈ，　Ｓ）． １９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　２８２　ＭＨｚ，　外
部ＣＦＣｌ３からのｐｐｍ）−　５４．８７（ｄｄｄ，
　Ｊ＝１２．４，　５５．２，　２９９．０）−　５０
．７１（ｄｄｄ，　Ｊ＝１０，　５５．２，　２９９．
１）ＭＳ（ＦＡＢ　−　ＸＥＮＯＮ）　Ｍ　＋　１　＝
　５３６段階ｄ：　　Ｎ６−ベンゾイル−４’，５’−
ジデヒドロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’
−デオキシ−５’−フルオロアデノシン粉砕したＮ６，
Ｎ６−ビスベンゾイル−５’−デオキシ−５’，５’−
ジフルオロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノ
シン４０１　ｍｇ（０．７５　ｍｍｏｌ）とカリウムｔ
−ブトキシド３３５　ｍｇ（４当量）に、窒素下にジメ
チルスルホキシド（水素化カルシウムから蒸留）２　ｍ
ｌを加える。混合物を窒素下に２１時間かきまぜる。飽
和塩化アンモニウム４　ｍｌで停止させ、酢酸エチルで
抽出すると黄色の油２７４　ｍｇを生ずる。２０　ｍｍ
　ｘ　１５　ｃｍのフラッシュカラムに油を通し、３０
％酢酸エチル／７０％ジクロロメタンでパーコレートす
る。Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチルを溶媒とするＴＬＣ）
で近接した２スポットをもつフラクションを一緒にする
。これらのフラクションを蒸発させると、２異性体を２
：１の比で含有する表題化合物１８３　ｍｇを生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，　３００　ＭＨｚ）：　δ１．３
４及び１．３７（共にマイナー３Ｈ，　２Ｓ），　１．
４９（３Ｈ，　ｓ），５．３５−５．３８（１Ｈ，　ｍ
），　５．５６及び５．９０（共に１Ｈ；　それぞれｄ
，　Ｊ＝４，　及びｍ），　６．２３（広域ｓ，　マイ
ナー）及び６．２５（共に１Ｈ），　６．４３（ｄ，　
Ｊ＝７４，メジャー）及び６．８１（ｄ，　Ｊ＝７７；
共に１Ｈ），　７．３９−７．９８（６Ｈ，　ｍ），　
８．６４６（メジャー）及び８．６５３（マイナー；２
ｓ，　共に１Ｈ），９．０５（１Ｈ，広域，ＮＨ）． ＮＭＲ（１９Ｆ，　２８２　ＭＨｚ，　外部ＣＦＣｌ３
からのｐｐｍ）：　δ１５８．９４（ｄ，　Ｊ＝７４メ
ジャー），　１７４．４（ｄ，　Ｊ＝７７，　マイナー
）．　ＭＳ：　（ＣＩ）　Ｍ＋１　＝　４１２． 段階ｅ：　　Ｎ６−ベンゾイル−４’，５’−ジデヒド
ロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシン Ｎ６−ベンゾイル−４’，５’−ジデヒドロ−２’，３
’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−デオキシ−５’−フ
ルオロアデノシン（異性体の２：１混合物）１７８　ｍ
ｇを冷たいトリフルオロ酢酸−水（４：１）２　ｍｌ中
に溶解する。混合物を室温で５０分かきまぜてから、回
転蒸発器で蒸発させる。２０　ｍｍ　ｘ　１４　ｃｍの
フラッシュシリカゲルカラム上で、酢酸エチルを溶媒と
して残留物をクロマトグラフィ処理する。フラクション
を一緒にすると、表題化合物の高Ｒｆ異性体（副異性体
）３　ｍｇ、異性体類混合物５８　ｍｇ、及び低Ｒｆ異
性体（主異性体）８３　ｍｇを生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　高Ｒｆ異性体，　９０　ＭＨｚ
）：　δ５．１（２Ｈ，　ｍ），　６．３５（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝６），　（１Ｈ，Ｄ，　Ｊ＝７４），　７．
５−８．２（５Ｈ，　ｍ），　８．６３（１Ｈ，　ｓ）
，　８．７２（１Ｈ，　Ｓ）．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　
低Ｒｆ主異性体，　９０　ＭＨｚ）：　δ５．００−５
．１０（２Ｈ，　ｍ），　６．３７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝７），　６．４８（１Ｈ，　ｓ，　Ｊ＝７５），　７
．５４−８．１９（５Ｈ，　ｍ），　８．５３（１Ｈ，
　ｓ），　８．６２（１Ｈ，　ｓ）．段階ｆ：　　（Ｚ
）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−
フルオロアデノシン 無水エタノール中にＮ６−ベンゾイル−４’，５’−ジ
デヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシン
（上の低Ｒｆ異性体）８３　ｍｇを溶解し、蒸発させ、
エタノール６　ｍｌ中に再溶解する。２０　ｍｍ　ｘ　
１２　ｃｍカリウス管中で無水アンモニアを氷冷溶液に
吹込む。管を密封し、氷浴を除く。室温で１４時間後、
管を開け、溶液を蒸発させると、粗生成物８７　ｍｇを
生ずる。メタノール１　ｍｌ中ですり砕き、固体を濾別
する。生成物を真空中で乾燥すると、表題化合物２０　
ｍｇ（白色粉末、１００−１１０℃で軟化、２２５−２
３０℃で分解）を生ずる。 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，　３００　ＭＨｚ）：　δ５．０
２−５．０５（２Ｈ，　ｍ），　６．２８（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝Ｆ），　６．５６（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．５２
），　８．２１（１Ｈ，　ｓ），　８．３３（１Ｈ，　
ｓ）． １９Ｆ−ＮＭＲ（２８２　ＭＨｚ，　外部ＣＦＣｌ３か
らのｐｐｍ）：　−１６６．７６（ｄ，　Ｊ＝７５．２
） ＭＳ：　（ＦＡＢ−ＸＥＮＯＮ）　Ｍ＋１　＝　２６８
段階ｇ：　　主成分としてＥ異性体をもった４’，５’
−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノ
シンＮ６−ベンゾイル−４’，５’−ジデヒドロ−５’
−デオキシ−５’−フルオロアデノシン（高Ｒｆ異性体
を主異性体とする混合物）５８　ｍｇを無水エタノール
５　ｍｌに溶解し、２０　ｍｍｘ　１２　ｃｍカリウス
管中で氷冷溶液にアンモニアを３分間吹込む。管を密封
し、氷浴を除く。室温で１５時間後、管を開け、溶液を
蒸発させる。残留物をメタノール２　ｍｌに溶解し、２
０　ｍｍ　ｘ　１２　ｃｍシリカゲルフラッシュカラム
上でクロマトグラフィ処理する。酢酸エチルに続いて、
１０％メタノール／９０％酢酸エチルで溶離する。Ｒｆ
０．２３（１０％メタノール／９０％酢酸エチル）の材
料を含有するフラクションを一緒にして蒸発させると、
生成物３０　ｍｇを生ずる。メタノール１２　ｍｌ中で
すり砕き、固体を濾別する。 生成物を真空中で乾燥すると、表題化合物１６　ｍｇ（
オフホワイト色の粉末）を生ずる。ＮＭＲはＥ異性体と
Ｚ異性体との４：１混合物を示す。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｅ異性体ＣＤ３ＯＤ，　３００　ＭＨｚ
）：　δ５．０３−５．０７（２Ｈ，　ｍ），　６．２
１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．３），７．０２（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝７８．６），　８．２０（１Ｈ，　ｓ），　
８．３２（１Ｈ，　ｓ）． １９Ｆ−ＮＭＲ（Ｅ異性体，　ＣＤ３ＯＤ，　２８２　
ＭＨｚ，　外部ＣＦＣｌ３からのｐｐｍ）：　１８２．
３０（ｄ，　Ｊ＝７８．５）．　　ＭＳ：　（ＣＩ）　
ｍＨ＋＝２６８．以下の特定的な化合物類を、上に実施
例１で述べたものと同様な手順によってつくることがで
きる。 （Ｚ）又は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
５−フルオロ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−７−アミン、（Ｚ）又は（Ｅ）−４
’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−２，５’−ジ
フルオロ−アデノシン、（Ｚ）又は（Ｅ）−９−（５−
デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペント−４
−エノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、［１
Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ又は５Ｚ）−３−（４−
アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−
イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シクロペ
ンタンジオール、（Ｚ）又は（Ｅ）−１−（５−デオキ
