JPH04210903A - 局所用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］本発明は、適当な局所用薬剤担体中に１α
、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを含み、ｐ
Ｈが約６．５−約７．５の乳液であることを特徴とする
局所用薬剤組成物に関する。本発明の組成物には、美容
上ニレガントなバニシングクリーム（Ｖａｎｉｓｉｎｇ
　　ｃｒｅａｍｓ）が含まれる。本発明の組成物は室温
及び高温の両方で優れた安定性を有する。 ［０００２］１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールが敏感なため、これまで１α、２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールを含む局所用薬剤組成物には安
定性の問題があった。１α、２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールを含む乳液である局所用薬剤組成物の安
定性は、局所用組成物のｐＨが約６．５−約７．５、好
ましくは約６．８−約７．２となるように水相のｐＨを
調整することにより改良できることが以外にも見いださ
れた。局所用組成物の最も好ましいｐＨは約７．０であ
る。 ［０００３］　ここで用いる乳液には、水中油型乳液、
油中水型乳液、及び多相孔（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　　ｅｍ
ｕｌｓｉｏｎｓ）液が含まれる。 ［０００４］　ここで用いる局所用薬剤担体には、粘度
調整剤、親油性可溶化剤、親水性可溶化剤、乳化剤、緩
和剤（ｅｍｏ　１１　ｉ　ｅｎ　ｔ）　、防腐剤、酸化
防止剤、キレート化剤、及び湿潤剤の混合物が包含され
る。 ［０００５］本発明の組成物には、スキンクリーム、バ
ニシングスキンクリーム、ゲル、及びローションが含ま
れる。 ［０００６］スキンクリームは水中油型乳液、油中水型
乳液、及び多相乳液が可能である。バニシングスキンク
リームは水中油型乳液又は油中水型乳液である。ローシ
ョンは通常水中油型乳液である。 ［０００７］本発明の好ましい組成物は、美容上ニレガ
ントな水中油型バニシングスキンクリーム及び油中水型
スキンクリームである。 ［０００８］本発明の組成物のｐＨは約６．５−約７゜
５、好ましくは約６．８−約７．２の範囲である。本発
明の組成物の最も好ましいｐＨは約７．０である。この
ｐＨを得るため、本発明の組成物の水相のｐＨを調節す
る、好ましくは約７．０−約８．０に緩衝する。この方
法により最終組成物のｐＨは約６．５−約７．５の範囲
内、好ましくは７．０となる。 ［０００９］　ここで使用する“％（ｗ／ｗ）　’”又
は％（ｗ　ｔ　／ｗ　ｔ　）という言葉は、重量％を意
味する。従って組成物１００グラム中１０グラムの成分
Ａは１０％（Ｗ／Ｗ）で存在することになる。

【００１０】　１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールを含む局所用薬剤組成物が乾せんなどの皮膚の
状態の治療に使用できることは公知である。これは、例
えば米国特許第４．６１０．９７８号に開示されている
。

【００１１】本発明の局所用薬剤組成物は、局所用薬剤
担体材料中の１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールから成る。 ［００１２］特に、美容上ニレガントな本発明のバニシ
ングスキンクリームは１α、２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロール、粘度調整剤、親油性可溶化剤、親水性
可溶化剤、乳化剤、緩和剤、防腐剤、酸化防止剤、キレ
ート化剤、湿潤剤、及び緩衝剤から成る緩衝水中油型乳
液である。 ［００１３］本発明の局所用薬剤組成物は、局所用薬剤
組成物中に従来使用されている添加剤も含むことができ
る。そのような添加剤としては、例えば香料、及びポリ
マーのような持続化剤（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｅ　　ａ
ｇｅｎｔｓ）が含まれる。　（持続化剤は局所用薬剤組
成物と皮膚の接触時間を長くすることのできる薬剤であ
る。）粘度調節剤はまた、本明細書中では増粘剤（ｂ。 ｓｙｉｎｇ　　ａｇｅｎｔｓ）とも呼ぶ。粘度調節剤は
、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテオス
テアリルアルコール、及びミリスチルアルコールから成
る群より選ばれるアルコールであることができる。粘度
調節剤はまた、キサンタンガム、マグネシウムアルミニ
ウムシリケート様ビーガム、カーボマー、グリセリルス
テアレート、水添ヒマシ油、パルミチン酸セチル、ステ
アリン酸；合成及び半合成ワックスの組み合わせ；グリ
セリルステアレート、ステアリルアルコール、パルミチ
ン酸セチル、及びココグリセリド配合物の組み合わせ；
又はグリセリルヒドロキシステアレート、パルミチン酸
セチル及びトリヒドロキシステアリン配合物の組み合わ
せも可能である。粘度調節剤はまた、上記の粘度調節剤
のいずれかの２種類又はそれ以上であってもよい。粘度
調節剤としてはセチル及びステアリルアルコールの組み
合わせが好ましい。 ［００１４］親水性可溶化剤はジメチルイソソルバイト
又はトランスフトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）；ある
いはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、ポリ
エチレングリコール、又はより好ましくはプロピレング
