JPH04187635A - エンドトキシンショック治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、オキサゾピロロキノリン類またはそのエステ
ル体を有効成分とするエンドトキシンショック治療剤に
関するものである。

［従来技術、発明が解決しようとする問題点コエンドト
キシンとは多糖と脂質の複合体であり、その毒性は、リ
ピッドＡに局在することが明らかとなっている。

エンドトキシンショック症状としては、発熱、悪寒、戦
慄、意識障害、ＤＩＣ症候群、ＭＯＦ（他臓器不全）な
どの病態が知られているが、発熱、悪寒、戦慄は、イン
ターロイキンエの関与、意識障害は、β−エンドルフィ
ンの遊離、また、ＤＩＣ症候群およびＭＯＦは、アラキ
ドン酸カスケードの関与が報告されている。

近年、酸化還元酵素の新しい補酵素として見出されたピ
ロロキノリンキノン（ＰＱＱ）あるいはピロロキノリン
キノン塩（こ九らを総称して以下ＰＱＱ類と記す。）が
、エンドトキシンショックを予防できることが報告され
ている（Ｍａｔｓｕｍｏｔ。

ｅｔ　ａｌ、　Ｉｎ　Ｊ、Ａ、Ｊｏｎｇｅｊａｎ　ａｎ
ｄ　Ｊ、Ａ、Ｄｕｉｎｅ　（ｅｄｓ）。

ＰＱＱ　　ａｎｄ　　Ｑｕｉｎｏｐｒｏｔｅｉｎ、　　
ｐ、１６２〜１６４．　１９８９．　　Ｋｌｕｗｅｒ　
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　。しかし
ながらその活性は、まだ十分なものではない。さらにＰ
ＱＱは腎毒性を有することが近年明らかにされている［
渡辺ら、Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｓｃｉ、、
第３８巻、第１号。

第４９〜５１頁（１９８７年）］。

そこで、毒性および腎毒性が低く、かつエンドトキシン
ショックを予防、治療できる薬剤が望まれている。

［問題を解決するための手段、作用］ 本発明者は、前記した理由により、毒性が低く、かつエ
ンドトキシンショックを予防、治療できる薬剤について
鋭意研究を進めたところ、オキサゾピロロキノリン類ま
たは、そのエステル体が毒性が低くかつエンドトキシン
ショックの予防、治療効果を有していることを見出した
。

すなわち１本発明は、オキサゾピロロキノリン類または
そのエステル体を有効成分とするエンドトキシンショッ
ク治療剤である。

オキサゾピロロキノリン類（以下ＯＰＱ類と略す）とは
、別名５位置換２，８．１０−　トリカルホキシーＩＨ
−オキサゾ［５，４−ｈコーピロロ［２，３−ｆコキノ
リンであり、ＯＰＱ類およびそのエステル体の一般式は
以下のごとくである。

［Ｒは、一般式Ｒ′−ＣＨ（ＮＯ３）−ＣＯＯＨで示さ
れるα−アミノ酸のＲ′と同じ。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一でも異なってもよく、水素原
子、低級アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基
］ 本発明において使用されるオキサゾピロロキノリン類の
Ｒは、一般式Ｒ’　　ＣＨ２（ＮＯ３）　　Ｃ０ＯＨて
示されるα−アミノ酸のＲ′とおなしであればよいが、
好ましくは天然のα−アミノ酸のＲ′、更に好ましくは
天然の蛋白質を構成するα−アミノ酸のＲ′と同一のも
のが好適である。

