JPH04231962A - インプラント可能な骨代替材料 - Google Patents
インプラント可能な骨代替材料Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ガラスイオノマーセメ
ントを使用したインプラント可能な活性物質貯蔵材料に
関するものである。
ントを使用したインプラント可能な活性物質貯蔵材料に
関するものである。
【0002】
【従来の技術】全身療法がどんどん局所療法に変わって
行きつつあることは、よく知られている。それは、全身
に拡がる高くてしばしば毒性を示す化学療法剤の投与量
の必要なしに、到達しにくい身体部分に高い活性物質水
準を達成できるからである。
行きつつあることは、よく知られている。それは、全身
に拡がる高くてしばしば毒性を示す化学療法剤の投与量
の必要なしに、到達しにくい身体部分に高い活性物質水
準を達成できるからである。
【0003】DE−C−2022117、251112
2および2727535は、ゲンタマイシンのような抗
生物質を含むポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)
系の骨セメントを記載している。さらに、PMMAを含
む他の抗生物質含有の骨セメントも知られている。例え
ば、EP−A−0301759はエリスロマイシンを含
むPMMA─骨セメントを、DE−A−3542972
および3543164はいわゆるジャイレース抑制剤を
含むPMMA─骨セメントを記載している。またプレハ
ブの形の上記のPMMA─骨セメントを局所の抗生物質
療法に使用することも知られており、これは例えばDE
−C−2651441および2727535から引用さ
れる。
2および2727535は、ゲンタマイシンのような抗
生物質を含むポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)
系の骨セメントを記載している。さらに、PMMAを含
む他の抗生物質含有の骨セメントも知られている。例え
ば、EP−A−0301759はエリスロマイシンを含
むPMMA─骨セメントを、DE−A−3542972
および3543164はいわゆるジャイレース抑制剤を
含むPMMA─骨セメントを記載している。またプレハ
ブの形の上記のPMMA─骨セメントを局所の抗生物質
療法に使用することも知られており、これは例えばDE
−C−2651441および2727535から引用さ
れる。
【0004】燐酸三カルシウムのようなセラミックの担
体材料からのジャイレース抑制剤の放出も、例えばDE
−A−3542972に記載されている。さらに、PM
MA系の「骨セメント」に細胞増殖抑制剤、例えばメト
トレキセートを添加することは公知である(例えば、H
.ワーリッヒ、E.ディンゲルダイン「初版─および改
訂版異常関節形成術」、発行:エンド・クリニーク、ハ
ンブルグ、シュプリンガー・フェルラーク、ベルリン1
987年、357ページを参照されたい)。
体材料からのジャイレース抑制剤の放出も、例えばDE
−A−3542972に記載されている。さらに、PM
MA系の「骨セメント」に細胞増殖抑制剤、例えばメト
トレキセートを添加することは公知である(例えば、H
.ワーリッヒ、E.ディンゲルダイン「初版─および改
訂版異常関節形成術」、発行:エンド・クリニーク、ハ
ンブルグ、シュプリンガー・フェルラーク、ベルリン1
987年、357ページを参照されたい)。
【0005】1970年代の始めから、歯科治療におい
てガラスイオノマーセメントが充填材料として、また歯
冠やブリッジの固定に使用されている(例えば、DE−
A−2061513)。この場合、材料は基本のガラス
粉と重合性のポリ酸との反応で極性の大きいカルシウム
─アルミニウム─ポリ塩マトリックスを生成することに
よって得られる。その骨セメントとしての使用も公知で
ある(例えば、L.M.ジョンク、C.J.グロッベラ
ール、H.ストレイティング、Clin.Mat.4,
85(1989)を参照されたい)。最後に、ガラスイ
オノマーセメントを多孔質の発泡した形で骨代替材料と
して使用することも公知である(例えば、DE−A−3
806448を参照されたい)。
てガラスイオノマーセメントが充填材料として、また歯
冠やブリッジの固定に使用されている(例えば、DE−
A−2061513)。この場合、材料は基本のガラス
粉と重合性のポリ酸との反応で極性の大きいカルシウム
─アルミニウム─ポリ塩マトリックスを生成することに
よって得られる。その骨セメントとしての使用も公知で
ある(例えば、L.M.ジョンク、C.J.グロッベラ
ール、H.ストレイティング、Clin.Mat.4,
85(1989)を参照されたい)。最後に、ガラスイ
オノマーセメントを多孔質の発泡した形で骨代替材料と
して使用することも公知である(例えば、DE−A−3
806448を参照されたい)。
【0006】活性物質貯蔵材料すなわち活性物質デポ材
料としてのPMMA─骨セメントの使用には、種々の欠
点がある。例えば、この材料は相当量の健康に良くない
モノマー、特にメタクリル酸メチル、ならびに未反応の
過酸化物および他のラジカル形成剤を含んでいる。セメ
ント化の目的のために未硬化の材料を挿入する場合、硬
化中に80℃までの硬化温度に達し、これで直ぐ隣の身
体組織が破壊されることがある。そのような活性物質お
よびそれから作られる挿入物からの活性物質の放出は、
二三の選ばれた処理によってだけ或る程度達成される。 始めにかなりの放出があって、そのあと2ないし30日
以内に徐々に少量の放出が連続的に行われるのが望まし
い。このあと、活性物質が全く放出されないのが理想的
である。PMMA系の活性物質の貯蔵材では、これは満
足には達成されなかった。
料としてのPMMA─骨セメントの使用には、種々の欠
点がある。例えば、この材料は相当量の健康に良くない
モノマー、特にメタクリル酸メチル、ならびに未反応の
過酸化物および他のラジカル形成剤を含んでいる。セメ
ント化の目的のために未硬化の材料を挿入する場合、硬
化中に80℃までの硬化温度に達し、これで直ぐ隣の身
体組織が破壊されることがある。そのような活性物質お