リコールから成る群より選ばれる脂肪族アルコールであ
ることができる。 ［００１５］親油性可溶化剤は、ヒマシ油；イソプロピ
ルミリステート；オクチルドデカノール、イソセチルア
ルコール、オレイルアルコール、オレイルセチルアルコ
ールから成る群より選ばれるアルコール、又は中鎖長の
植物性脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸トリ
グリセリド及びカプリン酸トリグリセリド、プロピレン
グリコールシカプリレート及びシカプレートの混合物で
あるＭｉｇｌｙＯＩＳＲｌ又はカプリル酸及びカプリン
酸トリグリセリドの混合物；あるいはＮｅｏｂｅｅ　　
Ｍ５であることができる。より好ましい親油性可溶化剤
は鉱油である。乳化剤はポリソルベー）（ｐｏｌｙｓ。 ｒｂａｔｅ）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベー
ト　６０、ポリソルベート　８０から成る群より選ばれ
るポリソルベート；ソルビタンラウレート、ソルビタン
オレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステア
レート、ソルビタントリオレート、又はソルビタントリ
ステアレートから成る群より選ばれるソルビタンである
ことができる。乳化剤はまた、グリセリルモノステアレ
ート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、ＰＥＧ−２０グリセリルステ
アレート、セテアレス−１２（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１
２）、セテアレス−２０、セテアレス−３０、ＰＰＧ２
−セテアレス−９、オレイルアルコールのポリエチレン
グリコールエーテル、例えばオレスー５（ｏｌｅｔｈ５
）、オレス−１０、オレス−５とオレス−１０の混合物
、ステアロール、例えばツヤ（ｓ　ｏ　ｙ　ａ）ステア
ロール、ＰＥＧ−５ツヤ　ステアロール、ＰＥＧ−１０
ステアロール、ＰＥＧ−１６ツヤ　ステアロール、ＰＥ
Ｇ−２５ツヤ　ステアロールであることもでき、そして
また乳化剤はナトリウムステアリルサルフェート、又は
ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油であることもできる。乳化剤
は、好ましくはソルビタンモノステアレートである５ｐ
ａｎ　　６０、グリセリルモノステアレートとポリオキ
シエチレンステアレート配合物であるＡｒ１ａｃｅｌ　
　１６５、及びポリソルベート　６０であるＴｗｅｅｎ
　　６０の混合物である。 ［００１６］緩和剤はエステル、例えばオレイルオレー
ト、オクチルステアレート、ミレスー３　ミリステート
（ｍｙｒｅｔｈ−３ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、ヘキシルラ
ウレート、ジブチルアジペート、イソセチルステアレー
ト、オクチルドデシルステアレート、ＰＥＧ−７−グリ
セリル　ココエート（ｃｏｃｏａｔｅ）、オレイルエル
ケート、ココ−カプリレート及びカプレートの混合物、
ミリスチルミリステート、セテアリールイソナノエート
、デシルオレート、カプリル酸及びカプリン酸トリグリ
セリドの混合物、ＰＥＧ−５−ラウレス−５、トリヒド
ロキシメトキシ　ステアリン、及びプロピレングリコー
ル　シカプリレートとシカプレートの混合物であること
ができる。緩和剤はまた、ヒマシ油又はジオクチルシク
ロヘキサンあるいは鉱油であることもできる。緩和剤は
好ましくは鉱油である。 ［００１７］防腐剤は、シス−１−（３−クロロエチル
）−３，５，７−ドリアザー１−アゾニアアダマンタン
クロリド；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；ベンジル
アルコール；ベンズアルコニウムクロリド；ジクロロベ
ンジルアルコール；Ｎ−（ヒドロキシメチル）−Ｎ（１
，３−ジヒドロキシメチル−２，５−ジオキソ−４イミ
ダゾリジニル）−Ｎ−ヒドロキシメチル）ウレア；ホウ
酸；クロロブタノール；モノチオグリセロル；メチルパ
ラベン；プロピルパラベン；又はより好ましくはメチル
及びプロピルパラベンの混合物が可能である。 ［００１８］酸化防止剤はプロピルガレート；ブチル化
ヒドロキシトルエン；アスコルビルパルミテート；アス
コルビン酸ナトリウム；α−トコフェロール；又はより
好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールであることが
できる。 ［００１９］キレート化剤はジメルカプロール；アスコ
ルビン酸；ジフェニルチオカルバゾン、ベルセン酸、又
はより好ましくはジナトリウムニブテートであることが
できる。 ［００２０１湿潤剤はグリセリン；エラスチン；ヒアル
ロン酸；又はより好ましくはソルビトールであることが
できる。 ［００２１１本発明の局所用薬剤担体材料はわずかに酸
性である。従って約６．５−約７．５という望ましいｐ
Ｈ範囲内の局所用薬剤組成物を得るために水相をそのｐ
Ｈに調節する必要がある。ｐＨを望ましい範囲内に調節
するために適した試薬は、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムあるいは、例えばクエン酸ナトリウムとクエン
酸の混合物；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
とトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩の混
合物；又はリン酸二ナトリウムなどの緩衝剤である。局
所用薬剤組成物と相客する他の緩衝液もまた使用するこ
とができる。好ましい緩衝剤はリン酸二ナトリウムであ
る。特定の薬剤担体材料と混合されろ水相のｐＨを最終
