JP2017518273A - 長期間薬物送達システムによる歯内療法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.事前形成し、予備滅菌した、抗生物質のデポー剤を充填した分解性ポリマーを、歯根に給養する骨の中に配置。
2.同一の骨の中での分解性ポリマー/抗微生物剤システムのin−situ重合。
3.歯根管(歯髄室を含む可能性もあり)および感染歯髄中(必要に応じてより大きな貯留空間を作るために部分的歯髄切除を伴う)の、ポリマー/抗微生物剤システムまたはポリマー/抗炎症剤システム。
4.歯の象牙質中のポリマー/抗微生物剤システム。
5.歯の周囲領域に配置されるポリマー/抗微生物剤システム。
記載した全てのシステムはまた、抗炎症剤も含有することが可能である。システムは、図6に示すように、処置またはポリマー/抗微生物剤システムを含有するデポー剤様デバイスとすることが可能である。図6のこのシステムは、修復材または修復材料の中に配置されている薬物溶出性プラグである。薬物溶出性プラグは、歯髄室の中に到達させることもでき、図4に示すように歯髄室の外側で終了させることもできる。
局所薬物放出を対象とした分解性ポリマーは、1980年代に記述され、その後の数年で商品化された。多くの人が薬物溶出性冠状動脈ステントを考慮するが、医学的応用のための薬物溶出性ポリマーシステムの概要、さらなる被覆をされたデバイスの商品化は、かつて予想されたより困難で時間のかかるものであると判明している。それにもかかわらず、感染歯根の処置として有効であり得る認可抗微生物剤溶出性製品がいくつかあり、以下を含む。
・分解性縫合糸(ポリグラクチン910、ポリグレカプロン25、ポリジオキサノン)/トリクロサン
・歯周疾患デポー剤(PLGA/ミノサイクリン、PLA/ドキシサイクリン)。
・グリコール酸、乳酸、カプロラクトン、エチレングリコール、ジオキサノン、トリメチレンカルボナートおよび酒石酸から選択されるモノマーから合成される分解性縫合材料として開発されたマルチブロックポリエステルコポリマー、
・チロシン由来のポリアリーラートおよびポリ無水物を含む、組織と接触しているデバイスから抗生物質を送達するために臨床的に使用されるポリマー、
・チロシン由来のポリカルボナート、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリ(エステルアミド)およびポリ(オルトエステル)を含む、ヒト臨床試験において評価されたがまだ認可デバイスには含まれていないポリマー、
・ポリ(無水物−エステル)、ポリ(プロピレンフマラート)、分岐ポリエステル(中性および荷電を変更した(charge−modified)ポリ(ビニルアルコール)−graft−ポリ(乳酸−co−グリコール酸)ポリエステル)、ポリ(エチレンカルボナート)、1,3−トリメチレンカルボナート、ポリ(エーテルアミド)、分解性ポリエチレンイミン、ポリ(エステルウレタン)を含む、前臨床モデルにおいて評価されたが、より高い規制のハードルに直面する可能性のあるポリマー。
縫合剤産業からのモノマー:グリコリド、L−ラクチドおよびその異性体、ε−カプロラクトン、p−ジオキサノンならびにトリメチレンカルボナート(様々な供給源)
Bezwadaは、その白書「合成吸収性ポリエステル」の中で、吸収性縫合剤産業で使用される5種の主要なラクトン系モノマーについて述べている。市販のトリクロサン溶出性縫合剤製品に使用されているポリマーに加えて、本来縫合剤適用のために開発された多数のさらなるコポリマーが、学術文献で抗生物質を送達すると報告された。一部は歯周疾患処置から整形外科用インプラントに及ぶ応用のための商品に現在使用されている。