よびそれから作られる挿入物からの活性物質の放出は、
二三の選ばれた処理によってだけ或る程度達成される。 始めにかなりの放出があって、そのあと2ないし30日
以内に徐々に少量の放出が連続的に行われるのが望まし
い。このあと、活性物質が全く放出されないのが理想的
である。PMMA系の活性物質の貯蔵材では、これは満
足には達成されなかった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、先行技術の
上記の欠点を回避し、活性物質の最適の放出スペクトル
を可能にする活性物質貯蔵材料を提供することを課題と
する。驚くべきことに、ガラスイオノマーセメントおよ
び化学療法剤、特に抗生物質および細胞増殖抑制剤が理
想的な組み合わせを与えることがわかった。これによっ
て、一方では、高度の初期放出速度が、特にPMMAで
は満足な放出速度を与えない、抗生物質の群の代表的な
もの、例えばクリンダマイシンでも、達成される。他方
、活性物質は、そのあと少量づつ、実質的にもはや放出
されなくなるまで放出される。この場合一般に極性の活
性物質は極めて極性の高いマトリックスから放出される
ので、これはなお一層意外である。ガラスイオノマーセ
メントマトリックス中の活性物質が良好に保持されるこ
とがそれ自体期待される。
上記の欠点を回避し、活性物質の最適の放出スペクトル
を可能にする活性物質貯蔵材料を提供することを課題と
する。驚くべきことに、ガラスイオノマーセメントおよ
び化学療法剤、特に抗生物質および細胞増殖抑制剤が理
想的な組み合わせを与えることがわかった。これによっ
て、一方では、高度の初期放出速度が、特にPMMAで
は満足な放出速度を与えない、抗生物質の群の代表的な
もの、例えばクリンダマイシンでも、達成される。他方
、活性物質は、そのあと少量づつ、実質的にもはや放出
されなくなるまで放出される。この場合一般に極性の活
性物質は極めて極性の高いマトリックスから放出される
ので、これはなお一層意外である。ガラスイオノマーセ
メントマトリックス中の活性物質が良好に保持されるこ
とがそれ自体期待される。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、ガラス
イオノマーセメントおよび一つ以上の化学療法剤を含む
インプラント可能な活性物質貯蔵材料である。本発明の
活性物質貯蔵材は、好ましくは下記の成分を含む:(a
)フルオロ珪酸アルミニウムガラス、(b)500より
大きい平均分子量を持つ少なくとも一種のポリ酸、(c
)任意的な、水、(d)一種以上の化学療法剤、(e)
任意的な、(a)に対し少なくとも0.1重量%の量の
炭酸塩および/または炭酸水素塩、または他の起泡剤、
および(f)任意的な、キレート形成剤。
イオノマーセメントおよび一つ以上の化学療法剤を含む
インプラント可能な活性物質貯蔵材料である。本発明の
活性物質貯蔵材は、好ましくは下記の成分を含む:(a
)フルオロ珪酸アルミニウムガラス、(b)500より
大きい平均分子量を持つ少なくとも一種のポリ酸、(c
)任意的な、水、(d)一種以上の化学療法剤、(e)
任意的な、(a)に対し少なくとも0.1重量%の量の
炭酸塩および/または炭酸水素塩、または他の起泡剤、
および(f)任意的な、キレート形成剤。
【0009】好ましい実施態様においては、本発明の材
料は40ないし90重量%の水、10ないし60重量%
のポリ酸ならびに0ないし20重量%のキレート形成剤
を含む液体部分、および80ないし99.89重量%の
フルオロ珪酸アルミニウムガラス、0.01ないし3重
量%の一種以上の化学療法剤および必要に応じて使用さ
れる0.1ないし20重量%の量の炭酸塩および/また
は炭酸水素塩を含む固体部分から成る。
料は40ないし90重量%の水、10ないし60重量%
のポリ酸ならびに0ないし20重量%のキレート形成剤
を含む液体部分、および80ないし99.89重量%の
フルオロ珪酸アルミニウムガラス、0.01ないし3重
量%の一種以上の化学療法剤および必要に応じて使用さ
れる0.1ないし20重量%の量の炭酸塩および/また
は炭酸水素塩を含む固体部分から成る。
【0010】別の好ましい実施態様においては、本発明
の材料は80ないし100重量%の水ならびに0ないし
20重量%のキレート形成剤を含む液体部分、および5
0ないし94.89重量%のフルオロ珪酸アルミニウム
ガラス、5.0ないし49.98重量%の乾燥ポリ酸、
0.01ないし3重量%の一種以上の化学療法剤および
任意的な0.1ないし20重量%の炭酸塩および/また
は炭酸水素塩を含む固体部分から成る。
の材料は80ないし100重量%の水ならびに0ないし
20重量%のキレート形成剤を含む液体部分、および5
0ないし94.89重量%のフルオロ珪酸アルミニウム
ガラス、5.0ないし49.98重量%の乾燥ポリ酸、
0.01ないし3重量%の一種以上の化学療法剤および
任意的な0.1ないし20重量%の炭酸塩および/また
は炭酸水素塩を含む固体部分から成る。
【0011】さらに、安定剤、例えば安息香酸のような
防腐剤、チクソトロピー助剤、消毒剤、顔料、レントゲ
ン造影剤およびその他の充填剤を含んでもよい。本発明
の活性物質貯蔵材料は、セメント接合の目的のために可
塑性の形で存在するか、又は、好ましくはプレハブ成形
物、特に顆粒の形で前以て結合させておく。この場合、
発泡した成形物が好ましい。
防腐剤、チクソトロピー助剤、消毒剤、顔料、レントゲ
ン造影剤およびその他の充填剤を含んでもよい。本発明
の活性物質貯蔵材料は、セメント接合の目的のために可
塑性の形で存在するか、又は、好ましくはプレハブ成形
物、特に顆粒の形で前以て結合させておく。この場合、
発泡した成形物が好ましい。
【0012】可塑性の形で使用する場合は、化学療法剤
を他の成分に混合する。一つの使用形態は、予め混合し
た個々の成分から成ってもよい。(a)〜(f)の六つ
の成分は、例えば二つのコンポーネントに下記のように
分配することができる。
A
B 1
a+b+d
c 2
a+b
c+d 3
a+d
b+c 4
a b+c+dキレー
ト形成剤(f)はコンポーネントAかまたはBのどちら
に混合してもよいが、発泡剤(e)は酸(b)または(