的ｐＨが約６．５−約７．５になるように決定するのは
、通常の技術の範囲内でできる。通常、水相のｐＨが約
７．０−約８．０の範囲内にある場合、局所用薬剤組成
物の最終的ｐＨは約６．５−約７．５の範囲内となる。 ［００２２１本発明の局所用薬剤組成物の製造法におい
て、１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールは
油相に溶解する。その後油相と水相を混合して最終的乳
液とする。 （００２３１本発明の局所用薬剤組成物は、約０．００
００１％（ｗ／ｗ）−約０．　１％（ｗ／ｗ）　、好ま
しくは０．０００５％（ｗ／ｗ）−約０．００５％（ｗ
／Ｗ）の１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルを含む。水中油型乳液である本発明の局所用薬剤組成
物は、１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
を以下の段階で混合することにより、担体配合物に導入
することによって製造することができる：第１段階：１
α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールをプロピ
レン　グリコールのような親水性可溶化剤に窒素下で溶
解する。１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルの分解を防ぐため、得られる溶液を下記の第４段階で
使用するまで室温付近に保つのが好ましい。 ［００２４］第２段階：親水性成分をすべて秤量し、水
に加える。混合物のｐＨを約７．０−約８．０の範囲に
調整する。得られる混合物を最高温度が約７０℃−約７
５℃になるまで撹拌しながら加熱する。得られる溶液が
最終乳液の水相となる。 ［００２５］第３段階二親油性成分をすべて混合し、最
高温度が約７０℃−約７５℃になるまで撹拌しながら加
熱する。得られる溶液が最終乳液の油相となる。 ［００２６］第４段階：窒素下で温度を約７０℃−約７
５℃に保ち、撹拌しながら第１段階の溶液を第３段階の
油相に加える。第１段階からの溶液を含む容器を追加の
プロピレングリコールを使用して洗浄する。この洗浄液
は第４段階の混合物に加える。 ［００２７］第５段階：窒素下で第４段階の油相を第２
段階から水相に加え、ホモジナイザーを用いて得られる
乳液を分散する。乳液中の油滴の大きさが約１−約２０
ミクロンになるまで均質化を続ける。その後均質化を終
え、乳液が室温に冷却されるまでゆっくり撹拌する。 ［００２８］上記の本発明の局所用薬剤組成物の製造法
を下記の実施例においてさらに例示する。 ［００２９１本発明の局所用薬剤組成物は効果景を処置
すべき領域に、例えば乾せんの皮膚に該組成物を擦り込
むか、又は乾せんの皮膚上に該組成物を塗るなどの方法
で適用することによって使用する。

【００３０］以下の実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが、これらは本発明を制限するためのものでは
ない。 ［００３１１ 【実施例１］ １α、　　２５　（ＯＨ）　２　Ｄ３　＊緩衝水中油型
局所用クリーム成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　範囲　％（ｗ／ｗ）１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ
３　　　　　　　　　　０．　００００１　０．　１長
鎖アルコール／、粘度調節剤　　　　　　　０．　１−
２０．　０親油性可溶化剤　　　　　　　　　　　　　
　０．　２−４０．　０親水性可溶化剤　　　　　　　
　　　　　　　０．　２−４０．　０乳化剤　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．　５−３０．　０緩和
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．　０−２
０．　０防腐系　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．００１−１０．０酸化防止剤　　　　　　　　　　
　　　　　　０．　００１−５．　０キレート化剤　　
　　　　　　　　　　　　　０．　００１−５．　０湿
潤剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　１−
１０．　０水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０−９５．０緩衝剤　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２．　０−１２．　０ｐＨｐＨ６，５−７，５ ＊明細書中で使用する１α、２５　（ＯＨ）２　Ｄｓは
１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを表す
。 ［００３２］　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｍ実施例２】水中油型クリーム ％（Ｗ／Ｗ） １α、２５ジヒドロキシコレカルシフエロール　　　　
０．００００１−０．１セチルアルコール　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．５ステアリルアルコール　
　　　　　　　　　　　　　　２．５ソルビタンモノス
テアレート２．０ 鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．０グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチ
レングリコールステアレート組成物　　　　　　　　　
