JPH0416467B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２または４位の少なくとも１つにグア
ニジノ置換基を有するピリミジン環を基本構造と
する一連の新規な化合物に関する。グアノジノ基
が２または４位の一方にのみ存在する場合、他方
はアミノ基である。該化合物は利尿作用、より正
確にはナトリウム利尿作用を有する。 ある種の高度に置換されたアミノグアニジノピ
リミジンは公知である〔B.G.Boggiano，J.
Pharm.and Pharmacol.，13、567（1961）および
スイス国特許第408026号（ダーウエントNo.
24036）〕。Ｎ−非置換グアニジノピリミジンは中
間体化合物として記載されている〔F.E.King，J.
Chem.Soc.，1947，726、J.A.Carbon，J.Org.
Chem.，26、45（1961）およびE.Buehler，Chem.
Ber.，94，１（1961）〕。しかしながら、これらの
文献は本発明のグアニジノピリミジンの構造に存
在する置換パターンあるいはそれから生じる生物
活性を何ら示唆するものではない。 本発明の化合物は、式： 〔式中、ＲおよびR₁はグアニジノ

【式】またはアミノ、ただし、少 なくとも１つはグアニジノ、R₂は水素、フツ素、
塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲンまたは
アミノを意味する〕で示される。 本発明の下位群の化合物はＲまたはR₁のいず
れかがグアニジノ、他方がアミノでR₂が塩素ま
たはアミノの式〔〕の化合物である。 本発明にはまた、式〔〕の塩基化合物と、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、
スルフアミン酸、エタンジスルホン酸、メタンス
ルホン酸、酢酸、マレイン酸、硝酸などの非毒性
の無機または有機酸との医薬上許容される酸付加
塩も包含される。これらの塩は該塩基のメタノー
ル性溶液をエーテル性塩化水素と反応させるごと
く、該塩基の低級アルカノール溶液を過剰の酸と
混合することにより都合よく製造できる。 本発明の化合物は２，４−ハロまたは２，４，
６−トリハロピリミジンの反応性ハロゲン置換基
の段階的置換によつて製造される。この反応の求
核性反応体はアンモニアからグアニジンであり、
ハロゲンは通常、塩素または臭素である。該求核
性反応体は、少なくとも１モル当量で、適当な有
機溶媒中、該ハロピリミジンと、２位の容易に置
換するハロゲンについては室温から、６位のハロ
ゲンについては密閉圧力下、115℃で16時間まで
反応させる。 この段階的反応はつぎの反応式で示される。 式中、Ｘは反応性ハロゲン、ことに、塩素また
は臭素、R₃は水素または反応性ハロゲンを意味
し、ＲおよびR₁は前記と同じである。 もちろん、R₃が反応性ハロゲンの場合はさら
に該求核性試薬と反応させて６−置換−２，４−
アミノグアニジノピリミジンとすることができ、
あるいは、それを除去して６−水素化合物とする
ことができる。 本発明の化合物は標準的な薬理テストで示すこ
とのできる利尿作用を有する。さらに詳しくは、
これらの化合物はナトリウム欠乏ラツトテストに
おいてナトリウム利尿作用を有する。一般に、こ
れらの新規化合物はこのテストにおいて約30mg／
Kgでナトリウム利尿作用を示す。ヒドロクロロチ
アジドまたはトリアムテレンのような標準的な利
尿化合物は、各々、５または15mg／Kgで活性を示
す。 また、本発明のある種の化合物はことに高用量
でカリウム排泄の減少を示し、カリウム節約利尿
作用を現わす。これらの化合物の例はピリミジン
環の６位にハロゲンまたはアミノ置換基を有する
構造のものである。 つぎに、ナトリウム欠乏ラツトテストの方法お
よび本発明の化合物を用いて得られた代表的な結
果を示す。 体重175〜203ｇの正常な雄ラツトをナトリウム
欠乏飼糧で５日間飼育する。５日目の朝から実験
継続の間、摂飼をやめさせる。６日目に水の摂取
もやめさせ、0.85％塩化ナトリウム（皮下）およ
び水５ml（経口）を与える。対照群および各試験
群は８尾のラツトを用いる。テスト化合物は経口
投与する。投与６時間後に尿試料を採取する。本
発明化合物の代表的結果を第１表に示す。

【表】 ＊：有意
＊＊：下垂、制尿のような副作用

【表】

【表】 本発明の化合物におけるピリミジン環上の置換
パターンを特異性を示すのとしては、２−グアニ
ジノ−４−メチルアミノ−６−クロロピリミジ
ン、２−グアニジノ−４，５−ジアミノピリミジ
ン、２−グアニジノ−４−アミノ−５，６−ジク
ロロピリミジン、２，６−ジクロロ−４−グアニ
ジノピリミジンが同様な用量の該ナトリウム欠乏
ラツトテストにおいて不活性であつたことが挙げ