シ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エ
ノフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−４−アミン、（Ｚ）又は（Ｅ）−３−（５−デオキ
シ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エ
ノフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−７−アミン、（Ｚ）又は（Ｅ）−９−（５−デオキ
シ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エ
ノフラノシル）−９Ｈ−プリン、（Ｚ）又は（Ｅ）−３
−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−
ペント−４−エノフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、（Ｚ）又は（Ｅ）−
２−クロロ−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’−フルオロアデノシン、［１Ｒ−（１α，２α，
３β，５Ｅ又は５Ｚ）−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−
シクロペンタンジオール、（Ｚ）又は（Ｅ）−４’，５
’−ジデヒドロ−２’，５’−ジデオキシ−５’−フル
オロアデノシン、（Ｚ）又は（Ｅ）−２−アミノ−４’
，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロ
アデノシン、［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ又は５
Ｚ）−３−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−シクロペン
タンジオール、［１Ｓ−（１α，２Ｅ又は２Ｚ，　４β
）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５
−（フルオロメチレン）シクロペンタノール、［１Ｒ−
（１α，２β，３β，５Ｅ又は５Ｚ）］−３−（６−ア
ミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（フルオロメチ
レン）−１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｒ−（
１α，２α，３β，５Ｅ又は５Ｚ）−３−（７−アミノ
−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−３−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２
−シクロペンタンジオール、［１Ｓ−（１α，２Ｅ又は
２Ｚ，　４β）］−４−（７−アミノ−３Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）
−２−（フルオロメチレン）−シクロペンタノール、［
１Ｒ−（１α，２β，３β，５Ｅ又は５Ｚ）］−３−（
５，７−ジアミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（フルオロメ
チレン）−１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｒ−
（１α，２α，３β，５Ｅ又は５Ｚ）］−３−（５，７
−ジアミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（フルオロメチレン
）−１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｒ−（１α
，２α，３β，５Ｅ又は５Ｚ）］−３−（７−アミノ−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−
５−（フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジ
オール、［１Ｓ−（１α，２Ｅ又は２Ｚ，　４β）］−
４−（５，７−ジアミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（フル
オロメチレン）−シクロペンタノール、（Ｚ）又は（Ｅ
）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリ
スロ−ペント−４−エノフラノシル）−３Ｈ−１，２，
３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジ
アミン、（Ｚ）又は（Ｅ）−Ｎ６−メチル−４’，５’
−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５−フルオロアデノシ
ン。 Ｘ１とＸ２がいずれもハロゲンである場合の式（１）の
アリステロマイシン／アデノシン誘導体類は、当業者に
周知の認められた慣用手順及び手法に従って調製できる
。一般的な合成手順は反応経路Ｂに記述されている。 反応経路Ｂ

【化６】 段階ａで、適当なアミノ基とヒドロキシ基が反応経路Ａ
に述べたものと同様な方法で封鎖された場合のカルボン
酸誘導体（１１）は、酸塩化物（１２）に転化される。 この反応にとって好ましい試薬はＳＯＣｌ２である。カ
ルボン酸誘導体（１１）は、ハーモン（Ｈａｒｍｏｎ）
ら［Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｄ．　（Ｌｏｎｄｏｎ）　１１４
１（１９６９年）］の方法に従って、対応アルコールの
酸化によって調製できる。次に、酸塩化物誘導体（１２
）はトリハロ誘導体（１３）に転化される。例えば、ト
リフルオロ誘導体を得るためには、（１２）を１，１，
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン中で
三フッ化フェニル硫黄と反応させることができる。トリ
クロロ誘導体（１３）を得るためには、（１２）を五塩
化燐や、この技術で周知の認められたその他の試薬と反
応させることができる。段階ｃで、トリハライド（すな
わち（ＸＨａｌ）３Ｃ）誘導体（１３）は、反応経路Ａ
（段階ｄ）について記述されたものと同様な反応におい
て、５’，５’−ジハロ−４’，５’−不飽和誘導体（
１４）に転化される。段階ｃに好ましい試薬は、ジメチ
ルスルホキシド中のカリウムｔ−ブトキシドである。次
に、アミノ及びヒドロキシ基は、反応経路Ａ（段階ｅ、
ｆ及びｇ）について記述されたものと同様な方法で除去
される。反応経路Ｂに概略を述べた一般的合成手順に用
いられる出発材料は、当業者に容易に入手できる。例え
ば、種々の式（１）化合物類に対する出発材料は、出発
物表２に列挙されている。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　出発物表２　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　反応経路Ｂの出発材料の例　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　下記の基を
含む式（１）化合物類Ｖ　　　　Ａ１　　　　Ａ２　　
　Ｙ１　　　Ｙ２　　　Ｙ３　　　　Ｚ　　　　Ｑ　　
　　　出発材料の出典　Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　
　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　ＣＨ　　　　Ｈ　　　　ＮＨ
２　　　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，　６２６（１９
８２）　　　Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　
　　Ｎ　　　　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｈ
ｅｔ．　Ｃｈｅｍ．　１４，　１９５（１９７７）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　アリステロマイシン
Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　ＣＨ　　
　Ｎ　　　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　Ｎｕｃｌｅｏｓ
ｉｄｅｓ　＆　Ｎｕｃｌｅｏｔｄｅｓ，　　１９　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８５，　ｐ．６２５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表１及び２
に述べたものと同様な方法、並びにこの技術で周知の認
められたその他の慣用方法を用いて、追加の出発材料を
調製できる。以下の実施例は、反応経路Ｂで記述された
典型的な合成を提示している。この実施例は、例示的な
ものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる形でも
本発明の範囲を限定する意図のものではない。 実施例２　　４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’，５’−ジフルオロアデノシン 段階ａ及びｂ：　　２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−５’−デオキシ−５’，５’，５’−トリフルオロア
デノシン三フッ化フェニル硫黄［シェパード（Ｓｈｅｐ
ｐａｒｄ）、ＪＡＣＳ　８４巻３０５８頁（１９６２年
）の記述のとおりに調製］３．３２　ｇ（０．０２モル
）を１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオ
ロエタン３０　ｍｌ中で、２’，３’−Ｏ−イソプロピ
リデンアデノシン−５’−カルボン酸の酸塩化物［「核
酸化学」タウンゼンド及びティプソン編、ジョン・ウィ
リー社、１９７８年、７０１頁、の記述のとおりに調製
］３．２５　ｇ（０．０１モル）と一緒にし、１２０℃
で一夜加熱する。クロロホルムを添加し、混合物を氷水
中に注ぐ。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する
。有機層を蒸発させると、粗生成物を生じ、フラッシュ
シリカゲル上で酢酸エチル／メタノールによってクロマ
トグラフィ処理すると、表題化合物を生ずる。 段階ｃ：　　４’，５’−ジデヒドロ−２’，３’−Ｏ
−イソプロピリデン−５’−デオキシ−５’，５’−ジ
フルオロアデノシン２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
−５’−デオキシ−５’，５’，５’−トリフルオロア
デノシン３００　ｍｇ（０．９　ｍｍｏｌ）及びカリウ
ムｔ−ブトキシド４１０　ｍｇ（４当量）に、ジメチル
スルホキシド２　ｍｌを加え、混合物を窒素下にかきま
ぜる。水で停止させ、酢酸エチルで抽出すると、粗生成
物を生ずる。粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルによ
ってクロマトグラフィ処理すると、表題化合物を生ずる
。 脱封鎖：　　４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’，５’−ジフルオロアデノシン ４’，５’−ジデヒドロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピ
リデン−５’−デオキシ−５’，５’−ジフルオロアデ
ノシン１００　ｍｇをトリフルオロ酢酸／水（４：１）
２　ｍｌで１時間処理し、溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ル上で酢酸エチル／メタノールによってクロマトグラフ
ィ処理すると、表題化合物６０　ｍｇを生ずる。以下の
特定的な化合物類が、上に実施例２で述べたものと同様
な手順によってつくられる。 ３−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−エ
リスロ−ペント−４−エノフラノシル）−５−フルオロ
−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−７−アミン、４’，５’−ジデヒドロ−５’−デ
オキシ−２，５’，５’−トリフルオロアデノシン、９
−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−スレ
オ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６
−アミン、９−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−
β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ
−プリン−６−アミン、［１Ｒ−（１α，２α，３β）
］−３−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチレン）−
１，２−シクロペンタンジオール、１−（５−デオキシ
−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４
−エノフラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−アミン、３−（５−デオキシ−５，５−ジ
フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノ
シル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−
アミン、９−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−β
−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ
−プリン、３−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−
β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−１
Ｈ−ピリゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
２−クロロ−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’，５’−ジフルオロアデノシン、［１Ｒ−（１α
，２α，３β）］−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−
９−イル）−５−（ジフルオロメチレン）−１，２−シ
クロペンタンジオール、４’，５’−ジデヒドロ−２’
，５’−ジデオキシ−５’，５’−ジフルオロアデノシ
ン、２−アミノ−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオ
キシ−５’，５’−ジフルオロアデノシン、［１Ｒ−（
１α，２α，３β）］−３−（２，６−ジアミノ−９Ｈ
−プリン−９−イル）−５−（ジフルオロメチレン）−
１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｓ−（１α，２
Ｅ，４β）］−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
イル）−５−（ジフルオロメチレン）−シクロペンタノ
ール、［１Ｒ−（１α，２β，３β）］−３−（６−ア
ミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ジフルオロメ
チレン）−１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｒ−
（１α，２α，３β）］−３−（７−アミノ−３Ｈ−１
，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−
イル）−５−（ジフルオロメチレン）−１，２−シクロ
ペンタンジオール、［１Ｓ−（１α，４β）］−４−（
７−アミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−
ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチレ
ン）−シクロペンタノール、［１Ｒ−（１α，２β，３
β）］−３−（５，７−ジアミノ−３Ｈ−１，２，３−
トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５
−（ジフルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジ
オール、［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−（５，
７−ジアミノ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５
−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（フルオロメチレ
ン）−１，２−シクロペンタンジオール、［１Ｒ−（１
α，２α，３β）］−３−（７−アミノ−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（フルオ
ロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオール、［１
Ｓ−（１α，４β）］−４−（５，７−ジアミノ−３Ｈ
−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
３−イル）−２−（フルオロメチレン）−シクロペンタ
ノール、３−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−
エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−３Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７