４．０ポリソルベート　６０　　　　　　　　　　　　
　　　１．０プロピレングリコール　　　　　　　　　
　　　　　　５．０プロピルパラベン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０．０５ブチル化ヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）　　　　　　　　０．０５ソルビトー
ル溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０エデ
テートニナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．
０１メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．１８水、を加えて全量を　　　　　　　　　　
　　　　１００．０ｐＨ１水酸化ナトリウム溶液で調節
　　　　　　ｐＨ６，５−７，５本発明の局所用薬剤組
成物は、例えばエポキシライニングを施したアルミニウ
ムチューブに詰め、フェニルオキシシーラントで密封す
るのが好ましい。 ［００３３］　このような包装により酸素及び光と該組
成物の接触を防ぐことができる。或いは、本発明の局所
用薬剤組成物は、例えば磁製の軟膏用びん又はグラミネ
ートチューブなどに包装することもできる。 ［００３４］

【実施例３】１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３　０．
０００５％（ｗ／ｗ）水中油型クリーム定量的組成下記
の左欄は、製造した本発明の局所用薬剤組成物の定量的
組成を示す。 ［００３５］また、この実施例の中央棟は、この組成物
中の各成分の量の合理的な変動域を示す。また、右欄は
、製造した６、１８０ｇのクリームのバッチに関する実
際の成分量を示す。 ［００３６］ 合理的変動幅　　典型的バッチ 成分　　　　　　　　　　　％（Ｗ／Ｗ）　　％（ｗ／
ｗ）　　　　Ｇｍ１α、　　２５　（ＯＨ）　２　Ｄ３
　　　　０．０Ｏ０５５＊＊　　　　　　　　　　　　
　０．０３３蒸留水、Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　８
０．６１９４５＊＊＊　　　　７０−９０　　　　　４
．８３７．１６７メチルパラベン、Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　
　Ｏ，１８０，１４−０，２２１０，８プロピルパラベ
ン、ＵＳＰ　　　　　Ｏ，０５０，０４−０，０６３，
０ソルビトール溶液、Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　２．００　　
　　　　１−３　　　　　　１２０．０エデテートニナ
トリウム、Ｕ　Ｓ　Ｐ　Ｏ，１００，０７５−０，１２
５６，０セチルアルコール、ＵＳＰ／ＮＦ　Ｌ、５０　
　　　０．５−２．５　　　　　　９０．０ステアリル
アルコール、ＵＳＰ／ＮＦ ２．５０　　　　　１．５−３．５　　　　　　１５０
．０グリセリルモノステアレート及び ポリオキシエチレンステアレート 組成物（Ａｒｌａｃｅｌ　　１６５） ４、００　　　　　　３−５　　　　　　　２４０．０
ソルビタンモノステアレート （Ｓ　ｐ　ｕ　ｎ　ｇ　ｅ　）　　　　　　２．００　
　　　　　１−３　　　　　　　１２０．０ポリソルベ
ー）　　６０　（Ｔｗｅｅｎ　　６０）ＵＳＰ／ＮＦ　
　　　　　　　　１．００　　　　　０．５−１．５　
　　　　　　６０．０鉱油、軽、Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　
　　　４．００　　　　　３−５　　　　　　２４０．
０プロピレングリコール、ＵＳＰ　　５．０　　　　　
　４−６　　　　　　　３００．０ブチル化ヒドロキシ
アニソール （ＢＨＡ）　、ＵＳＰ　　　　　Ｏ，０５０，０３−０
，０７３，０合計　　　　　　　　　１０３．００　ｇ
ｍ　　　　　　　　　　　　　　　６．１８０−＊＊１
０％過剰を含む ＊＊＊製造中の水の損失を補うための３％過剰を含む上
記クリームの水相は、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７
、５−８，０に調節する。 ［００３７］製造法：１．セチルアルコール、ステアリ
ルアルコール、ソルビタンモノステアレート、グリセリ
ルモノステアレート及びポリオキシエチレンステアレー
ト組成物、ポリソルベート６０、鉱油、及びプロピレン
グリコールの一部を適当な容器中で混合し、湯浴を用い
て溶融する。 ［００３８］２．ブチル化ヒドロキシアニソール及びプ
ロピルパラベンを第１段階の材料に加え、溶解し７０７
５℃に保つ。 ［００３９］３．適当な容器中で、ニブテート二ナトリ
ウム及びメチルパラベンを予備加熱したソルビトール溶
液と蒸留水の溶液に溶解する。 ［００４０１４，１α、２５　　（ＯＨ）２Ｄ３を残り
のプロピレングリコールに溶解し、第２段階の材料に加
える。 ［００４１］注意：この段階及び続く段階の間、生成物
上に窒素雰囲気を保つ。 ［００４２］　５．第３段階の溶液のｐＨを約７．５８
．０に調整する。第４段階の油相を高剪断撹拌機で乳化
しながら第３段階の水相に加える。 ［００４３］　６．生成物を室温まで冷却する。 ［００４４］

【実施例４】 水中油型緩衝クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
％（ｗ／ｗ）１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０００５セチルアルコ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
５ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．５ソルビタンモノステアレー）　（Ｓｐ
ａｎ　　６０）　　　　　　　　　２．０鉱油　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
０グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチレン
グリコールステアレート組成物（Ａｒｌａｃｅｌ　　１
６５）　　　４．０ポリソルベー）　　６０　（Ｔｗｅ
ｅｎ　　６０）　　　　　　　　　　　１．０プロピレ
ングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
５．０プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０５ブチル化ヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）　　　　　　　　　　　　０．０５ソルビ
トール溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．０エデテート二ナトリウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．０１メチルパラベン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８水、を加え
て全量を　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
０．０ｐＨ１水酸化ナトリウム溶液で調節　　　　　　
　　　　ｐＨ７，０製造法：１．セチルアルコール、ス
テアリルアルコール、ソルビタン　モノステアレート、
グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチレンス
テアレート組成物、ポリソルベート６０、鉱油、及びプ
ロピレングリコールの一部を適当な容器中で湯浴を用い
て溶融する。 ［００４５］　２．ブチル化ヒドロキシアニソール及び
プロピルパラベンを第１段階の材料に加え、溶解し７０
７５℃に保つ。 ［００４６］　３．適した容器中で、ニブテート二ナト
リウム及びメチルパラベンを予備加熱したソルビトール
溶液と蒸留水の溶液に溶解する。 ［００４７］　４．１α、２５　　（ＯＨ）２Ｄ３を残
りのプロピレングリコールに溶解し、第２段階の材料に
加える。 ［００４８］注意：この段階及び続く段階の間、生成物
上に窒素雰囲気を保つ。 ［００４９］　５．第３段階の溶液のｐＨを約７．５８
．０に調整する。第４段階の油相を高剪断撹拌機で乳化
しながら第３段階の水相に加える。 ［００５０１６，生成物を室温まで冷却する。 ［００５１１

【実施例４ａｌ 水中油型緩衝クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
％（ｗ／ｗ）１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．　００５セチルア
ルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．５ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．５ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａ
ｎ　　６０）　　　　　　　　２．０鉱油　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０グリ
セリルモノステアレート及びポリオキシエチレングリコ
ール　ステアレート組成物（Ａｒｌａｃｅｌ　　１６５
）４．０ポリソルベート　６０　（Ｔｗｅｅｎ　　６０
）　　　　　　　　　　１．０プロピレングリコール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０プロピルパ
ラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．０５ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　　　
　　　　　　　　０．０５ソルビトール溶液　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２．０エデテートニナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１８水、を加えて全量を　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１００．０ｐＨ１水酸化ナトリウム
溶液で調節　　　　　　　　ｐＨ７，０上記クリームは
実施例４に類似の方法により製造することができる。 ［００５２］ 【実施例５】 水中油型緩衝クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％
（ｗ／ｗ）１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０００５セチルアルコール
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５ステ
アリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．５ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ　　６
０）　　　　　　　　２．０鉱油　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４．０グリセリルモ
ノステアレート及びポリオキシエチレングリコール　ス