乳酸およびグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマーは、医療デバイス産業において臨床的に最も使用されている分解性ポリマーである。販売会社には、DURECT、PURAC、Zeus、Secant Medical、NatureWorksおよびSurModics Pharmaceuticals(まもなく売却予定)が含まれる。SurModicsは、処方に依存して数時間から数年後に分解するPLGAマイクロ粒子製剤を提供している。結晶性のPLAおよびPGAは、もっとゆっくり分解し、PLGA50:50ポリマーは、その非晶質性のため、純粋なPLAまたはPGAより速く分解する。
Kohnらは、コンビナトリアル高分子科学(Combinatorial Polymer Science)技術および高速スループットキャラクタリゼーション(Rapid Throughput Characterization)技術を使用して、異なるポリマー群での性質の差異を同定した。Kohnは、チロシン由来のポリアリーラートおよびチロシン由来のカルボナートを主原料にした分解性ポリマーのコンビナトリアルライブラリーをRutgersに保持している。モノマー組成物および重合条件を変化させることによって、溶出を制御し、分解速度を予想することができる。
ポリ(プロピレンフマラート)、フマル酸系の不飽和の直鎖ポリエステルおよびその架橋誘導体は、骨空隙充填剤および生体材料の足場としての研究対象である。
Bremらは、1980年代後半に、脳への薬物の送達のためのポリ無水物について記述した。1996年に、FDAは、高度悪性神経膠腫と新たに診断された患者用に、手術および放射線照射の補助剤として、カルムスチンを混ぜ込んだポリ無水物であるGliadel Waferを認可した。骨髄炎の処置用に開発されたゲンタマイシンを混ぜ込んだポリ無水物であるSeptacinは有望と見られたが、おそらく長期間の安定性のためには零下の保管温度が必要とされたため、商業的成功には至らなかった。Kraskoらは、骨髄炎の処置用にゲンタマイシンを含有するポリ無水物ゲルを記述したが、ポリマーが−17℃より高い温度で保管されると、放出薬物放出速度が大いに上昇すると報告した。しかし、その溶出プロファイルは歯根感染の根絶には適切である可能性がある。
Incept LLCは、Focal Inc.(現在はGenzyme)で最初に開発されたシステムと類似のin situ重合可能なPEGマクロマー化学システムを使用して応用物を開発した。
本明細書で使用されるのに好適なヒドロゲル製品は、歯科において、例えば、歯根管の閉塞に使用されるのが有利な場合がある。一般に、歯根管が清浄化および消毒された後、その結果得られた通路は細菌汚染を予防するために閉塞される。この開口部に栓をするためにガッタパーチャのような非架橋ゴムタイプの材料が使用されることが多い。しかし、ガッタパーチャは本来、形に合う性質がなく、管の中に力学的に押し込まなければならない。
[US6,605,294。組織または血管の封鎖または増強のためのヒドロゲル製品のin situ水和の使用方法]。
他の分解性ポリマーを使用する製品の商品化および広範な使用は、様々な根拠が欠如してはいるが、全てが抗微生物剤送達に適切であり得、必要に応じて再考されてもよい。
無機セメントのような他の材料は、薬物、または薬物製剤を含有するポリマー用の支持マトリックスとして作用し得る。PortlandまたはAalborgセメントのような無機セメントは、徐放性薬物デバイス用の要件を満たし得る。
デメクロサイクリン塩酸塩/トリアムシノロンアセトニドのような抗生物質/ステロイドを充填したマイクロスフェアを、Gibsonら[US6,291,013]の実施例2に従うが、活性薬としてクマリン−6ではなく、デメクロサイクリン塩酸塩もしくはトリアムシノロンアセトニドのうち1つ、または両方を組み合わせて調製した。
実施例1のマイクロスフェアを、DBX(登録商標)Putty Demineralized Bone Matrix(Dentsply Implants、Waltham MA)、骨セメントまたはミネラル三酸化物集合体(Mineral trioxide aggregate)(MTA)(Dentsply Tulsa)用に使用されているのと同じヒアルロン酸ナトリウム担体中に懸濁させ、同じシリンジの中に入れた。代替として、マイクロスフェアをDBXパテ、骨セメントまたはMTAそれ自体に懸濁させた。