−ジアミン、Ｎ６−メチル−４’，５’−ジデヒドロ−
５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシン。 Ｘ１とＸ２の一方又は双方がハロゲンの場合の式（１）
アデノシン誘導体類を調製する代わりの手順を反応経路
Ｃに示す。この方法は、アデノシル塩基とリボシル部分
とを別個に調製してから、部分どうしの縮合を行なうも
のである。 反応経路Ｃ

【化７】 ジ又はトリ−ハロ置換リボシル誘導体類（１５）は、当
業者に周知の認められた標準的な手法及び手順に従って
調製される。例えば、メチル−５−デオキシ−５，５−
ジフルオロ−２，３−イソプロピリデンリボースの調製
についてシャーマ（Ｓｈａｒｍａ）ら［Ｔｅｔ．Ｌｅｔ
ｔ．　１９７７，　３４３３］が記述したものと同様な
方法によって、これらの化合物類をつくることができる
。これらの誘導体類（１５）は酢酸のような酸を使用し
て、段階ａで加水分解される。加水分解誘導体類（１６
）は、その後、段階ｂでピリジン中の無水酢酸との反応
によって、対応する酢酸エステル（１７）に転化される
。アデニン誘導体（１８）の調製手順は、当業者に周知
の認められた標準的な手法及び手順を伴っている。酢酸
エステル（１７）は、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミドとルイス酸、例えばトリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネートの存在下に、融合反応又は縮合反応
を経て、適当なアデニン誘導体（１８）と縮合させるこ
とができる。次に縮合生成物（１９）は、加水分解によ
って脱封鎖され、次に反応経路Ａ（段階ａ）に記述され
たとおりに適当に封鎖され、更に反応させると、反応経
路Ａ（段階ｄ〜ｇ）に述べたとおりに式（１）化合物類
が提供される。反応経路Ｃに概略を示した一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる
。例えば、種々の式（１）化合物類向けの出発材料を出
発物表３に挙げてある。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　出発物表３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　反応経路Ｃの出発材料の例　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　下記の基を
含む式（１）化合物類Ｖ　　　　Ａ１　　　　Ａ２　　
　Ｙ１　　　Ｙ２　　　Ｙ３　　　　Ｚ　　　　Ｑ　　
　　　出発材料の出典　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏ　　　　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　
　Ｎ　　　　　Ｃｌ　　　ＮＨ２　　　２−クロロアデ
ニン、及びＴｅｔ．　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｌｅｔｔ．　１９７７，　３４３３．Ｏ　　　
　Ｈ　　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　Ｎ　　
　　　Ｈ　　　　ＮＨ２　　　アデニンＣＨ２　　Ｈ　
　　　　ＯＨ　　　ＣＨ　　　Ｎ　　　　ＣＨ　　　　
Ｈ　　　　ＮＨ２　　　３−デアザアデニン　　　　　
　　　　　　　追加の出発材料は、表３に述べたものと
同様な方法、並びに当業者に周知の認められた慣用的方
法を用いて調製される。次の実施例は、反応経路Ｃに記
述された典型的な合成を提示している。この実施例は例
示的なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる
形においても本発明の範囲を制限する意図のものではな
い。 実施例３　　Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル−５’−デオ
キシ−５’，５’−ジフルオロ−２’，３’−Ｏ−イソ
プロピリデンアデノシン段階ａ及びｂ：　　５−デオキ
シ−５，５−ジフルオロリボース及び５−デオキシ−５
，５−ジフルオロ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチルリ
ボース メチル−５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−２，３−
イソプロピリデンリボース（シャーマ（Ｓｈａｒｍａ）
ら［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．　１９７７，　３４３３−３４
３６］の記述のとおりに調製）１．１２　ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）を８０％酢酸５　ｍｌに溶解し、８０℃で４時間加
熱してから、室温で一夜かきまぜる。溶媒を蒸発させ、
トルエンを加え、再び蒸発させると、５−デオキシ−５
，５−ジフルオロリボースを生ずる。残留物に無水酢酸
２．５５　ｍｌ（２　ｍｍｏｌ）とピリジン１０ｍｌを
加え、混合物を一夜かきまぜる。混合物を水性の仕上げ
操作にかけ、続いてフラッシュシリカゲル上のクロマト
グラフィ（シクロヘキサン／ジクロロメタン）処理する
と、５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１，２，３−
トリ−Ｏ−アセチルリボースを生ずる。 段階ｃ：　　Ｎ６−ベンゾイル−５’−デオキシ−５’
，５’−ジフルオロ−２’，３’−Ｏ−アセチルアデノ
シンアセトニトリル３０　ｍｌ中のＮ−ベンゾイルアデ
ニン１．０６　ｇ（４．４　ｍｍｏｌ）にビス−トリメ
チルシリルアセトアミド３．２　ｍｌ（１３　ｍｍｏｌ
）を加える。混合物を還流下に３０分加熱する。混合物
を冷却し、５−デオキシ−５，５−ジフルオロ−１，２
，３−トリ−Ｏ−アセチルリボース１．００　ｇ（３．
４　ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート１．５　ｍｌを加える。混合物を５
時間還流し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム中へ注ぐ。 生成物をクロロホルムで抽出し、乾燥、蒸発させると、
粗生成物を生ずる。フラッシュシリカゲル上のクロマト
グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。 脱封鎖：　　５’−デオキシ−５’，５’−ジフルオロ
アデノシンカリウス管内でエタノール２０　ｍｌ中のＮ
６−ベンゾイル−５’−デオキシ−５’，５’−ジフル
オロ−２’，３’−Ｏ−アセチルアデノシン７００　ｍ
ｇ（１．５　ｍｍｏｌ）に、氷中で冷却しながら、気体
アンモニアを添加する。管を密封し、これを一夜放置す
る。管を開け、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュ
シリカゲル上でクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノ
ール）処理すると、表題化合物を生ずる。 封鎖：　　５’−デオキシ−５’，５’−ジフルオロ−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン ｐ−トルエンスルホン酸一水塩２１５　ｍｇ（１．１　
ｍｍｏｌ）を含有するアセトン３　ｍｌ中の５’−デオ
キシ−５’，５’−ジフルオロアデノシン３００　ｍｇ
（１　ｍｍｏｌ）に、かきまぜながらオルト蟻酸エチル
０．６５　ｍｌ（４　ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を
２時間かきまぜ、次いで水酸化アンモニウム希溶液で中
和する。水とクロロホルムとの間で混合物を分配し、ク
ロロホルムを蒸発させる。生成物をフラッシュシリカゲ
ル上のクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール）に
かけると、表題化合物を生ずる。 封鎖：　　Ｎ６，Ｎ６−ビスベンゾイル−５’−デオキ
シ−５’，５’−ジフルオロ−２’，３’−Ｏ−イソプ
ロピリデンアデノシンピリジン１　ｍｌ中の５’−デオ
キシ−５’，５’−ジフルオロ−２’，３’−Ｏ−イソ
プロピリデンアデノシン１６０　ｍｇに、塩化ベンゾイ
ル０．１７　ｍｌを加え、混合物を一夜かきまぜる。混
合物を水とクロロホルムとの間で分配する。クロロホル
ムを蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。表題化
合物を更に仕上げると、反応経路Ａに述べたとおりの式
（９）及び（１０）の化合物類を生ずる。以下の特定的
な化合物類は、実施例３に記述されたものと同様な手順
によってつくることができる。 （Ｚ）又は（Ｅ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デ
オキシ−２，５’−ジフルオロ−アデノシン、（Ｚ）又