テアレート組成物（Ａｒｌａｃｅｌ　　１６５）４．０
ポリソルベート　６０　（Ｔｗｅｅｎ　　６０）　　　
　　　　　　　１．０プロピレングリコール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５．０プロピルパラベン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ブ
チル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　　　　　　　
　　　　０．０５ソルビトール溶液　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．０エデテートニナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１メチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．１８水、を加えて全量を　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００．ＯｐＨ、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン　ヒドロクロリドで調節　ｐＨ７，０上記クリー
ムは実施例４に類似の方法により製造することができる
。 ［００５３］

【実施例６】 水中油型緩衝クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　％（ｗ／ｗ）１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　０００５セ
チルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．５ステアリルアルコール　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２．５ソルビタンモノステアレー
ト（Ｓｐａｎ　　６０）　　　　　　　　　２．０鉱油
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４．０グリセリルモノステアレート及びポリオキシ
エチレングリコールステアレート組成物（Ａｒｌａｃｅ
ｌ　　１６５）　　　４．０ポリソルベート　６０　（
Ｔｗｅｅｎ　　６０）　　　　　　　　　　　１．０プ
ロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．０プロピルパラベン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０・　０５ブチル化ヒドロキシ
アニソール（ＢＨＡ）　　　　　　　　　　　　０．０
５ソルビトール溶液　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０エデテートニナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０１メチルパラベン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８水
、を加えて全景を　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００．０ｐＨ１水酸化ナトリウム溶液で調節　　
　　　　　　　　ｐＨ６，６上記クリームは実施例４に
類似の方法により製造することができる。 ［００５４］

【実施例７】 水中油型緩衝クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　％（ｗ／ｗ）１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　　Ｏ０５
セチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．５ステアリルアルコール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．５ソルビタンモノステアレ
ート（Ｓｐａｎ　　６０）　　　　　　　　　２．０鉱
油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．０グリセリルモノステアレート及びポリオキ
シエチレングリコールステアレート組成物（Ａｒｌａｃ
ｅｌ　　１６５）　　　４．０ポリソルベート　６０　
（Ｔｗｅｅｎ　　６０）　　　　　　　　　　　１．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．０プロピルパラベン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０５ブチル化ヒドロキシ
アニソール（ＢＨＡ）　　　　　　　　　　　　０．０
５ソルビトール溶液　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．０エデテートニナトリウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．０１メチルパラベン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１８
水、を加えて全景を　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００．０ｐＨ１水酸化ナトリウム溶液で調節　
　　　　　　　　　ｐＨ７，１上記クリームは実施例４
に類似の方法により製造できる。 ［００５５］

【実施例８】 油中水型クリーム 範囲 成分　　　　　　　　　　　％（ｗ／ｗ）　　　％（Ｗ
／Ｗ）　　　　機態１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３