f)を含まないコンポーネント中にあるのが好ましい(
この制限は、乾燥した組成物には適用されない)。
を他の成分に混合する。一つの使用形態は、予め混合し
た個々の成分から成ってもよい。(a)〜(f)の六つ
の成分は、例えば二つのコンポーネントに下記のように
分配することができる。
A
B 1
a+b+d
c 2
a+b
c+d 3
a+d
b+c 4
a b+c+dキレー
ト形成剤(f)はコンポーネントAかまたはBのどちら
に混合してもよいが、発泡剤(e)は酸(b)または(
f)を含まないコンポーネント中にあるのが好ましい(
この制限は、乾燥した組成物には適用されない)。
【0013】本発明の材料を加工するために固体および
液体部分を混合すると、ポリ酸とフルオロ珪酸アルミニ
ウムガラスとの反応によって成形物ができ、これはポリ
酸と炭酸塩および/または炭酸水素塩との同時反応によ
って互いに連通した大気孔を有するものになる。
液体部分を混合すると、ポリ酸とフルオロ珪酸アルミニ
ウムガラスとの反応によって成形物ができ、これはポリ
酸と炭酸塩および/または炭酸水素塩との同時反応によ
って互いに連通した大気孔を有するものになる。
【0014】化学療法剤を成形物に添加するのは、例え
ば上記にように可塑性相に行ってもよく、または予め調
製したガラスイオノマーセメント成形物、好ましくは発
泡した成形物を化学療法剤と一緒に生理学的に問題のな
い適当な溶剤で含浸させてもよい。溶剤は普通の方法で
成形物のインプラント(挿入)の前に除去することもで
きる。成形物は、好ましくは顆粒状または球状で、20
mm以下、好ましくは5mm以下の粒径を有し、特に好
ましくは粒径0.5〜1、1〜2、2〜3および3〜4
mmの顆粒である。この成形物は、活性物質貯蔵材とし
て、個別にまたはDE−C−2651411から公知の
PMMA鎖と同じ鎖として使用できる。また、ガラスイ
オノマーセメント系およびPMMA系の活性物質の組み
合わせも、特殊な適応のためには可能である。
ば上記にように可塑性相に行ってもよく、または予め調
製したガラスイオノマーセメント成形物、好ましくは発
泡した成形物を化学療法剤と一緒に生理学的に問題のな
い適当な溶剤で含浸させてもよい。溶剤は普通の方法で
成形物のインプラント(挿入)の前に除去することもで
きる。成形物は、好ましくは顆粒状または球状で、20
mm以下、好ましくは5mm以下の粒径を有し、特に好
ましくは粒径0.5〜1、1〜2、2〜3および3〜4
mmの顆粒である。この成形物は、活性物質貯蔵材とし
て、個別にまたはDE−C−2651411から公知の
PMMA鎖と同じ鎖として使用できる。また、ガラスイ
オノマーセメント系およびPMMA系の活性物質の組み
合わせも、特殊な適応のためには可能である。
【0015】本発明によって調製される組成物の可能な
適応範囲は、例えば人工関節の固定、骨の損傷の復元、
歯根尖切除の分野での後退性の歯根充填、歯根尖切除の
分野での先端チタン─または金の義歯根の接合、正位の
歯根充填の分野でのグッタペルカ義歯根の接合または歯
科充填材料としての歯髄炎の治療のための抗生物質含有
セメントである。細胞増殖抑制剤を含むセメントは、例
えば外科的な腫瘤の切除のあと骨の孔部の充填に使用す
ることができる。
適応範囲は、例えば人工関節の固定、骨の損傷の復元、
歯根尖切除の分野での後退性の歯根充填、歯根尖切除の
分野での先端チタン─または金の義歯根の接合、正位の
歯根充填の分野でのグッタペルカ義歯根の接合または歯
科充填材料としての歯髄炎の治療のための抗生物質含有
セメントである。細胞増殖抑制剤を含むセメントは、例
えば外科的な腫瘤の切除のあと骨の孔部の充填に使用す
ることができる。
【0016】抗生物質を含む成形物または顆粒は、骨の
損傷の復元に使用でき、例えば頭蓋骨の領域で、感染し
た乳様突起の孔の充填、寛骨臼の修正における大きい損
傷の充填、ならびに保存歯科学の分野で深部カリエスの
治療のための底部充填に、または骨および柔軟部分の感
染の場合の部品または鎖として、公知のPMMA鎖と併
用して使用される。
損傷の復元に使用でき、例えば頭蓋骨の領域で、感染し
た乳様突起の孔の充填、寛骨臼の修正における大きい損
傷の充填、ならびに保存歯科学の分野で深部カリエスの
治療のための底部充填に、または骨および柔軟部分の感
染の場合の部品または鎖として、公知のPMMA鎖と併
用して使用される。
【0017】細胞増殖抑制剤を含む成形物または顆粒は
、外科的または低温外科的な腫瘤の切除のあとの骨の損
傷の復元および/または充填に有利に使用できる。プレ
ハブ(予め製造された) 成形物と可塑性に混合したセ
メントとの併用も有用である。この場合、適応位置によ
って、成形物およびセメントは、同一または異なった活
性物質および/または活性物質の組み合わせを含むこと
ができる。本発明による材料で調製できる多孔質の成形
物は、使用前に表面を軽く研磨して、できた気孔に自由
に到達できるようにすることができる。
、外科的または低温外科的な腫瘤の切除のあとの骨の損
傷の復元および/または充填に有利に使用できる。プレ
ハブ(予め製造された) 成形物と可塑性に混合したセ
メントとの併用も有用である。この場合、適応位置によ
って、成形物およびセメントは、同一または異なった活
性物質および/または活性物質の組み合わせを含むこと
ができる。本発明による材料で調製できる多孔質の成形
物は、使用前に表面を軽く研磨して、できた気孔に自由
に到達できるようにすることができる。
【0018】本発明の材料によって、ヒドロキシアパタ
イトのような生体適合性のよい材料の長所と充填剤入り
のポリアクリル酸エステルの良い適用性とを結びつける
ことができ、この場合、吸収性の物質の添加、強酸の使
用、毒性学的に危険なモノマーおよび硬いセラミックや
ガラスの困難な成形などの欠点を甘受する必要がない。
イトのような生体適合性のよい材料の長所と充填剤入り
のポリアクリル酸エステルの良い適用性とを結びつける
ことができ、この場合、吸収性の物質の添加、強酸の使
用、毒性学的に危険なモノマーおよび硬いセラミックや
ガラスの困難な成形などの欠点を甘受する必要がない。
【0019】本発明の材料を用いて、ペースト状の組成