は（Ｅ）−１−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ
−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−１Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、（Ｚ）又
は（Ｅ）−３−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ
−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、（Ｚ）又
は（Ｅ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ
−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ−プ
リン、（Ｚ）又は（Ｅ）−２−クロロ−４’，５’−ジ
デヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロ−アデノシ
ン、（Ｚ）又は（Ｅ）−２−アミノ−４’，５’−ジデ
ヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロ−アデノシン
、（Ｚ）又は（Ｅ）−Ｎ６−メチル−４’，５’−ジデ
ヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロ−アデノシン
。Ｘ１とＸ２の一方が水素で、他方がハロゲンである場
合の式（１）のアリステロマイシン／アデノシン誘導体
類は、代わりの方法で、反応経路Ｄに述べた手順によっ
て調製できる。ここで全用語はすでに定義されたとおり
であり、また用語「４−ＭｅＯ−φ−」は４−メトキシ
フェニル基のことである。 反応経路Ｄ

【化８】

【化９】 段階ａで、適当な誘導体（２）の、５’−ヒドロキシ以
外の反応性ヒドロキシ基は、反応経路Ａについて記述さ
れたとおりに、この技術で周知の標準的封鎖剤を利用し
て封鎖される。Ａ２がヒドロキシの場合、２’−及び３
’−ヒドロキシ基を２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
封鎖基で封鎖するのが好ましい。Ａ２がヒドロキシでな
い場合は、３’−ヒドロキシ及び任意の２’−ヒドロキ
シ（Ａ１がヒドロキシの場合）をベンゾイル基で封鎖す
るのが好ましい。２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン封
鎖基を利用しない場合は、３’−ヒドロキシ及び任意の
２’−ヒドロキシ（Ａ１がヒドロキシの場合）を、段階
ｂで述べた反応後に封鎖するのが好ましい。段階ｂで、
適当に封鎖された５’−ヒドロキシ誘導体（２０）の５
’−ヒドロキシは、置換反応にかけられ、ここでアルキ
ル−チオ基が５’−ヒドロキシ基と置き換わると、対応
するサルファイド（２１）を生ずる。好ましいサルファ
イドは４−メトキシフェニルサルファイドであり、これ
は適当に封鎖された５’−ヒドロキシ誘導体（２０）を
、トリブチルホスフィンの存在下に４−メトキシフェニ
ルジサルファイドと反応させることによって形成できる
。段階ｃで、サルファイド（２１）は、この技術で周知
の認められた標準酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸
を利用して、対応するスルフィニル誘導体（２２）に酸
化される。段階ｄで、スルフィニル誘導体（２２）の５
’−炭素は、ピリジンのような塩基の存在下にフッ素化
剤の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や、塩素
化剤の塩化スルフィニル等のハロゲン化剤を利用してハ
ロゲン化されると、対応する５’−ハロ−スルフィニル
誘導体（２３）を生ずる。好ましいフッ素化剤はＤＡＳ
Ｔであり、好ましい塩素化剤は塩化スルフィニルである
。ＤＡＳＴをフッ素化剤として利用する場合は、５’−
ハロ−スルフィニル誘導体（２３）を得るためには、３
−クロロ過安息香酸のような酸化剤の等モル量を加えた
ＤＡＳＴでの処理後に、フッ素化生成物を再酸化しなけ
ればならない。段階ｅで、ジイソプロピルエチルアミン
のような塩基の存在下に、５’−ハロ−スルフィニル誘
導体（２３）を加熱することによってスルフィニル基を
排除すると、適当に封鎖された４’−ビニルハロ誘導体
類（２４と２５）を生ずる。段階ｆで、適当に封鎖され
た４’−ビニルハロ誘導体類（２４と２５）の封鎖基は
、反応経路Ａに述べたものなどの、この技術で周知の認
められた慣用の手順及び手法に従って除去される。４’
−ビニルハロ−アリステロマイシン／アデノシン誘導体
の（Ｚ）及び（Ｅ）異性体類、すなわち（９）と（１０
）がこうして形成される。これらの異性体類は、この技
術で周知の認められた慣用的分割手法によって分離でき
る。本発明は、必要な患者の免疫抑制を行なう方法、及
びもっと特定的には、細胞で媒介される免疫を抑制する
方法を提供しており、この方法は式（１）化合物の免疫
抑制有効量を上記の患者に投与することを含めてなる。 本明細書で使用する患者という用語は、自己免疫病や「
移植片対宿主」病のような病気にかかっているか、又は
移植された同種組織や器官の拒絶の危険がある哺乳類等
の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、及びラットが
「患者」という用語の範囲内に含まれることが理解され
る。式（１）化合物を患者に投与すると、患者の中に免
疫抑制効果が生じる。もっと特定的には、式（１）化合
物を患者に投与すると、患者の中に細胞を媒介とする免
疫の抑制が起こる。換言すると、式（１）化合物で患者
を処置することにより、患者の適応免疫応答、より特定
的には、患者の細胞で媒介される免疫応答が、処置の不
在下に存在するものより抑制される。式（１）化合物の
ような免疫抑制剤による処置を患者が必要とするのは、
患者が自己免疫病や「移植片対宿主」病にかかっている
場合や、移植された同種組織又は器官の拒絶を予防する
ためである。「自己免疫病」という用語は、患者の免疫
応答が患者自身の構成分に向けられて、望ましくない、
しばしば衰弱した状態をもたらすような病状や状態のこ
とである。慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病
、ある種の溶血性貧血、リウマチ熱、甲状腺炎、潰瘍形
成性大腸炎、重症筋無力症、糸球体腎炎、アレルギ−性
脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に至ることもある進行性
の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な紅斑
性狼瘡のような自己免疫病にかかった患者は、式（１）
化合物のような免疫抑制剤での処置を必要としている。 慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、及び多発
性硬化症は細胞媒介性の自己免疫応答の結果として特徴
づけられ、Ｔ細胞の作用のためと考えられる。そのため
、これらの病気にかかった患者を式（１）化合物の投与
で処置するのは、患者の症状が更に悪化するのを防ぐ上
で特に有効であろう。慢性関節リウマチ、糖尿病、及び
多発性硬化症のような自己免疫病の初期段階にある患者
の処置は、病状をより重症に悪化させるのを防ぐ上で特
に有効であろう。例えば、インスリン依存性糖尿病（Ｉ
ＤＤＭ）は、インスリンを分泌するランゲルハンス島の
β細胞に対して向けられた自己免疫応答の結果と考えら
れる。ランゲルハンス島のβ細胞の完全な破壊に先立っ
てＩＤＤＭの初期段階にかかった患者を処置することは
、病気の進行を予防する上で特に有用であろう。という
のは、それによって、残っているインスリン分泌性β細
胞のそれ以上の破壊が予防ないし抑制されるからである
。その他の自己免疫病の初期段階にかかった患者の処置
も、より重大な段階への病状の自然な進行を予防ないし
抑制するために特に有用であろうことは理解される。同
種の腎臓、肝臓、心臓、皮膚、骨髄のような同種組織又
は器官を受けた、又は受けようとしている患者も、式（
１）化合物のような免疫抑制剤での予防処置の必要な患
者である。免疫抑制剤は、提供者の同種組織又は器官を
拒絶することから受領者の細胞媒介性免疫応答を予防し
よう。 同様に、「移植片対宿主」病にかかった患者は、式（１
）化合物のような免疫抑制剤での処置の必要な患者であ
る。免疫抑制剤は、受領者の同種組織又は器官を拒絶す
ることからの、移植組織又は器官の細胞媒介性免疫応答
を予防しよう。標準の臨床及び実験室試験、及び手順に
基づいて、当業者としての担当診断医は、式（１）化合
物のような免疫抑制剤で処置される必要がある患者を容
易に決定できる。式（１）化合物の免疫抑制有効量は、
患者への１回投与又は複数回投与で、免疫抑制効果、又
はより特定的には細胞媒介される免疫抑制効果を提供す
るのに有効な量である。免疫抑制効果とは、免疫応答の
、又は細胞媒介された免疫応答のそれ以上の発現を鈍化
、中断、抑制又は予防することである。式（１）化合物
の免疫抑制有効量は、当業者としての担当診断医が、既