本発明において使用されるｏＰＱ類は、ＰＱＱ類と各種
のα−アミノ酸、メチルアミンなどとを酸素存在下で反
応させることにより、容易に製造することが可能である
。

本発明におけるＯＰＱ類としては、ＰＱＱ類とグリシン
、スレオニン、トリプトファン、プロリン、チロシン、
セリンおよびモノメチルアミンのいずれか１種とから得
られる０ＰＱ（Ｒ＝Ｈ）（特願平１−２９２４５９号）
、ＰＱＱ類とセリンから得られるヒドロキシメチル○Ｐ
Ｑ　（Ｒ＝ＣＨ２０Ｈ）　　（特願平ｌ−２５８７９１
号）、ＰＱＱ類とバリンから得られる１−メチルエチル
○Ｐ　Ｑ　’（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨｇ）２）　　（特願平１
−３０９４７９号）、ＰＱＱ類とイソロイシンから得ら
れる１−メチルプロピルＯＰＱ　（Ｒ＝Ｃ１ｌ　（Ｃ１
（３）　ＣＨ２Ｃｌ１３）（特願平１−３０９４８０号
）、ＰＱＱ類とロイシンから得られる２−メチルプロピ
ル○ＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（特願平１
−３０９４８１号）、ＰＱＱ類とアラニンから得られる
メチルＯＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ３）　　（特願平１〜３２７
３４７）　、ＰＱＱ類とグルタミン酸から得られる２−
カルボキシエチルＯＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ１
ｌ）（特願平１−３２７３５１号）、ＰＱＱ類とグルタ
ミンから得られる２−カルバモイルエチル○ＰＱ、　（
Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）　　（特願平１−３２７
３４８号）、ＰＱＱ類とメチオニンから得られる２−メ
チルチオエチル○ＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）
　　（特願平１−３２７４９号）−ＰＱＱ類とフェニル
アラニンから得られるベンジル○ＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２−
Ω）（特願平１−３２７３５０号）、ＰＱＱ類とチロシ
ンから得られる４−ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ　
（Ｒ＝ＣＨ２００Ｈ）　　（特願平２−１０７３５７号
）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られる１−カルボ
キシメチル○ＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）　、ＰＱＱ
とアスパラギンから得られる１−カルバモイルメチル○
ＰＱ　（Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＮＨ２）　、ＰＱＱ類とヒスチ
ジンから得られる１−（４−イミダリール）メチルアミ
ンとシスティンから得られる１−メルカプトメチル○Ｐ
Ｑ　（Ｒ＝ＣＨ，、ＳＨ）などがある。また、それぞれ
のＯＰＱ類の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩などが
あり、その代表例としては、ナトリウム塩、カリウム塩
、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、ト
リメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩ト
リエタノールアンモニウム塩などがある。

また、ｏＰＱ類のエステル体とは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３（
（Ｉ）式参照）が、同一でも異なってもよく、水素原子
、低級アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基で
あり、モノエステル、デイエステル、あるいはトリエス
テルがある。これらのＯＰＱ類のエステル体は、ＯＰＱ
類またはその塩とアルコール類を常法により反応するこ
とにより容易に製造することが可能であり、アルキル基
としては、メチル、エチル基などがアルケニル基として
はアリル基などがある。

又、ＰＱＱまたはＰＱＱ塩とアルコール類を常法により
反応させ、ＰＱＱ類のエステル体を得、その後に各種の
アミノ酸あるいはメチルアミンと反応させることにより
、目的とするＯＰＱ類のエステル体を得る事も可能であ
る。

本発明の有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦形
剤、着色料、保存料、コーティング助剤などが適宜使用
される。また、他の薬剤との併用も行うことが出来る。

［ＰＱＱおよびＯＰＱ類の急性毒性および腎毒性試験］ （１）急性毒性試験 ■５ＰＦ−ＩＣＲマウス　雄、５週齢（日本チャールズ
リバー■より購入）に、ＰＱＱ・２ＮａおよびＯＰＱ類
をマウス１ｋｇ当り２０．４０．８０．１６０および２
００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４８間、２５°Ｃ
で飼育した。ＯＰＱ類としては、○ＰＱ、１−メチルプ
ロピル○ＰＱ、２−メチルチオエチル○ＰＱおよびベン
ジルＯＰＱを用いた。なお、−群は８匹とした。その結
果、Ｐ　Ｑ　Ｑ　・２Ｎ　ａ　　２０ｍｇ／ｋｇ投与お
よび４０ｍｇ／ｋｇ投与ではマウスは死亡しなかったが
、８０ｍｇ投与で５匹、　１６０ｍｇ投与および２００
ｍｇ投与で８匹全部死亡した。ＰＱＱ・２ＮａのＬＤ、
。は約７０ｍｇ／ｋｇマウスであった。

一方、ＯＰＱ類では全てのマウスが死亡しなかった。

■５ＰＦ−工ＣＲマウス　雄、５週齢（日本チャールズ
リバー■より購入）に、○ＰＱをマウス１ｋｇ当り０．
１ｇ、　０．２ｇ、０．４ｇ、０．８ｇ、あるいは１．
２ｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育
した。

なお、−群は８匹とした。○Ｐ　Ｑｏ、１〜０．４ｇ投
与ではすべてのマウスが死亡せず、０．８ｇでは２匹、
１．０ｇでは３匹、１．２ｇでは６匹が死亡した。ＬＤ
５ｏは約ｌ。

Ｏｇ／ｋｇマウスであった。

■５ＰＦ−ＩＣＲマウス　雄、５週齢（日本チャールズ
リバー■より購入）に、○ＰＱをマウス１ｋｇ当り１．
０ｇ、１．５ｇあるいは２．０ｇをそれぞれ経口投与し
、１４日間、２５６Ｃで飼育した。−群は８匹とした。