　　　０．０００５５０．００５５　　０．００００１
０．１　　活性物質ヒドロキシル化ラノリン　　　２．
５　　　　　　　１．７５−３．２５　　　乳化剤鉱油
及びラノリンアルコール　１６．５　　　　　　　１１
．５５−２１．４５　　乳化剤鉱油、軽　　　　　　　
　　　２０．０　　　　　　　１４．０−２６．０　　
　緩和剤微結晶ワックス、 融点１７０−１７５℃　　　１６．０　　　　　　１１
．２−２０．８　　　増粘剤プロピルパラベン　　　　
　　０．０５　　　　　　　０．０４−０．０６　　　
防腐剤プロピレングリコール　　　　５．００　　　　
　　　４．０−６．０　　　　可溶化剤メチルパラベン
　　　　　　　０．１８　　　　　　　０．１４−０．
２２　　　防腐剤エデテートニナトリウム　　　０．１
０　　　　　　　０．０７５−０．１２５　　キレート
止剤ブチル化ヒドロキシアニソール０．２５　　　　　
　　０．０３−０．０７　　　酸化防止剤水　　　　　
　　　　　　　　３９．６２　　　　　　２８．０−５
２．０　　　ビヒクルｐＨ６，５−７，０−− 製造法＝１．適当な容器中のヒドロキシル化ラノリン、
鉱油及びラノリンアルコール、軽質鉱油、微結晶ワック
ス及びプロピレングリコールの一部を７０−７５℃の湯
浴で溶融する。 ［００５６］２．第１段階の混合物にブチル化ヒドロキ
シアニソール及びプロピルパラベンを加え、溶解し、７
０−７５℃に保つ。 ［００５７］３．適当な容器中で、ニブテート二ナトリ
ウム及びメチルパラベンを予備加熱した蒸留に溶解する
。 ［００５８］　４．１α、２５　　（ＯＨ）２Ｄ３を残
りのプロピレングリコールに溶解し、第２段階の材料に
加える。 ［００５９］注意：この段階及び続く段階の間、生成物
上に窒素雰囲気を保つ。 ［００６０１５，ｐＨを約７．　５−８．　０に調整す
る。 ｐＨ調節に使用した緩衝剤はリン酸二ナトリウムである
。第４段階の油相を高剪断撹拌機で乳化しながら第３段
階の水相に加える。 ［００６１１６，生成物を室温まで冷却する。 ［００６２］

【実施例９】 油中水型クリーム 範囲 成分　　　　　　　　　　　　％（Ｗ／Ｗ）　　％（ｗ
／ｗ）　　　機態１α、　　２５　（ＯＨ）　２Ｄ３　
　　　０．０００５５０．００５５　０．００００１０
．１　　　活性物質ペトロラタム、ラノリン及び ラノリンアルコール　　　　７．０　　　　　　４．９
−９．１　　　　乳化剤鉱油、軽　　　　　　　　　　
１２．０　　　　　　８．４−１５．６　　　　緩和剤
微結晶ワックス、 融点１７０−１７５℃　　　　９．０　　　　　　６．
３−１１．７　　　増粘剤ソルビタンセスキオレート　
　　２．０　　　　　　１．４−２．６　　　　乳化剤
プロピルパラベン　　　　　　　０．０５　　　　　　
０．０４−０．０６　　　防腐剤ブチル化ヒドロキシア
ニソール　０．０５　　　　　　０．０４−０．０６　
　　可溶化剤プロピレングリコール　　　　　５．００
　　　　　　４．０−６．０　　　　可溶化剤メチルパ
ラベン　　　　　　　　０．１８　　　　　　０．１４
−０．２２　　　防腐剤エデテートニナトリウム　　　
　０．１０　　　　　　０．０７５−０．１２５　　キ
レート化剤水　　　　　　　　　　　　　　３９．６２
　　　　　２８．０−５２．０　　　ビヒクルｐ　Ｈ６
，５−７，０−− このクリームは実施例８のクリームと同様の方法で製造
する。 ［００６３］以下のデータは非緩衝水中油型バニシング
クリーム中、及び本発明による緩衝水中油型バニシング
クリーム中の１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールの安定性を比較したものである。下記のデータは
１５ｇのエポキシライニングを施したアルミニウムチュ
ーブ中で白色ポリエチレンのふたをして保存したバニシ
ングクリームを分析して得たものである。 ［００６４］実施例３に記述した方法と同様の方法で、
ただし緩衝を行わずに（ｐＨ５，５−６，０）製造した
０、０００５％（ｗ／ｗ）のバニシングクリームを２５
℃にて１２力月保存すると、１α、２５−ジヒドロキシ
コレカルシフェロールの効力の１１％損失を示した。こ
れに対し、実施例３の０．０００５％（ｗ／ｗ）バニシ
ングクリーム（ｐＨ６，５）は、２５℃にて１２力月保
存した場合に１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールの効力の損失はわずか２％であった。 ［００６５］実施例７に記述した方法と同様の方法で、
ただし緩衝を行わずに（ｐＨ５，５−６，０）製造した
０、００５％（ｗ／ｗ）のバニシングクリームを２５℃
にて６力月保存すると、効力の７％損失を示した。これ
に対し、実施例７の０．００５％（Ｗ／Ｗ）バニシング
クリーム（ｐＨ７，１）は、２５℃にて６力月保存した
場合にも効力の損失は示さなかった。 ［００６６］実施例７に記述した方法と同様の方法で、
ただし緩衝を行わずに（ｐＨ５，５−６，０）製造した
０、００５％（Ｗ／Ｗ）のバニシングクリームを３７℃
にて６力月保存すると、効力の１８％損失を示した。こ
れに対し、実施例７の０．００５％（Ｗ／Ｗ）バニシン
グクリーム（ｐＨ７，１）は、３７℃にて６力月保存し
た場合と４％の効力の損失を示した。 ［００６７］上記データは本発明の組成物が先行技術の
組成物より安定であることを示している。 ［００６８］本発明の主たる特徴及び態様は以下のとお
りである。 （００６９］　１．約０．００００１−約０．１％（ｗ
／Ｗ）の１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルを、組成物のｐＨを約６．５−約７．５に調整するた
めの試薬及び製薬学的に許容できる担体と組み合わせて
含有する乳液の形態の局所用薬剤組成物。 ［００７０１２，ｐＨが約６．　８−７．　２の範囲内