られる。 同じ薬理テストにおいて、公知の利尿化合物で
あるヒドロクロロチアジドは塩基用量５mg／Kgで
排泄Na⁺31.6、排泄K⁺355、Na⁺／K⁺比0.0867、
30mg／Kgで排泄Na⁺13.64、排泄K⁺198、Na⁺／
K⁺比2.805である。カリウム節約利尿剤であるト
リアムテレンは塩基用量15mg／Kgで排泄
Na⁺64.9、排泄K⁺53.4、Na⁺／K⁺比1.213、30
mg／Kgで排泄Na⁺154.4、排泄K⁺56.1、Na⁺／K⁺
比2.730である。 前記の薬理データから明らかなごとく、本発明
の新規化合物は該テストにおける用量範囲の中間
部分で、通常、カリウム節約利尿剤としての特徴
を示すNa⁺／K⁺排泄比の増加を伴なうナトリウ
ム利尿作用を現わす。10〜120mg／Kg（塩基重
量／体重として）の範囲から選ばれる経口投与で
ナトリウム利尿作用を持つ。副作用のないもつと
も著しい活性は15〜60mg／Kgの範囲の用量で認め
られる。 本発明はまた、利尿作用を有する式〔〕の化
合物またはその医学上許容される酸付加塩と非毒
性医薬担体を許容される方法に従つて合すること
により通常の投与単位形とすることのできる医薬
組成物も包含する。該活性成分の非毒性量は許容
しえない毒性なしに動物またはヒトにおいて所望
の薬効を生じさせるに充分な用量から選択され
る。該組成物は投与単位当り塩基として約75mg〜
約500mgから選ばれる非毒性有効量の該活性成分
を含有するが、この量は所望の特定の生物活性、
用いる化合物および患者の状態に依存する。 種々の剤形が採用できる。例えば、経口投与用
に固体担体を用いる場合、錠剤、ハード・ゼラチ
ンカプセル入り粉末またはペレツト、坐剤、トロ
ーチ、ロゼンジなどの剤形とすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが、好
ましくは、約25mg〜約１ｇとする。液体担体を用
いる場合、シロツプ、エマルジヨン、ソフト・ゼ
ラチンカプセル、アンプル入りのような滅菌注射
液、水性または非水性懸濁液とすることができ
る。 該医薬組成物は所望の最終製品に適した成分の
混合、顆粒化および、所望により、打錠または
種々の混合および溶解を包含する通常の製剤技術
に従つて製造できる。 利尿作用を生じさせる方法は非毒性有効量の式
〔〕の化合物またはその医薬上許容される酸付
加塩を、通常、医薬担体と合して該作用の必要な
患者に投与することからなる。投与経路は経口ま
たは非経口のような、該活性化合物を作用部位
（腎臓にて作用する）に効果的に輸送するいずれ
の経路でもよい。有利には、１日の用量約150mg
〜約1.5ｇで、１日数回（例えば、２〜５回）等
用量を経口投与する。 つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、これらに限定されるものではない。実施例
の用量は式〔〕の化合物の塩基形のものとして
示してある。 実施例 １ グアニジン塩酸塩141.8ｇ（1.48モル）、水酸化
ナトリウム59.3ｇ（1.48モル）および水709mlの
溶液をアセトン2127ml中、２，４，６−トリクロ
ロピリミジン183.4ｇ（0.74モル）の溶液に加え、
温和な発熱反応を起させる。室温で１時間撹拌
後、固体および油の混合物が形成される。冷蔵す
ると完全な結晶化が生じる。結晶を取し、水
1200mlに懸濁し、１時間撹拌する。過し、水、
ついで、アセトンで洗浄し、風乾して４，６−ジ
クロロ−２−グアニジノピリミジン53.0ｇ（35
％）を得る。融点＞360℃。 元素分析、C₅H₅Cl₂N₅として、 計算値(%)：Ｃ，29.15；Ｈ，２，45；Ｎ，33.99 実測値(%)：Ｃ，29.42；Ｈ，2.43：Ｎ，33.75 該ジクロロ化合物20.0ｇ（0.0971モル）の無水
エタノール1000ml中スラリーをステンレス・スチ
ールボンベ中で調製する。このスラリーを０℃に
冷却し、アンモニアで飽和する。ボンベを密閉
し、内容物を撹拌しながら115℃で16時間加熱す
る。冷却後、反応混合物を濃縮し、粘稠な暗黒色
の油とする。この油を少量の熱メタノールに溶解
し、冷却し、黄褐色沈澱6.5ｇを得る。沈澱をメ
タノールから２回再結晶させて結晶1.95ｇを得、
これを温メタノールに溶解し、エーテルで希釈す
る。エーテル性塩化水素で酸性とし、さらにエー
テルを加える。沈澱した白色固体を取し、エー
テルで洗浄し、真空乾燥して４−アミノ−６−ク
ロロ−２−グアニジノピリミジン・ジ塩酸塩2.03
ｇ（8.1％）を得る。融点241〜245℃。 元素分析、C₅H₆N₆・2HClとして、 計算値(%)：Ｃ，23.14；Ｈ，3.50；Ｎ，32.31 実測値(%)：Ｃ，23.51；Ｈ，3.58：Ｎ，32.00 この反応において、化学量論量の２，４，６−