冒された歯を標準的な歯根管処置用に用意したが、歯の覆罩を外した後、炎症性の歯髄を完全には切除しなかった。その代わりに、パテまたはMTA用の空間を作るために必要であれば歯髄を部分的に除去して、実施例1または2の製剤を歯髄室中に注入した。歯を標準的な歯根管処置によって封鎖した。
粒子1。デメクロサイクリン塩酸塩を充填したポリ(DL−ラクチド)(DL−PL)マイクロスフェアを、Gibsonら[US6,291,013]の実施例2に従うが、DL−PL10.5gを含有する分散相およびジクロロメタン(「DCM」)168.0gに溶解したデメクロサイクリン塩酸塩0.525gを用いて調製する。
0.1〜10%、w/w、薬物/ポリマー、またはより好ましくは1〜5%の範囲の質量分率で薬物を充填したDL−PLマイクロ粒子。
ミノサイクリン塩酸塩マイクロスフェアを、ヒアルロン酸ナトリウム担体中に、またはMTA、骨セメントもしくはDBX材料中に、2%、w/w、粒子/HA担体にて懸濁させる。
実施形態1または2の治療用製剤は、歯に孔を開けた後に象牙質またはECSの中に配置される修復材料と組み合わせて使用される。修復材料は、治療用製剤と同時にまたは治療用製剤の送達後に適用することができる。許容できる物理的性質を有する材料(例えば、Dyract(登録商標)flow、DENTSPLY DeTrey、ドイツ)は、場合により薬物を充填したマイクロ粒子を含むことができる。他の既知の修復材料も本明細書による使用に好適である。
Claims (16)
- 歯髄炎を処置するための徐放性薬物送達デバイス。
- 薬剤が1日より長く放出される、請求項1に記載のデバイス。
- 薬剤が2日〜6カ月の間放出される、請求項1に記載のデバイス。
- 徐放性薬物送達デバイスが抗微生物剤および/または抗炎症剤を放出する、請求項1、2および3のいずれか1項に記載のデバイス。
- デバイスが歯根管、歯髄室、象牙質および/または歯肉線の下の歯の外面に配置される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の処置方法。
- デバイス材料が、ヒドロゲルポリマー、無機材料、分解性材料、高分子材料、エラストマー、生物学的に活性な分子および薬剤から構成され、これらの組合せを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のデバイス。
- デバイス材料がマイクロ粒子またはナノ粒子の形態である、請求項6に記載のデバイス。
- デバイス材料が事前形成した担体中に入れられる、請求項7に記載のデバイス。
- 事前形成した担体が、ヒドロゲルポリマー、無機材料、分解性材料、高分子材料、エラストマーおよび生物学的に活性な分子から構成され、これらの組合せを含む、請求項8に記載のデバイス。
- 事前形成した担体材料が放射線不透過性である、請求項9に記載のデバイス。
- 事前形成した担体の開口部が拡散バリアを含有する、請求項10に記載のデバイス。
- 事前形成した担体が、薬剤を含有するマイクロ粒子および/またはナノ粒子を含有するヒドロゲルで充填され、歯内歯髄炎を処置するために薬剤が長時間放出される、請求項1〜11のいずれか1項に記載のデバイス。
- 薬剤が抗炎症剤および/または抗微生物剤である、請求項12に記載のデバイス。
- マイクロ粒子およびナノ粒子が、同一のまたは別々の粒子中に、抗炎症剤および/または抗微生物剤を含有する、請求項12に記載のデバイス。
- 哺乳動物において歯髄炎を処置する方法であって、
歯の一部を除去して炎症性の歯根を露出させる工程と、
露出した歯根に薬物を適用する工程と
を含み、
該薬物の適用が徐放性薬物送達デバイスによって行われる前記方法。 - 哺乳動物において歯髄炎を処置する方法であって、
露出していない炎症性の歯根を有する歯に薬物を適用する工程
を含み、
該薬物の適用が徐放性薬物送達デバイスによって行われる前記方法。
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