知の技術を使用して、また類似の状況下で得られた結果
を観測することによって容易に決定できる。有効量又は
投与量を決定するに当り、限定されるものではないが、
哺乳類の種、体格、年齢、一般的な健康状態、関与する
特定の病気、病気の程度又は関与、個々の患者の応答、
投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤の
生物学的利用率特性、選ばれる最適処方計画、同時的薬
物使用、及びその他関連の状況を含めた幾つかの要因が
担当診断医によって考慮される。式（１）化合物の免疫
抑制有効量は、１日当り体重Ｋｇ当たり約０．１ｍｇ（
ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００　ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲に
あると予想される。好ましい量は、約０．５〜約１０ｍ
ｇ／Ｋｇ／日の範囲にあると予想される。 患者を処置するのに式（１）化合物は、経口及び非経口
経路を含めた有効量で化合物を生物学的に利用できる任
意の形式又は方法で投与できる。例えば、式（１）化合
物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻内、直腸
に投与できる。経口投与が一般に好ましい。処方剤を調
製する当業者は、選ばれた化合物の特定の性状、処置さ
れるべき病状、及びその他関連の状況に依存して、適切
な投与形式及び方法を容易に選択できる。化合物は単独
で、又は製薬上受入れられる担体又は付形剤と組み合わ
せた薬学組成物の形で投与でき、担体や付形剤の割合と
性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性状、選ばれ
る投与経路、及び標準の製薬方法によって決定される。 式（１）化合物はそれ自体有効であるが、安定性、結晶
化の便宜、溶解度の増加等の目的で、製薬上受入れられ
る酸付加塩類の形で処方並びに投与できる。式（１）化
合物は、式（１）化合物の免疫抑制有効量を、製薬上受
入れられる一つ以上の担体又は付形剤と混合又は他の方
法で組合せたものからなる薬学組成物の形で投与される
。薬学組成物は、製薬技術で周知の方法によって調製さ
れる。 担体又は付形剤は固体、半固体又は液体材料であって、
活性成分のビヒクル又は媒体として役立つ。適当な担体
又は付形剤はこの技術で良く知られている。薬学組成物
は経口又は非経口用途に適合され、錠剤、カプセル、座
薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与され得る。本発明
化合物類は経口的に、例えば不活性希釈剤や、食用担体
とともに投与できる。これらをゼラチンカプセル中に封
入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与の目的
には、化合物を付形剤と混合し、錠剤、トロ−チ剤、カ
プセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ−
、チュ−インガム等の形で使用できる。これらの製剤は
少なくとも４％の本発明化合物を含有すべきであるが、
特定の形式に応じて変わり、単位形式の重量の４〜約７
０％が好都合である。組成物中に存在する化合物の量は
、適当な投与適量が得られる量である。本発明による好
ましい組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本発明化
合物を５．０〜３００　ｍｇの間で含有するように調製
される。錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は、一
つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合剤、例え
ば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチン；
付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギニ
ン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑
り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例え
ば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えば
ペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレ−
バーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるとき
は、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポ
リエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他の適
量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような
他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠
剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で
被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物のほか、甘味
剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香
料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに
使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用され
る量で無毒であるべきである。非経口治療投与の目的に
は、式（１）化合物類は溶液又は懸濁液に混入できる。 これらの製剤は少なくとも０．１％の本発明化合物を含
有すべきであるが、製剤重量の０．１〜約５０％の範囲
に及びうる。このような組成物中に存在する化合物の量
は、適当な投与量が得られる量である。好ましい組成物
及び製剤は、非経口適量単位が５．０〜１００　ｍｇの
式（１）化合物を含有するように調製される。溶液又は
懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有でき
る。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶液、不揮発性
油、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、プロピレン
グリコ−ル又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジル
アルコ−ル又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばア
スコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレ−ト化剤、
例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩
、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度調整剤、例えば塩
化ナトリウムやデキストロ−ス。非経口製剤は、ガラス
又はプラスチック製のアンプル、使い捨て可能な注射器
、又は複数投与量バイアル中に封入できる。特定の一般
的有用性をもった構造的に関連する化合物類の任意の群
と同様に、本発明の使用法において、ある基と立体配置
が式（１）化合物類にとって好ましい。　　置換基Ｘ１
とＸ２に関して、Ｘ１とＸ２の一方がフッ素で、他方が
水素の場合の化合物類が一般的に好ましい。Ｘ１がフッ
素で、Ｘ２が水素の場合の化合物類は、特に好ましい。 置換基Ａ１とＡ２に関して、Ａ１とＡ２の一方がヒドロ
キシで、他方が水素の場合の化合物類が、一般的に好ま
しい。Ａ１が水素で、Ａ２がヒドロキシの場合の化合物
類は特に好ましい。以下は追加の好ましい態様である。 すなわち、Ｖがオキシの場合の化合物類、Ｙ１がＣＨ基
の場合の化合物類、Ｙ２が窒素の場合の化合物類、Ｙ３
が窒素の場合の化合物類、及びＺが水素の場合の化合物
類。最後に、Ｑに関して、ＱがＮＨ２又はＮＨＣＨ３の
場合の化合物類が一般的に好ましく、ＱがＮＨ２の場合
のものが特に好ましい。以下のリストは、本発明の特に
好ましい態様である式（１）化合物類を確認したもので
ある。 （Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５
’−フルオロアデノシン、４’，５’−ジデヒドロ−５
’−デオキシ−２，５’−ジフルオロアデノシン、（Ｚ
）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−スレ
オ−ペント−４−エノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６