トリブロモピリミジンまたは２，４−ジクロロ−
６−フルオロピリミジンを代りに用いて、各々、
４−アミノ−６−ブロモ−２−グアニジノピリミ
ジン・ジ塩酸塩および４−アミノ−６−フルオロ
−２−グアニジノピリミジン・ジ塩酸塩を得る。 実施例 ２ 実施例１における４−アミノ−６−クロロ−２
−グアニジノピリミジンの再結晶母液を合し、少
量に濃縮する。エーテルで希釈し、エーテル性塩
化水素で酸性化し、さらにエーテルを加え、冷却
する。黄褐色沈澱を集め、沸騰エタノール500ml
でトリチユレートし、熱いうちに過し、真空乾
燥して淡灰色の４，６−ジアミノ−２−グアニジ
ノピリミジン塩酸塩2.05ｇ（9.0％）を得る。融
点274℃（分解）。 元素分析、C₅H₆N₇・1.85HClとして、 計算値(%)：Ｃ，25.60；Ｈ，4.66；Ｎ，41.79 実測値(%)：Ｃ，25.37；Ｈ，4.71：Ｎ，41.98 実施例 ３ ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン12.0
ｇ（0.0732モル）およびグアニジン55.0ｇ（0.931
モル）の混合物を80℃で1.5時間加熱する。混合
物を室温まで冷却し、水で希釈する。沈澱した白
色結晶を取し、水洗し、風乾して２−アミノ−
６−クロロ−４−グアニジノピリミジン7.22ｇ
（53％）を得る。融点220℃（分解）。 元素分析、C₅H₇ClN₆として、 計算値(%)：Ｃ，32.18；Ｈ，3.78；Ｎ，45.04 実測値(%)：Ｃ，32.08；Ｈ，3.97：Ｎ，45.43 実施例 ４ 酸化マグネシウム3.0ｇおよび10％パラジウム
−炭素0.5ｇを含有するエタノール100mlおよび水
100mlの混合液中、２−アミノ−６−クロロ−４
−グアニジノピリミジン3.0ｇ（0.0161モル）の
溶液を室温で2.58KPSにて2.5時間水素添加する。
混合液を過し、濃縮し、残渣をメタノールーエ
ーテル中で塩酸塩に変え、２−アミノ−４−グア
ニジノピリミジン塩酸塩2.32ｇ（66％）を得る。
メタノールーエタノール混液から再結晶したもの
の融点290℃（分解）。元素分析、C₅H₈N₆・
1.8HClとして、 計算値(%)：Ｃ，27.58；Ｈ，4.54；Ｎ，38.59 実測値(%)：Ｃ，27.44；Ｈ，4.58：Ｎ，38.48 実施例 ５ ４，６−ジクロロ−２−グアニジノピリミジン
9.75ｇ（0.05モル）、グアニジン塩基2.95ｇおよび
メタノール200mlの混合物を８時間加熱還流する。
冷却し、過し、蒸発させて粗製の６−クロロ−
２，４−ジグアニジノピリミジンを得る。この粗
生成物をエタノールに取り、塩化水素ガスと反応
させて対応する塩酸塩を得る。 実施例 ６ ６−クロロ−２，４−ジグアニジノピリミジン
2.2ｇおよび２−メトキシメタノール250mlの混合
物を実施例４における同様に水素添加して２，４
−ジグアニジノピリミジンを得、臭化水素酸塩と
して単離、精製する。 実施例 ７ 実施例２のようにして調製した４，６−ジアミ
ノ−２−グアニジノピリミジン1.7ｇ（0.01モ
ル）、Ｓ−メチルイソチオウレア0.9ｇ（0.01モ
ル）およびメタノール150mlの混合物を一夜加熱
還流する。揮発性物質を蒸発させて６−アミノ−
２，４−ジグアニジノピリミジンを得る。 実施例 ８ 成 分 mg／錠 ４−アミノ−６−クロロ−２−グアニジノピリ
ミジン塩酸塩 125（塩基として） トウモロコシ澱粉 30 ポリビニルピロリドン 12 ステアリン酸マグネシウム ３ トウモロコシ澱粉 16 はじめの２成分を混合し、顆粒化する。この顆
粒を乾燥し、残りの成分と混合し、すじ付錠に打
錠する。これは利尿作用の必要な患者に１日２〜
５回投与する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、ＲおよびR₁はグアニジノまたはアミ
   ノ、ただし、少なくとも１つはグアニジノ、R₂
   は水素、ハロゲンまたはアミノを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸
   付加塩。 ２ R₂がハロゲンである前記第１項の化合物。 ３ R₂がアミノである前記第１項の化合物。 ４ R₂が塩素である前記第１項の化合物。 ５ Ｒがグアニジノで、R₁がアミノである前記
   第１項の化合物。 ６ ４−アミノ−６−クロロ−２−グアニジノピ
   リミジンまたはその医薬上許容される酸付加塩で
   ある前記第１項の化合物。 ７ ４−アミノ−６−クロロ−２−グアニジノピ
   リミジンの塩酸塩である前記第６項の化合物。 ８ ２−アミノ−６−クロロ−４−グアニジノピ
   リミジンまたはその医薬上許容される酸付加塩で
   ある前記第１項の化合物。