物を、骨代替物として使用するために混合でき、これは
、手術中に外科医によって、簡単に、また切削器具で加
工することもなしに、所望の形状にすることができ、ま
たは直接骨の損傷部に充填し、そのあと骨の中で硬化さ
せることもできる。その多孔性によって、骨物質が間を
縫って成長でき、また硬化反応に際して、酸の作用によ
っても温度ピークによっても周りの骨物質が損傷を受け
ない適合性の良い骨代替品が得られる。
物を、骨代替物として使用するために混合でき、これは
、手術中に外科医によって、簡単に、また切削器具で加
工することもなしに、所望の形状にすることができ、ま
たは直接骨の損傷部に充填し、そのあと骨の中で硬化さ
せることもできる。その多孔性によって、骨物質が間を
縫って成長でき、また硬化反応に際して、酸の作用によ
っても温度ピークによっても周りの骨物質が損傷を受け
ない適合性の良い骨代替品が得られる。
【0020】使用する炭酸塩および/または炭酸水素塩
の粒径および量によって、また炭酸塩と使用するポリ酸
の溶解性の選択によって、多孔性は影響を受ける。多孔
度が周りの骨物質、特に海綿質と同じとき、理想的に骨
代替品が調製できる。
の粒径および量によって、また炭酸塩と使用するポリ酸
の溶解性の選択によって、多孔性は影響を受ける。多孔
度が周りの骨物質、特に海綿質と同じとき、理想的に骨
代替品が調製できる。
【0021】本発明の材料の個々の成分は、例えばDE
−A−3407648に記載されているように、投与器
具(例えばカプセル)に予め投与量を入れて使用するこ
とができる。この投与器具においては、粉末成分はカプ
セル内部にあり、液体成分はカプセル壁のところのクッ
ション内にある。使用の前に、クッション液の内容物は
─特殊な活性化剤で─カプセル壁の穴を通してカプセル
内部に押さえつけられる。振盪によって内容物は均一に
混合される。材料をカプセルから直接骨の孔に入れるこ
とができる。この使用法では、ガラスおよび炭酸塩およ
び/または水素炭酸塩を粉末でカプセル内部に貯蔵し、
ポリ酸水溶液および場合によりキレート形成剤を液体成
分としてクッション内に含ませるのが有利である。
−A−3407648に記載されているように、投与器
具(例えばカプセル)に予め投与量を入れて使用するこ
とができる。この投与器具においては、粉末成分はカプ
セル内部にあり、液体成分はカプセル壁のところのクッ
ション内にある。使用の前に、クッション液の内容物は
─特殊な活性化剤で─カプセル壁の穴を通してカプセル
内部に押さえつけられる。振盪によって内容物は均一に
混合される。材料をカプセルから直接骨の孔に入れるこ
とができる。この使用法では、ガラスおよび炭酸塩およ
び/または水素炭酸塩を粉末でカプセル内部に貯蔵し、
ポリ酸水溶液および場合によりキレート形成剤を液体成
分としてクッション内に含ませるのが有利である。
【0022】成分(a)としては、DE−A−2061
513およびEP−A−0023013に記載されたフ
ルオロ珪酸カルシウムアルミニウムガラスおよびEP−
A−0241277に記載されたフルオロ珪酸ストロン
チウムアルミニウムガラスが使用できる。本発明に使用
されるフルオロ珪酸アルミニウムガラス粉は、酸素の他
に好ましくは下記から成る: 成分 下
記として計算 重
量% Si
SiO2
20〜60 Al
Al2 O3
10〜50 Ca
CaO
0〜
40 Sr
SrO
0〜40 F
F
1〜40 Na
Na2 O
0〜1
0 P
P2 O5
0〜10この場合、少なくとも1重量%の
CaOおよび/またはSrO、ならびに、酸化物として
計算して総計0ないし20重量%のB、Bi、Zn、M
g、Sn、Ti、Zr、Laまたは他の3価のランタノ
イド、K、W、Geならびに性質を損なわず生理学的に
危険のない他の添加剤を含まねばならない。10ないし
20重量%のLa2 O3 の添加によってガラスはレ
ントゲン可視性にすることができる。
513およびEP−A−0023013に記載されたフ
ルオロ珪酸カルシウムアルミニウムガラスおよびEP−
A−0241277に記載されたフルオロ珪酸ストロン
チウムアルミニウムガラスが使用できる。本発明に使用
されるフルオロ珪酸アルミニウムガラス粉は、酸素の他
に好ましくは下記から成る: 成分 下
記として計算 重
量% Si
SiO2
20〜60 Al
Al2 O3
10〜50 Ca
CaO
0〜
40 Sr
SrO
0〜40 F
F
1〜40 Na
Na2 O
0〜1
0 P
P2 O5
0〜10この場合、少なくとも1重量%の
CaOおよび/またはSrO、ならびに、酸化物として
計算して総計0ないし20重量%のB、Bi、Zn、M
g、Sn、Ti、Zr、Laまたは他の3価のランタノ
イド、K、W、Geならびに性質を損なわず生理学的に
危険のない他の添加剤を含まねばならない。10ないし
20重量%のLa2 O3 の添加によってガラスはレ
ントゲン可視性にすることができる。
【0023】粉末粒子は下記から成るのが有利である:
Si、SiO2 として
25〜50重量% Al、Al2
O3 として 10〜40重量%
Ca、CaOとして
0〜35重量% Sr、SrOと
して 0〜35重量%
F
5〜30重量%
Na、Na2 Oとして
0〜 8重量% P、P2 O5 と
して 1〜10重量%
この場合、少なくとも10重量%のCa(CaOとして
計算)および/またはSr(SrOとして計算)、なら
びに、0〜10重量%のB2 O3、Bi2 O3 、
ZnO、MgO、SnO2 、TiO2 、ZrO2
、La2 O3 または他の3価のランタノイドの酸化
物、K2 O、WO3 、GeO2 ならびに性質を損
なわず生理学的に危険のない他の添加剤を含まねばなら
ない。
Si、SiO2 として
25〜50重量% Al、Al2
O3 として 10〜40重量%
Ca、CaOとして
0〜35重量% Sr、SrOと
して 0〜35重量%
F
5〜30重量%
Na、Na2 Oとして
0〜 8重量% P、P2 O5 と
して 1〜10重量%
この場合、少なくとも10重量%のCa(CaOとして
計算)および/またはSr(SrOとして計算)、なら
びに、0〜10重量%のB2 O3、Bi2 O3 、