−アミン、［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）］−３
−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−１−イル）−５−（フルオロメチレン）−１，２−
シクロペンタンジオール、（Ｚ）−１−（５−デオキシ
−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノ
フラノシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−４−アミン、［１Ｒ−（１α，２α，３β，５Ｅ）］
−３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−
（フルオロメチレン）−１，２−シクロペンタンジオー
ル、（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−２’，５’−ジ
デオキシ−５’−フルオロアデノシン、４’，５’−ジ
デヒドロ−５’−デオキシ−５’，５’−ジフルオロア
デノシン、４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−
２，５’，５’−トリフルオロアデノシン、９−（５−
デオキシ−５，５−ジフルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペン
ト−４−エノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
、［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−（４−アミノ
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）
−５−（ジフルオロメチレン）−１，２−シクロペンタ
ンジオール、１−（５−デオキシ−５，５−ジフルオロ
−β−Ｄ−エリスロ−ペント−４−エノフラノシル）−
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−（６−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ジフルオロメチレン
）−１，２−シクロペンタンジオール、４’，５’−ジ
デヒドロ−２’，５’−ジデオキシ−５’，５’−ジフ
ルオロアデノシン。 以下の実施例は、本発明による式（１）化合物類の使用
法を例示している。この実施例は例示的にのみ理解され
、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図のもので
はない。本明細書で使用される次の用語は指定の意味を
もっている。「μＭ」はマイクロモル濃度をさす。「ｍ
Ｍ」はミリモル濃度をさす。「Ｍ」はモル濃度をさす。 「Ｓ．Ｄ．」は、標準偏差のことである。「μｇ」はマ
イクログラムをさす。「μｌ」はマイクロリットルをさ
す。「ｉ．ｐ．」は腹膜内のことである。「ＥＬＩＳＡ
」は酵素結合免疫吸着検定法（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋ
ｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ　ａｓｓａｙ）のこ
とである。「ダルベッコＰＢＳ」は燐酸で緩衝された食
塩水のことである。 「ＲＰＭＩ　１６４０」とはロスエル・パーク・メモリ
アル研究所の培地１６４０のことである。「ＦＣＳ」は
仔牛胎児血清のことである。「ＨＥＰＥＳ緩衝液」は、
Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２
−エタンスルホン酸］緩衝液をさす。「ＣＭ」は培養基
培地をさす。「μＣｉ」はマイクロキュリーをさす。「
ｃｐｍ」は毎分の計測数をさす。 実施例４　　ヒト末梢血液単核細胞の分裂誘発因子刺激
に対する（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオ
キシ−５’−フルオロアデノシンの影響 〔材料及び方法〕細胞：　　５０　ｍｌのリューコプレ
ップ分離管［ベクトン・ディケンソン社、ニュージャー
ジー州リンカーンパーク］を使用して、ヒト末梢血液単
核細胞を血液試料（０．０１Ｍ　クエン酸ナトリウム中
）から単離した。動揺バケットロータ中で室温で１５分
、２４００　ｒｐｍで管を遠心分離にかけた。界面で回
収した細胞をダルベッコＰＢＳで洗い、１０％ＦＣＳ、
５ｘ１０−５Ｍ　２−メルカプトエタノール、２ｍＭ　
Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン
、及び１　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＣＭ）を含有する
ＲＰＭＩ１６４０中に再懸濁した。 分裂誘発検定：　　ヒト末梢血液単核細胞（２ｘ１０５
）を９６穴の平底微量滴定プレート（ファルコン３０７
２、ベクトン・ディキンソン社）中で、０．１μｇ／ｍ
ｌの最終濃度のヨウシュヤマゴボウ分裂誘発剤と一緒に
、又は１．０μｇ／ｍｌの最終濃度のコンカナバリンＡ
と一緒に培養した。試験化合物を培養基の開始時に添加
した。最終容量は０．２　ｍｌであった。培養基を９５
％の湿った空気／５％のＣＯ２中で３７℃、２日間（コ
ンカナバリンＡ）又は６日間（ヨウシュヤマゴボウ分裂
誘発剤）培養した。培養終了の１８時間前に、各穴を［
３Ｈ］−チミジン１μＣｉでパルス処理した。個々の穴
からの細胞を、自動化多試料収穫機により、ガラス繊維
紙上に収穫した。フィルターをシンチレーション流体（
ユニバーサル・カクテル社、ＩＣＮラジオケミカルス、
カリフォルニア州アービン）中に入れ、パッカード・ト
リカーブ４６４０シンチレーション・カウンターで毎分
計測数（ｃｐｍ）での［３Ｈ］−チミジン取込み量を測
定した。 ３人からの末梢血液単核細胞を、増加濃度の（Ｚ）−４
’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオ
ロアデノシンの存在下に、Ｔ依存性Ｂ細胞分裂誘発剤で
ある最適濃度のヨウシュヤマゴボウ分裂誘発剤と一緒に
培養した。表１に示すように、（Ｚ）−４’，５’−ジ
デヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシン
は、０．８４μＭのＩＣ５０で、ヨウシュヤマゴボウに
よって刺激されたヒト末梢血液単核細胞増殖の投与量依
存的抑制をつくりだした。有力なＴ細胞分裂誘発剤であ
る最適濃度のコンカナバリンＡと一緒にヒト末梢血液細
胞を培養する同様な研究を行なった。表４に示すように
、（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−
５’−フルオロアデノシンは、０．２５μＭのＩＣ５０
で、コンカナバリンＡによって刺激されたヒト末梢血液
単核細胞増殖の投与量依存的抑制をつくりだした。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表１　　　　　　　　　ヒト末梢血
液単核細胞の分裂誘発剤刺激に対する（Ｚ）−４’，５
’−　　　　　　　　　　　ジデヒドロ−５’−デオキ
シ−５’−フルオロアデノシンの影響　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　増殖（対照の％）、
　　　　　　　　　　増殖（対照の％）、　　　　化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　ヨウシュヤマゴボウ　　
　　　　　　　　コンカナバリンＡ　　　　濃度（μＭ
）　　　　　　　　　分裂誘発剤　　　　　　　　　　
　　　　　　　　分裂誘発剤　　　　　　　　　　０（
対照）　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　
　０．００１　　　　　　　　　　　　　　　９７．４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
００．２　　　　０．０１　　　　　　　　　　　　　
　　　１０３．３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１００．７　　　　０．１　　　　　　　
　　　　　　　　　　７２．１　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６６．４　　　　１．０　
　　　　　　　　　　　　　　　　５０．９　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．８　　
　　１０．０　　　　　　　　　　　　　　　　１９．
７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３．７　　　　ＩＣ５０　　　　　　　　　　　　　　
　　０．８４μＭ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２５μＭ　　　　　　　　　　　　化合物