にである第１項に記載の組成物。 ［００７１１３，ｐＨが約７．０である第１項に記載の
組成物。 ［００７２］４．該ｐＨ調整剤が水酸化ナトリウム；水
酸化カリウム；リン酸二ナトリウム；ならびにトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン及びトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩酸塩から成る群より選ばれる
第１．２又は３項に記載の組成物。 ［００７３］　　５．１α、２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールが約０．０００５−０．００５％（ｗ／
ｗ）の範囲内の量で存在する第１．２又は３項に記載の
組成物。 ［００７４］　６．ゲル、ローション及びバニシングス
キンクリームから成る群より選ばれる第１．２又は３項
に記載の組成物。 ［００７５］７．バニシングスキンクリームである第１
．２又は３項に記載の組成物。 ［００７６］８゜ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　顯匹　％
（Ｗ／Ｗ）１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３　　　　　　　
　　　　　　０．００００１　０．１長鎖アルコール／
、粘皮調節剤　　　　　　　　　　０．　１−２０．　
０親油性可溶化剤　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．　２−４０．　０親水性可溶化剤　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．　２−４０．　０乳化剤　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　５−３０
．　０緩和剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．　０−２０．　０防腐系　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．００１−１０．０酸化防
止剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．　０
０１−５．　０キレート化剤　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．　００１−５．　０湿潤剤　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．　１−１０．　
０水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０−９５．０緩衝剤　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２．　０−１２．　０ｐＨｐＨ６，５−
７，５ から成る第７項に記載の組成物。 ［００７７］ ９゜ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
％（ｗ／ｗ）１α、２５　（ＯＨ）２Ｄ３　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０００５セチルアルコー
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５ス
テアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．５ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ　　
６０）　　　　　　　　２．０鉱油　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０グリセリル
モノステアレート及びポリオキシエチレングリコールス
テアレート組成物（Ａｒｌａｃｅｌ　　１６５）　　４
．０ポリソルベート　６０　（Ｔｗｅｅｎ　　６０）　
　　　　　　　　　１．０プロピレングリコール　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５．０プロピルパラベ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０
５ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　　　　　
　　　　　　０．０５ソルビトール溶液　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．０エデテートニナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１メチ
ルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．１８水、を加えて全量を　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００．０ｐＨ１水酸化ナトリウム溶
液で調節　　　　　　　　　　ｐＨ７，０から第７項に
記載の組成物。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　約０．００００１−約０．１％（Ｗ／Ｗ
   ）の１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールを
   、組成物のｐＨを約６．５−約７．５の範囲に調整する
   ための試薬及び製薬学的に許容しうる担体と組み合わせ
   て含有することを特徴とする乳液の形態の局所用薬剤組
   成物。