ZnO、MgO、SnO2 、TiO2 、ZrO2
、La2 O3 または他の3価のランタノイドの酸化
物、K2 O、WO3 、GeO2 ならびに性質を損
なわず生理学的に危険のない他の添加剤を含まねばなら
ない。
【0024】特に好ましく使用される粉末は下記を含む
: Si、SiO2 として
25〜45重量% Al、Al2
O3 として 20〜40重量%
Ca、CaOとして
10〜30重量% F
10
〜30重量% Na、Na2 Oとして
1〜 8重量%
P、P2 O5 として
1〜10重量%本発明に使用されるガラス粉は、
少なくとも1μm、好ましくは少なくとも3μmの平均
粒径(重量平均)を有する。平均粒径(重量平均)は、
1〜20μm、好ましくは3〜15μm、特に好ましく
は3〜10μmである。粒子は、150μm、好ましく
は100μm、特に好ましくは60μmの最大粒径を持
つ。
: Si、SiO2 として
25〜45重量% Al、Al2
O3 として 20〜40重量%
Ca、CaOとして
10〜30重量% F
10
〜30重量% Na、Na2 Oとして
1〜 8重量%
P、P2 O5 として
1〜10重量%本発明に使用されるガラス粉は、
少なくとも1μm、好ましくは少なくとも3μmの平均
粒径(重量平均)を有する。平均粒径(重量平均)は、
1〜20μm、好ましくは3〜15μm、特に好ましく
は3〜10μmである。粒子は、150μm、好ましく
は100μm、特に好ましくは60μmの最大粒径を持
つ。
【0025】こうして得られた粉末は、つぎに、必要に
応じて、ヨーロッパ特許0023013による表面処理
にかけられる。この場合ガラス粉は、好ましくは室温で
酸で表面処理する。この場合、酸性基を含む物質、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸または過塩素
酸が使用され、これらは可溶性のカルシウム塩またはス
トロンチウム塩を形成する。酸は、0.01ないし10
重量%、好ましくは0.05ないし3重量%の濃度で使
用される。相当する反応時間の後、粉末は溶液から分離
され、実質的に可溶性のカルシウム─またはストロンチ
ウム塩が粉末粒子の表面に見られないように、充分に洗
浄される。
応じて、ヨーロッパ特許0023013による表面処理
にかけられる。この場合ガラス粉は、好ましくは室温で
酸で表面処理する。この場合、酸性基を含む物質、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸または過塩素
酸が使用され、これらは可溶性のカルシウム塩またはス
トロンチウム塩を形成する。酸は、0.01ないし10
重量%、好ましくは0.05ないし3重量%の濃度で使
用される。相当する反応時間の後、粉末は溶液から分離
され、実質的に可溶性のカルシウム─またはストロンチ
ウム塩が粉末粒子の表面に見られないように、充分に洗
浄される。
【0026】成分(b)として使用されるポリ酸は、ガ
ラスイオノマーセメント粉の調製において公知のポリカ
ルボン酸、例えばポリマレイン酸、ポリアクリル酸、ポ
リイタコン酸ならびにそれらの混合物、または共重合物
、特にEP−B−0024056で公知のマレイン酸─
アクリル酸─共重合物および/またはアクリル酸─イタ
コン酸─共重合物でもよい。本発明に使用されるポリカ
ルボン酸の平均分子量は、500より大きい。好ましく
は、平均分子量は1000ないし20000、特に好ま
しくは3000ないし10000である。ポリカルボン
酸は、好ましくは成分(a)に対し5ないし50重量%
の濃度で使用する。
ラスイオノマーセメント粉の調製において公知のポリカ
ルボン酸、例えばポリマレイン酸、ポリアクリル酸、ポ
リイタコン酸ならびにそれらの混合物、または共重合物
、特にEP−B−0024056で公知のマレイン酸─
アクリル酸─共重合物および/またはアクリル酸─イタ
コン酸─共重合物でもよい。本発明に使用されるポリカ
ルボン酸の平均分子量は、500より大きい。好ましく
は、平均分子量は1000ないし20000、特に好ま
しくは3000ないし10000である。ポリカルボン
酸は、好ましくは成分(a)に対し5ないし50重量%
の濃度で使用する。
【0027】ポリ酸としてはポリホスホン酸、例えばポ
リビニルホスホン酸も適している。このポリホスホン酸
で上記のポリ酸の全部または一部を置き換えてもよい。
リビニルホスホン酸も適している。このポリホスホン酸
で上記のポリ酸の全部または一部を置き換えてもよい。
【0028】使用前の骨代替材料の高い貯蔵安定性を得
るために、防腐剤、例えば安息香酸を特に乾燥ポリ酸に
添加するのが推奨される。
るために、防腐剤、例えば安息香酸を特に乾燥ポリ酸に
添加するのが推奨される。
【0029】成分(f)としては、DE−A−2319
715に記載されたようなキレート形成剤を含めること
ができる。キレート形成剤としては酒石酸を使用するの
が好ましい。
715に記載されたようなキレート形成剤を含めること
ができる。キレート形成剤としては酒石酸を使用するの
が好ましい。
【0030】起泡性成分(e)としては、すべての炭酸
塩および/または炭酸水素塩が適しており、これらは、
必要に応じてキレート形成剤も含むポリ酸水溶液に、少
なくとも一部可溶であるのが好ましい。好ましく使用さ
れるのは、アルカリ─および/またはアルカリ土類金属
の炭酸塩および/または炭酸水素塩のような生理学的に
調和性のある炭酸塩である。特に好ましいのは、マグネ
シウム、カルシウムおよびストロンチウムの炭酸塩およ
び炭酸水素塩である。
塩および/または炭酸水素塩が適しており、これらは、
必要に応じてキレート形成剤も含むポリ酸水溶液に、少
なくとも一部可溶であるのが好ましい。好ましく使用さ
れるのは、アルカリ─および/またはアルカリ土類金属
の炭酸塩および/または炭酸水素塩のような生理学的に
調和性のある炭酸塩である。特に好ましいのは、マグネ
シウム、カルシウムおよびストロンチウムの炭酸塩およ
び炭酸水素塩である。
【0031】起泡性成分(e)として使用できる炭酸塩
および/または炭酸水素塩は、好ましくは成分(a)に
対して0.1ないし20重量%の濃度で使用する。0.
