JPH04159232A - 日和見感染症予防・治療用経口組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、例えば抗癌化学療法の際に、癌患者に併発す
る日和見感染症の予防及び治療のための経口組成物に関
し、特に日和見感染症の原因微生物か予想され得る場合
に有効な日和見感染症予防・治療用経口組成物に関する
。

［従来の技術］ 例えば、癌患者は一般に、種々の細菌に対して感染しや
すい状態にあることが多い。これは担癌により機械的防
壁、食菌作用、細胞性免疫、液性免疫などの生体防御機
能が低下するためであり、またそれに加えて、癌の治療
そのものがこの防御機能を破壊することがあるからであ
る。

加えて、抗癌剤の投与は、腸管粘膜を障害し、あるいは
好中球を減少させて感染し易い状態を招くこととなって
いる。実際の感染菌としては、大腸菌、緑膿菌、タレブ
シエラ・セラチアなどのダラム陰性桿菌、ブドウ球菌、
腸球菌などのグラム陽性球菌が報告されている。

従来、これら感染菌に対する予防或いは治療のため、多
種の抗生物質が投与されてきた。しかしながら薬剤耐性
ブドウ球菌感染等、抗生物質の投与自体が感染症の原因
となる場合、或いは重篤な下痢症の原因となる場合があ
り、患者を苦しめているのが現状である。ＧＭ−Ｃ５Ｆ
、インターフェロン等の投与の試みもなされているが、
著明な効果は得られない。

また、前記のような抗癌剤や免疫抑制剤、抗白血病剤等
の投与（即ち、治療薬剤）による日和見感染背景因子の
他にも、先天性生体防御不全、（エイズ（ＡＩＤＳ）、
白血病等の）基礎疾患、医療行為の背景因子があり、そ
の因子の中には障害される防御因子が決まっており、発
生する感染症のパターンも決まっているものもある。こ
のような生体防御機能の低下した患者に、予想される日
和見感染症の原因微生物を特異的に阻害する食品、生体
防御能を全体高めることかできる食品。

或いはそれ自体に抗菌物質か多量に含まれる食品等を提
供することは望ましいことである。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら従来、適当な内因性感染発症モデルが確立
しておらず、かかる食品のスクリーニングが不可能であ
った。

５−フルオロウラシル（以下、５ＦＵと記す）は、現在
抗癌化学療法剤として、最も頻繁に使用されているピリ
ミジン系代謝拮抗剤である。大量の５ＦＵのマウスへの
投与は、マウス腸管内常在性の大腸菌を特異的に異常増
殖させ、さらに体内に侵襲し、日和見感染によりマウス
を１００％致死させることが判明した（野本ら、１９８
９年日本細菌学会総会）。無菌マウスでは１頭のマウス
の死亡も起こらないことから、マウスへの５ＦＵを大量
に投与するモデルは、生体防御機能の低下した患者に感
染防御能を賦与し得る食品のスクリーニングのための内
因性感染発症モデルとして有効であることが示唆された
。

一方、マウスをＸ線照射することによって腸管内の免疫
系が破壊され日和見感染を引き起こすことから、マウス
へのＸ線照射モデルも生体防御機能の低下した患者に感
染防御能を賦与し得る食品のスクリーニングのための内
因性感染発症モデルとして有効であることも示唆されて
いる。

本発明者らは鋭意努力の結果、前記５ＦＵ犬量投与モデ
ルを用いたスクリーニングの結果から、特定抗原で感作
した牛より搾乳した乳を原料とする食品には、極めて有
効な日和見感染症防御機能のあることが明らかとなり、
更に予想される日和見感染症の原因微生物を加えた特定
抗原で感作した牛より搾乳した乳を原料とする食品には
、極めて有効な日和見感染症治療効果のあることが明ら
かとなった。

［ｆｆＵを解決するための手段］ 本請求項１に記載の発明に係る日和見感染症予防・治療
用経口組成物では、微生物抗原で感作した彦乳期の雌牛
に前記微生物抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更
に酸処理して得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分と
する経口組成物において、前記微生物抗原が日和見感染
症の原因微生物を含有しているものである。