すべてのマウスは死亡しなかった。

■〜■の結果より、ＯＰＱ類はＰＱＱに比べて毒性が著
しく低下していた。

（２）腎毒性 ■尿検査による腎毒性 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２ＮａおよびｏＰ
Ｑ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの
尿を採取し、臨床検査試薬（商品名ウリステックス■、
マイルス・三共■製）を用いてグルコース濃度を調べた
。第１表に示すように、ＰＱＱ・２Ｎａを投与したマウ
スの尿からは糖が検出されたが、ｏＰＱ類を投与したマ
ウスの尿からは糖が検出されなかった。すなわち、ＰＱ
Ｑは腎毒性が認められたが、ＯＰＱ類では腎毒性が認め
られなかった。

（以下余白） 第１表（その１） −グルコース　検出されず ４＋ＬＬ　　　　　２．　ＯＯｇ／ｄＱ第１表（その２
） □　　経　過　日　数　　（日） ）剤投与　　、ｌ　　２　３　６　７　８１０１３７４
■血液検査による腎毒性 （イ）急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・２Ｎａおよ
びＯＰＱ類を腹腔投与し、マウスを飼育した。

投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後
に採血して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒
素およびクレアチニン（Ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）を臨床
検査試薬（商品名富士ドライケムスライド、富士写真フ
ィルム■製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の
平均値で示した。

結果を第２表に示す。

ＰＱＱ・２Ｎａ投与では、グルコースの大幅な減少、尿
素態窒素およびクレアチニンの大幅な増加がみられ、腎
毒性が認められた。これに対して。

ＰＱ類投与では、グルコース、尿素態窒素およびクレア
チニンのそれぞれの含有量は「無投与」の場合と大差な
かった。

（以下余白） 第２表（その１） 第２表（その２） （０）急性毒性試験と同様にして、ＯＰＱを１５０＋＋
＋ｇ、３００＋ｎｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍｇ／
ｋｇ腹腔投与し、マウスを１日飼育した。

その後、絶食（水は与える）し、さらに１８時間後に採
血して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒素お
よびクレアチニン（Ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）を臨床検査
試薬（商品名富士ドライヶムスライド、富士写真フィル
ム■製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均
値で示した。

結果を第３表に示す。

ＯＰＱのいずれの投与量でも、グルコース、尿素態窒素
およびクレアチニンのそれぞれの含有量は「無投与」の
場合と大差はなかった。

第３表 （イ）（ロ）の結果より、ＰＱＱは腎毒性が認められた
が、ＯＰＱ類は腎毒性が認められなかった。

［実施例コ 以下に、本発明に係わるＯＰＱ類およびその誘導体のエ
ンドトキシンショックの予防および治療効果を示す実施
例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

［実施例１コ ＩＣＲマウス（日本チャールズリバー■より購入）雄、
６週齢を７０匹用意し、１０匹づつ７群（Ａ−Ｇ）に分
けた。すべてのマウスを１６時間絶食させ、０群には、
生理食塩水に溶解した１、７５ｍｇ／−のＰＱＱ・２Ｎ
ａ、Ｄ群にはオリーブ油に溶解した１、７５ｍｇ／−の
補酵素Ｑ１ｏ、　Ｅ群にはオリーブ油に溶解したｌ、７
５Ｉｎｇ／ｒｒｌ！２のα−トコフェロール、Ｆ群には
生理食塩水に溶解した１、７５ｍｇ／−のＯＰＱ、　Ｇ
群には生理食塩水に溶解した１、７５ｍｇ／−の２−メ
チルプロピルＯＰＱをそれぞれ０．２−づつ腹腔内へ投
与した。投与量は、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇマウスであ
る。

投与４５分後に、生理食塩水に３．５ｍｇ／−になるよ
うに溶解したＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ　
Ｗ　（Ｅ、　ｃｏｌｉ　０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ社
製）をＢ−Ｇ群の全マウスに０．２艷づつ腹腔内へ投与
した。投与量はＬＰＳとして、２０ｍｇ／ｋｇマウス（
リピッドＡとして２．１ｍｇ／ｋｇマウス）である。

その後、すべてのマウスに市販固形飼料を与え３日間２
５°Ｃで飼育した。

第１表に、マウスの死亡経過および生存率を示した。

ＯＰＱ類は、ＰＱＱ・２Ｎａ、補酵素Ｑ　＋　ｏ、α−
トコフェロールに比して著しくエンドトキシンショック
に対して予防効果があることがわかる。

第１表 ［効果］ オキサゾピロロキノリン類およびそのエステル体はエン
ドトキシンショック予防剤および治療剤として有効に用
いられる。

特許出願人　　三菱瓦斯化学株式会社 代表者　画用　禮二 代　理　人　　弁理士　小域　貞文

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式［ I ］で示されるオキサゾピロロキノリン類および
   ／またはそのエステル体を有効成分とするエンドトキシ
   ンシヨック治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［Ｒは、一般式Ｒ′−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨで示
   されるα−アミノ酸のＲ′と同じ。 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は、同一でも異なってもよく、
   水素原子、低級アルキル基、アルケニル基あるいはベン
   ジル基］