5ないし5重量%の使用が好ましく、特に好ましいのは
1ないし3重量%である。さらに、他の起泡剤も使用で
き、この場合DE−A−3927984の全内容が参照
される。
および/または炭酸水素塩は、好ましくは成分(a)に
対して0.1ないし20重量%の濃度で使用する。0.
5ないし5重量%の使用が好ましく、特に好ましいのは
1ないし3重量%である。さらに、他の起泡剤も使用で
き、この場合DE−A−3927984の全内容が参照
される。
【0032】起泡剤としては、成形物の調製時に起泡す
るのに適したすべての材料が好適である。すなわち、例
えば界面活性剤および/または乳化剤の添加と気体(例
えば空気)攪拌のもとに液体成分(H2 OまたはH2
O+酸)で安定な泡を造り、これにつぎに他の成分(
例えばガラス)を加えることができる(例えば、ウルマ
ンス・エンチクロペディー・デル・テヒニッシェン・ヘ
ミー、22巻、463ページ、フェルラーク・ヘミー、
4版、1982年を参照されたい)。その他、金属水素
化物、特に水素化硼素ナトリウムが適しており、これは
プロトン(水または酸)と作用して水素の発生のもとに
硬化中のセメントの発泡を行う。
るのに適したすべての材料が好適である。すなわち、例
えば界面活性剤および/または乳化剤の添加と気体(例
えば空気)攪拌のもとに液体成分(H2 OまたはH2
O+酸)で安定な泡を造り、これにつぎに他の成分(
例えばガラス)を加えることができる(例えば、ウルマ
ンス・エンチクロペディー・デル・テヒニッシェン・ヘ
ミー、22巻、463ページ、フェルラーク・ヘミー、
4版、1982年を参照されたい)。その他、金属水素
化物、特に水素化硼素ナトリウムが適しており、これは
プロトン(水または酸)と作用して水素の発生のもとに
硬化中のセメントの発泡を行う。
【0033】気泡形成の他の可能性としては、気体、例
えばCO2 またはSO2 、の水溶液を使用し、この
気体がセメント調製時の酸の添加で放出されて起泡が行
われる方法である。
えばCO2 またはSO2 、の水溶液を使用し、この
気体がセメント調製時の酸の添加で放出されて起泡が行
われる方法である。
【0034】また、過酸化物、例えばH2 O2 、を
添加することもでき、これは酸の添加または金属触媒に
よる分解と酸素の発生のもとに起泡が行われる。すなわ
ち、例えばセメントの混合にH2 O2 水溶液を使用
し、相当する量のFeSO4 を粉末に添加し、つぎに
両成分を混合して酸素を発生させ起泡を行わせることも
可能である。
添加することもでき、これは酸の添加または金属触媒に
よる分解と酸素の発生のもとに起泡が行われる。すなわ
ち、例えばセメントの混合にH2 O2 水溶液を使用
し、相当する量のFeSO4 を粉末に添加し、つぎに
両成分を混合して酸素を発生させ起泡を行わせることも
可能である。
【0035】他の起泡剤は、固体の有機推進剤、例えば
アゾジカルボンアミド、アゾビス(イソブチロニトリル
)、ジフェニルオキシド−ジスルホン酸ヒドラジドまた
はN−ニトロソ化合物、固体の無機推進剤、液体の推進
剤、例えば炭化水素またはハロゲン化炭化水素および気
体の推進剤、例えばN2 、CO2 および空気のよう
な推進剤である。
アゾジカルボンアミド、アゾビス(イソブチロニトリル
)、ジフェニルオキシド−ジスルホン酸ヒドラジドまた
はN−ニトロソ化合物、固体の無機推進剤、液体の推進
剤、例えば炭化水素またはハロゲン化炭化水素および気
体の推進剤、例えばN2 、CO2 および空気のよう
な推進剤である。
【0036】固体および液体の起泡剤は、普通全混合物
に対して0.01ないし50重量%、特に好ましくは0
.1ないし20重量%の濃度で使用され、気体の起泡剤
は、全混合物に対して5ないし90容量%、好ましくは
10ないし60容量%の量で使用される。
に対して0.01ないし50重量%、特に好ましくは0
.1ないし20重量%の濃度で使用され、気体の起泡剤
は、全混合物に対して5ないし90容量%、好ましくは
10ないし60容量%の量で使用される。
【0037】成分(b)対成分(e)の重量比は、好ま
しくは少なくとも3:1、特に好ましくは少なくとも1
0:1の重量比である。
しくは少なくとも3:1、特に好ましくは少なくとも1
0:1の重量比である。
【0038】炭酸塩および/または炭酸水素塩は、0.