Ａ＝（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’−フルオロアデノシン実施例５　　ネズミ単核細
胞の分裂誘発剤刺激に対する（Ｚ）−４’，５’−ジデ
ヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシンの
影響 〔材料と方法〕細胞：　　計１６匹の異系交配されたＣ
Ｄ−１ハツカネズミ（チャールズ・リバー社、マサチュ
ーセッツ州ウィルミントン）からの脾臓及び／又はリン
パ節を無菌的に取り出し、蓄え、ハンク平衡化塩溶液（
ＨＢＳＳ、カルシウム及びマグネシウムを含まないもの
）中で単一細胞懸濁液をつくった。赤血球をトリス緩衝
された塩化アンモニウム（０．１５５Ｍ　ＮＨ４Ｃｌ，
　０．０１６５Ｍ　トリス、ｐＨ　７．２）で処理して
溶解した。単核細胞をＨＢＳＳで洗い、ダルベッコＰＢ
Ｓに再懸濁し、１０％ＦＣＳ、５ｘ１０−５Ｍ　２−メ
ルカプトエタノール、２ｍＭ　Ｌ−グルタミン、１％ペ
ニシリン−ストレプトマイシン、及び１ｍＭ　ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液（ＣＭ）を含有するＲＰＭＩ　１６４０中に再
懸濁した。 分裂誘発検定：　　ネズミ脾臓単核細胞（５ｘ１０５）
を９６穴平底微量滴定プレート中で、２．５μｇ／ｍｌ
の最終濃度のコンカナバリンＡと一緒に培養した。試験
化合物類を培養開始時に添加した。最終容量は０．２　
ｍｌであった。培養基を９５％の湿った空気／５％のＣ
Ｏ２中で３７℃、２日間培養した。培養終了の１８時間
前に、各穴を［３Ｈ］−チミジン１μＣｉでパルス処理
した。個々の穴からの細胞を、自動化多試料収穫機によ
り、ガラス繊維紙上に収穫した。フィルターをシンチレ
ーション流体（ユニバーサル・カクテル社、ＩＣＮラジ
オケミカルス、カリフォルニア州アービン）中に入れ、
パッカード・トリカーブ４６４０シンチレーション・カ
ウンターで毎分計測数（ｃｐｍ）での［３Ｈ］−チミジ
ン取込み量を測定した。ネズミ脾臓単核細胞を、増加濃
度の（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ
−５’−フルオロアデノシンの存在下に、Ｔ細胞分裂誘
発剤であるコンカナバリンＡと一緒に培養した。表２に
示すように、（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−
デオキシ−５’−フルオロアデノシンは、０．１９μＭ
のＩＣ５０で、コンカナバリンＡによって刺激されたネ
ズミ脾臓単核細胞増殖の投与量依存的抑制をつくりだし
た。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表２　　　　　　　　　　ネズミ脾
臓単核細胞の分裂誘発剤刺激に対する（Ｚ）−４’，５
’−　　　　　　　　　　　ジデヒドロ−５’−デオキ
シ−５’−フルオロアデノシンの影響　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　増殖（対照の％）、　　　　　　　　化合物
Ａ濃度（μＭ）　　　　　　　コンカナバリンＡ分裂誘
発剤　　　　　　　　　　　　０（対照）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　
　　　　　　　０．００１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　９６．３　　　　　　　　　
　　　０．０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８６．０　　　　　　　　　　　　０
．１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５１．８　　　　　　　　　　　　１．０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２８．６　　　　　　　　　　　　１０．０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．９
　　　　　　　　　　　　ＩＣ５０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１９μＭ　　
　　　　　　　　　　　　　　化合物Ａ：　　（Ｚ）−
４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−フル
オロアデノシン実施例６　　生体内Ｔ依存性抗原による
免疫応答の刺激に対する（Ｚ）−４’，５’−ジデヒド
ロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシンの影響 〔材料と方法〕生体内免疫応答：　　ハツカネズミを体
重によって無作為に１０匹ずつの３群に分けた。ダルベ
ッコ燐酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）又はＰＢＳに溶解された
（Ｚ）−４’，５’−ジデヒドロ−５’−デオキシ−５
’−フルオロアデノシン（５又は１０　ｍｇ／ｋｇ）の
腹膜内投与を、免疫処置の一日前に開始した。ＰＢＳ中
２　ｍｇ／ｍｌの卵白アルブミン（シグマ社、ミズーリ
州セントルイス）を同量のフロインド完全アジュバント
に乳濁し、５０μｇの卵白アルブミンを含有する５０μ
ｌを各足の肉趾に注射した。動物に毎日投与した。免疫
処置の１０日後、動物を血清のために出血させ、屠殺し
た。 抗卵白アルブミンＩｇＧの血清水準をＥＬＩＳＡ中で定
量化した。特定的に、トリス緩衝された食塩水（ＴＢＳ
）（２０　ｍＭトリス、５００　ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ
　７．５）中の１％卵白アルブミン溶液１００μｌを９
６穴のＥＬＩＳＡ微量滴定プレートの個々の穴に加えた
。プレートを室温で２時間培養し、０．０５％ツイーン
２０を含有するＴＢＳ（ＴＢＳ−ツイーン）で穴を３回
洗った。ＴＢＳ−ツイーン（１００μｌ）中の血清試料
の希釈を穴に加え、次にこれを室温で１時間培養した。 プレートをＴＢＳ−ツイーンで再び３回洗った。次に、
ワサビダイコン・ペルオキシダーゼで標識を付けたウサ
ギの抗ハツカネズミＩｇＧ（バイオラド社、カリフォル
ニア州リッチモンド）の１：１０００希釈液１００μｌ
と一緒に穴を室温で１時間培養した。ＴＢＳ−ツイーン
で３回洗ってから、バイオラド・ペルオキシダーゼ基質
［ココディリックアシッド（ｃｏｃｏｄｙｌｉｃ　ａｃ
ｉｄ）緩衝液及び過酸化水素中の２，２’−アジノ−ジ
−（３−エチル−ベンズチアゾリンスルホネート）］１
００μｌと一緒に穴を培養した。４０５　ｎｍでの吸光
度を測定し、各血清試料の線形回帰曲線から抗体滴定価
を計算し、他に指定がなければ０．７５０の吸光度の読
みを与える希釈の対数として記録される。表３に示すよ
うに、５又は１０　ｍｇ／ｋｇの（Ｚ）−４’，５’−
ジデヒドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシ
ンでハツカネズミを処理すると、抗卵白アルブミンＩｇ
Ｇの血清水準が、対照に比べて著しく低下した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ｖはオキシ又はメチレンであり、Ｘ１とＸ２は各
   々独立に水素又はハロゲンであるが、但しＸ１とＸ２の
   少なくとも一方が常にハロゲン原子であることを条件と
   し、Ａ１とＡ２は各々独立に水素、ハロゲン又はヒドロ
   キシであるが、但しＡ１がヒドロキシの場合はＡ２が水
   素であり、またＡ２がヒドロキシの場合はＡ１が水素で
   あることを条件とし、Ｙ１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、
   ＣＢｒ基、又はＣＮＨ２基であり、Ｙ２とＹ３は各々独
   立に窒素又はＣＨ基であり、ＱはＮＨ２、ＮＨＯＨ、Ｎ
   ＨＣＨ３、又は水素であり、またＺは水素、ハロゲン、
   又はＮＨ２である］の化合物の免疫抑制有効量を含む免
   疫抑制剤。
2. 【請求項２】　　免疫抑制剤が細胞を媒介とする免疫の
   抑制剤である、請求項１に記載の免疫抑制剤。
3. 【請求項３】　　請求項１に記載の有効成分である化合
   物の免疫抑制量を含む同種移植片の拒絶に対する処置剤
   である請求項２に記載の免疫抑制剤。
4. 【請求項４】　　請求項１に記載の有効成分である化合
   物の免疫抑制量を含む自己免疫病に対する処置剤である
   請求項２に記載の免疫抑制剤。
5. 【請求項５】　　自己免疫病がインシュリン依存性の真
   性糖尿病である、請求項４に記載の免疫抑制剤。
6. 【請求項６】　　自己免疫病が多発性硬化症である、請
   求項４に記載の免疫抑制剤。
7. 【請求項７】　　自己免疫病が慢性関節リウマチである
   、請求項４に記載の免疫抑制剤。
8. 【請求項８】　　化合物が４’，５’−ジデヒドロ−５
   ’−デオキシ−５’−フルオロアデノシンである、請求
   項１に記載の免疫抑制剤。
9. 【請求項９】　　化合物が（Ｚ）−４’，５’−ジデヒ
   ドロ−５’−デオキシ−５’−フルオロアデノシンであ
   る、請求項１に記載の免疫抑制剤。