また、具体的には、前記日和見感染症の原因微生物が大
腸菌であるもの、前記微生物抗原が黄色ブドウ球菌９衷
皮ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、アイロゲネス菌、大腸菌
、腸炎菌、緑膿菌、肺炎桿菌、ネズミチフス菌、インフ
ルエンザ菌、！ｉ色連鎖球菌、尋常変形菌、赤痢菌、連
鎖状球菌Ｂ群。

肺炎双球菌、ストレプトコッカス・ミュータンス、座疹
菌から選ばれた１種もしくは２種以上であるものを開示
するものである。

［作　用］ 本発明では、微生物抗原で感作した産乳期の雌牛に前記
微生物抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に酸処
理して得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分とする経
口組成物において、前記微生物抗原は日和見感染症の原
因微生物を含有しているものであるため、予想される日
和見感染症の原因微生物を特異的に阻害することができ
、日和見感染症の予防及び治療効果があることが判明し
た。

更に詳しく付言するならば、本発明ては微生物抗原で感
作した産乳期の雌牛に前記微生物抗原を投与して搾乳さ
れた乳又は該乳を更に酸処理して得られた酸ホエー蛋白
濃縮物を有効成分とする経口組成物が、抗癌剤５ＦＵを
大量投与したマウスで引き起こされる日和見感染症に有
効であることを確認した。

本発明で使用される経口組成物としては、好ましくは微
生物抗原として黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、化膿
連鎖球菌、アイロゲネス菌、大腸菌、ａ炎菌、緑臘菌、
肺炎桿菌、ネズミチフス菌、インフルエンザ菌、緑色連
鎖球菌、尋常変形菌、赤痢菌、連鎖状球菌Ｂ群、肺炎双
球菌、ストレプトコッカス・ミュータンス、座漬菌から
選はれた１種もしくは２ｉ以上のものを該微生物抗原で
感作した産乳期の雌牛に投与して得られる。更に好まし
くは、特開昭５４−１１３４２５号、特開昭５７−１８
８５２３号公報に開示された下記の第１表に示す細菌ワ
クチンを雌牛に投与して感作し、その後詰微生物抗原を
数回に分けて投与し、該投与された雌牛から搾乳して得
られる。

（尚、前記第１表の全てを含有する抗原を５−ｔ００抗
原とする。） 更に本発明では、予想される日和見感染症の原因微生物
を含有した抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に
酸処理して得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分とす
る経口組成物が、即ち５ＦＵの大量投与により日和見感
染症を引き起こす大腸菌を前記Ｓ−１００抗原に含有し
た抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に酸処理し
て得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分とする経口組
成物が、予防効果のみならず治療効果を有することを確
認したものである。

院内感染症を含む日和見感染症は、患者の感染防御機構
の何らかの不全状態を背景として発生する。日和見感染
症の背景因子は、次のようなものが、単独で又は共同し
て患者の防御機構を障害する。

■　先天性生体防御不全（無ガンマグロブリン血症等） ■　基礎疾患（エイズ（ＡＩＤＳ）、白血病等）■　治
療薬剤（免疫抑制剤（具体的には、イムラン、サイクロ
スポリン等）、抗癌剤（具体的には、サイクロフォスフ
アミド、Ａｒａ−Ｃ等のアルキル化剤、５−フルオロウ
ラシル及びその訊導体、６−メルカブトプリン等の代謝
拮抗剤、ビンクリスチン、ビンブラスチン、カンブトテ
ンシン等の植物由来アルカロイド、アドリアマイシン。