1ないし200μm、好ましくは1ないし100μm、
全く特に好ましくは5ないし50μmの平均粒径を有す
るのが好ましい。
1ないし200μm、好ましくは1ないし100μm、
全く特に好ましくは5ないし50μmの平均粒径を有す
るのが好ましい。
【0039】炭酸塩および/または炭酸水素塩の溶解性
は、陽イオンの選択によって調節できる。それは、起泡
過程が硬化の開始まで続くように割当てられねばならな
い。急速な硬化が望ましい場合は、易溶性の炭酸アルカ
リおよび/または水素炭酸アルカリの選択が推奨され、
ゆっくりした硬化には難溶性の炭酸塩および/または炭
酸水素塩の選択が推奨される。
は、陽イオンの選択によって調節できる。それは、起泡
過程が硬化の開始まで続くように割当てられねばならな
い。急速な硬化が望ましい場合は、易溶性の炭酸アルカ
リおよび/または水素炭酸アルカリの選択が推奨され、
ゆっくりした硬化には難溶性の炭酸塩および/または炭
酸水素塩の選択が推奨される。
【0040】本発明の目的に適した化学療法剤(d)は
、例えば細胞増殖抑制剤、特にメトトレキセート、ビン
クリスチン、シスプラチン、シクロホスファミドまたは
抗生物質、特にジャイレース抑制剤、例えばシプロフロ
キサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシンおよびそ
の塩、ならびにアミノグリコシド抗生物質、特にリンコ
マイシンの種類である。全く特に好ましいのは、クリン
ダマイシンおよびリンコマイシンならびにその塩および
誘導体である。個々の適応範囲に最適に供給するために
は、多くの活性物質の組み合わせも適している。適当な
ジャイレース抑制剤に関しては、W.シュティレ、FA
C、6〜10巻、1987年、1575〜1583ペー
ジを参照されたい。そこに記載された化合物はすべて考
慮される。
、例えば細胞増殖抑制剤、特にメトトレキセート、ビン
クリスチン、シスプラチン、シクロホスファミドまたは
抗生物質、特にジャイレース抑制剤、例えばシプロフロ
キサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシンおよびそ
の塩、ならびにアミノグリコシド抗生物質、特にリンコ
マイシンの種類である。全く特に好ましいのは、クリン
ダマイシンおよびリンコマイシンならびにその塩および
誘導体である。個々の適応範囲に最適に供給するために
は、多くの活性物質の組み合わせも適している。適当な
ジャイレース抑制剤に関しては、W.シュティレ、FA
C、6〜10巻、1987年、1575〜1583ペー
ジを参照されたい。そこに記載された化合物はすべて考
慮される。
【0041】化学療法剤の濃度は、活性物質貯蔵材料の
総重量に対して最高10重量%、好ましくは最高3重量
%の範囲にある。特に好ましいのは、0.01ないし3
重量%の範囲である。高い投与量の場合は、ガラスイオ
ノマーセメントまたはそれから調製されるインプラント
(挿入物)の機械的性質は損なわれる。
総重量に対して最高10重量%、好ましくは最高3重量
%の範囲にある。特に好ましいのは、0.01ないし3
重量%の範囲である。高い投与量の場合は、ガラスイオ
ノマーセメントまたはそれから調製されるインプラント
(挿入物)の機械的性質は損なわれる。
【0042】
【実施例】すべての実施例において、表1に示す酸化物
組成を持ったフルオロ珪酸カルシウムアルミニウムガラ
ス粉を使用する。
表1 Si、S
iO2 として 33.8
重量% Al、Al2 O3 とし
て 28.3重量%
Ca、CaOとして
14.4重量% Na、
Na2 Oとして 2
.6重量% P、P2 O5 とし
て 6.7重量%
F
17.3重量%
組成を持ったフルオロ珪酸カルシウムアルミニウムガラ
ス粉を使用する。
表1 Si、S
iO2 として 33.8
重量% Al、Al2 O3 とし
て 28.3重量%
Ca、CaOとして
14.4重量% Na、
Na2 Oとして 2
.6重量% P、P2 O5 とし
て 6.7重量%
F
17.3重量%
【0043】実施例1
表1のガラス粉100重量部を、1.1重量部のクリン
ダマイシン−塩酸塩(0.97部のクリンダマイシンに
相当する)と均一に混合して、粉末混合物Iを得る。H
2 O50重量部、アクリル酸およびマレイン酸の共重
合物(1:1、平均分子量7000)40重量部、酒石
酸9.1重量部および安息香酸0.9重量部を攪拌して
均一な溶液Iとする。2.6重量部の粉末混合物Iと1
重量部の溶液Iとを30秒以内に均一に混合する。この
材料は4分の加工時間を有する。この時間内に直径0.
6cm、高さ1.2cmの円筒系の成形物を調製する。 調製の20分後に、これをpH7.4、37℃の燐酸塩
緩衝液5ml中に入れ、溶出させる。一定の時点で、全
溶出液を交換した。溶出液中の抗生物質の含有量を、バ
イオアッセイで寒天拡散試験として定量した。クリンダ
マイシン用の種指示菌は、ストレプトミセス・アウレウ
スATCC25923であった。ガラスイオノマーセメ
ントからのドープなしの試験片(クリンダマイシンの添
加なし)は、抑制部分を生じなかった。
表2 ガラスイ
オノマーセメントからのクリンダマイシンの放出
取出時点(日)
放出量(μg)
1
200
3
82
6 80
14
78
28
74
35 2035日
後の回収率は約12%(累積絶対放出量)である。この
材料は、骨セメントとして極めて適している。 これは骨物質に非常に良く流れ込み、骨に良好な接着性
を有する。セメントの圧縮強度は123MPa、曲げ強
度は20MPaである。
ダマイシン−塩酸塩(0.97部のクリンダマイシンに
相当する)と均一に混合して、粉末混合物Iを得る。H
2 O50重量部、アクリル酸およびマレイン酸の共重
合物(1:1、平均分子量7000)40重量部、酒石
酸9.1重量部および安息香酸0.9重量部を攪拌して
均一な溶液Iとする。2.6重量部の粉末混合物Iと1
重量部の溶液Iとを30秒以内に均一に混合する。この
材料は4分の加工時間を有する。この時間内に直径0.
6cm、高さ1.2cmの円筒系の成形物を調製する。 調製の20分後に、これをpH7.4、37℃の燐酸塩
緩衝液5ml中に入れ、溶出させる。一定の時点で、全
溶出液を交換した。溶出液中の抗生物質の含有量を、バ
イオアッセイで寒天拡散試験として定量した。クリンダ
マイシン用の種指示菌は、ストレプトミセス・アウレウ
スATCC25923であった。ガラスイオノマーセメ
ントからのドープなしの試験片(クリンダマイシンの添
加なし)は、抑制部分を生じなかった。
表2 ガラスイ
オノマーセメントからのクリンダマイシンの放出
取出時点(日)
放出量(μg)
1
200
3
82
6 80
14
78
28
74
35 2035日
後の回収率は約12%(累積絶対放出量)である。この
材料は、骨セメントとして極めて適している。 これは骨物質に非常に良く流れ込み、骨に良好な接着性
を有する。セメントの圧縮強度は123MPa、曲げ強
度は20MPaである。
【0044】実施例2
表1に示したガラス100重量部およびクリンダマイシ
ン−塩酸塩2.5重量部(純クリンダマイシン2.2部
に相当する)ならびに炭酸カルシウム(メルク社、平均
粒径<40μm)2重量部を処理して均一な粉末混合物
IIを得る。実施例1に述べたポリカルボン酸35重量
部、安息香酸0.9重量部および蒸留水64.1重量部
を処理して均一な溶液IIを得る。2重量部の粉末混合
物IIと1重量部の溶液IIを30秒以内に均一に混合
する。 実施例1に述べたように、円筒形の成形物を調製する。 炭酸カルシウムの添加によって、この材料は発泡し、開
放気孔の発泡セメントができ、これは顆粒にもすること
ができる。この材料は、骨の損傷の充填や圧負荷なしの
挿入物の接合に極めて適する。実施例1に述べたように
、円筒形の試験片をpH7.4の燐酸塩緩衝液中で溶出
し、抗生物質の含有量をバイオアッセイで表3に示す取
出時点において測定した。
表3 発泡ガラスイ
オノマーセメントからのクリンダマイシンの放出
取出時点(日)
放出量(μg)
1
1800
2
120
7
190 14
40
28
25
35
<10総回収率は72%である。この材料
は活性物質貯蔵材として非常に適している。それは最初
の24時間以内に多量の活性物質を放出し、最終的に測
定可能な量の抗生物質が放出されなくなるまで、少量の
それ以上の放出が連続してさらに何週間か続けられる。
ン−塩酸塩2.5重量部(純クリンダマイシン2.2部
に相当する)ならびに炭酸カルシウム(メルク社、平均
粒径<40μm)2重量部を処理して均一な粉末混合物
IIを得る。実施例1に述べたポリカルボン酸35重量
部、安息香酸0.9重量部および蒸留水64.1重量部
を処理して均一な溶液IIを得る。2重量部の粉末混合
物IIと1重量部の溶液IIを30秒以内に均一に混合
する。 実施例1に述べたように、円筒形の成形物を調製する。 炭酸カルシウムの添加によって、この材料は発泡し、開
放気孔の発泡セメントができ、これは顆粒にもすること
ができる。この材料は、骨の損傷の充填や圧負荷なしの
挿入物の接合に極めて適する。実施例1に述べたように
、円筒形の試験片をpH7.4の燐酸塩緩衝液中で溶出
し、抗生物質の含有量をバイオアッセイで表3に示す取
出時点において測定した。
表3 発泡ガラスイ
オノマーセメントからのクリンダマイシンの放出
取出時点(日)
放出量(μg)
1
1800
2
120
7
190 14
40
28
25
35
<10総回収率は72%である。この材料
は活性物質貯蔵材として非常に適している。それは最初
の24時間以内に多量の活性物質を放出し、最終的に測
定可能な量の抗生物質が放出されなくなるまで、少量の
それ以上の放出が連続してさらに何週間か続けられる。
【0045】
【発明の効果】本発明の製品は、インプラント可能な製
品であり、抗生物質等の活性物質を、最初は高い放出率
で放出し、その後、完全に貯蔵量が放出され尽くすまで
、少量づつ放出しうるものである。従って、本発明の製
品を歯科治療、骨セメントなどに使用した場合、活性物
質等の活性物質を、局所的に、非常に効率よく、作用さ
せることができる。
品であり、抗生物質等の活性物質を、最初は高い放出率
で放出し、その後、完全に貯蔵量が放出され尽くすまで
、少量づつ放出しうるものである。従って、本発明の製
品を歯科治療、骨セメントなどに使用した場合、活性物
質等の活性物質を、局所的に、非常に効率よく、作用さ
せることができる。
Claims (10)
- 【請求項1】 ガラスイオノマーセメントおよび一種
以上の化学療法剤を含むインプラント可能な活性物質貯
蔵材料。 - 【請求項2】 (a)フルオロ珪酸アルミニウムガラ
ス、(b)>500の平均分子量をもつ少なくとも一種
のポリ酸、(c)任意的な、水、(d)一種以上の化学
療法剤、(e)任意的な、(a)に対して少なくとも0
.1重量%の量の炭酸塩および/または炭酸水素塩、ま
たは他の起泡剤、および(f)任意的な、キレート形成
剤を含む、請求項1の活性物質貯蔵材料。 - 【請求項3】 化学療法剤として細胞増殖抑制剤また
は抗生物質、特にクリンダマイシンおよび/またはジャ
イレース抑制剤を、活性物質貯蔵材料に対して好ましく
は0.01ないし3重量%含むことを特徴とする請求項
1または2の活性物質貯蔵材料。 - 【請求項4】 少なくとも二つの互いに空間的に分離
された部分で存在することを特徴とする請求項1ないし
3のいずれか1項の活性物質貯蔵材料。 - 【請求項5】 少なくとも一部分が固体の、好ましく
は粉末の形で、また少なくとも他の部分が液体またはペ
ーストの形で存在することを特徴とする請求項4の活性
物質貯蔵材料。 - 【請求項6】 固体部分が成分(a)、(b)および
(d)を、そして液体部分が成分(c)および(e)お
よび任意的に成分(f)を含むことを特徴とする請求項
5の活性物質貯蔵材料。 - 【請求項7】 固体部分が成分(a)、(b)、(d
)および(e)を、そして液体部分が成分(c)および
任意的に成分(f)を含むことを特徴とする請求項5の
活性物質貯蔵材料。 - 【請求項8】 請求項1ないし7のいずれか1項によ
る活性物質貯蔵材料の硬化によって得られる成形物。 - 【請求項9】 一種以上の化学療法剤を含むインプラ
ント可能な活性物質貯蔵材料の調製用としてのガラスイ
オノマーセメントの用途。 - 【請求項10】 活性物質貯蔵材料が、(a)フルオ
ロ珪酸アルミニウムガラス、(b)>500の平均分子
量をもつ少なくとも一種のポリ酸、(c)任意的な、水
、(d)一種以上の化学療法剤、(e)任意的な、(a
)に対して少なくとも0.1重量%の量の炭酸塩および
/または炭酸水素塩、または他の起泡剤、および(f)
任意的な、キレート形成剤を含むことを特徴とする請求
項9の用途。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE4019617A DE4019617A1 (de) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Implantierbares wirkstoffdepotmaterial |
DE4019617.8 | 1990-06-20 |
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JPH04231962A true JPH04231962A (ja) | 1992-08-20 |
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ES (1) | ES2093050T3 (ja) |
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JP2017518273A (ja) * | 2014-04-29 | 2017-07-06 | デンツプライ シロナ インコーポレーテッド | 長期間薬物送達システムによる歯内療法 |
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WO2005030034A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Depuy Spine, Inc. | Device for delivering viscous material |
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GB0816772D0 (en) * | 2008-09-12 | 2008-10-22 | Ucl Business Plc | Medical product |
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