マイトマイシン等の抗生剤、シスプラチン等のプラチナ
訊導体）等） ■　医療行為（留置カテーテル、腹部手術等）前記背景
因子の中には障害される防御因子が決まっており、発生
する感染症のパターンも決まっているものもある０例え
ば、近年その患者が飛躍的に増加することが予想されて
いるエイズ（ＡＩＤＳ）では、特に米国では、真菌のカ
ンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａ
ｎｓ）による疾患であるカンジダ症や、原虫のニューモ
サイトス・カリニ（Ｐｎｅｕｓｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒ
ｉｎｉｉ）による疾患であるカリニ肺炎等の日和見感染
症で死亡している。

本発明では、５ＦＵの大量投与により日和見感染症を引
き起こす大腸菌の結果から判断して、大腸菌だけでなく
、これら予想される日和見感染症の原因微生物（例えば
、真菌、緑膿菌、サイトメガロウィルス等）を含む抗原
で感作した産乳期の雌牛に前記抗原を投与して搾乳され
た乳又は該乳を更にｗｉ処理して得られた酸ホエー蛋白
濃縮物を有効成分とする軽口組成物では、予想される日
和見感染症の原因微生物を特異的に阻害することができ
る。

［実施例］ 本実施例で使用した経口組成物には、抗原で感作した産
乳期の雌牛に前記抗原を投与して搾乳された乳を低温で
乾燥し、粉乳としたのものと、前記孔を更に酸処理して
得られた酸ホエー蛋白濃縮物（以下、Ｗ　Ｐ　Ｃ（ｗｈ
ｅｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）と記
す）のものとを使用した。

抗原としては第１表の全てを含有したＳ−１００抗原と
、該５−ｔｏｏ抗原にマウス大腸菌の抗原を含有したも
のとを使用した。

雌牛の免疫方法、搾乳した牛乳の処理方法については公
開特許公報昭５７−１８８５２３号及び昭５４−１１３
４２５号公報に準して行った。

尚、得られた経口組成物の１０％水溶液を作り、ＥＬＩ
ＳＡ法により経口組成物液中のＳ−１００抗原に対する
抗体価を調へた結果ては、粉乳タイプでは５−３〜５−
４希釈まで、ＷＰＣタイプでは５−５希釈まで抗体か検
出された。一方、対凹として用いた市販のコントロール
ミルクの場合、５°希釈でも抗体は検出されなかった。

実施例１　［５ＦＵ投与前の経口組成物投与による効果
〕 マウス（ＢＡＬＢ／Ｃ♂　７遺命　１群２０頭×３群）
の１群には、５−ｔｏｏ抗原で感作した産乳期の雌牛に
前記抗原を投与して搾乳された免疫ミルクを酸処理して
得られたＷＰＣ２０＋ｎｇを１１のリン緩衝溶液（以下
、ＰＢＳと記す）に溶解した溶液（○）を、別の１群に
は市販のミルクから同様の操作で得られたＷ　Ｐ　Ｃ２
０ｍｇを１ｍｌのＰＢＳ＆：溶解した溶液（・）を、ま
た別の１群にはＰＢＳ　（無印）を、各々１日１回０．
５　ｍｌ／当りで５日間投与し、ミルク投与開始６臼目
に５ＦＵをマウス体重１ｋｇあたり４００ｍｇ経口投与
した。

第１図はその結果を示す線図である。

ＰＢＳのみの投与群ては、５ＦＵ投与後７〜１０日目て
会頭が、市販ミルク投与群でも１４日自回会頭が死亡し
たが、免疫ミルク投与群では延命効果が認められた。

実施例２　［５ＦＵ投与後の予想原因微生物を抗原とし
た経口組成物の効果コ 実施例１ではＳ−１００抗原で感作した産乳期の雌牛に
前記抗原を投与して搾乳された免疫ミルクでの効果を確
認したが、５ＦＵの大量投与により異常繁殖する大腸菌
を抗原として含んだものでその延命効果を検証した。

実施例１と同様に、３群のマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ♂　７
遺命　１群２０頭）５ＦＵを体重１ｋｇ当たり４００ｒ
ｎｇ経口投与し、投与翌日より、１群にはＳ−１００抗
原にマウス腸管から分離した大腸菌を加えた抗原で感作
した産乳期の雌牛に前記抗原を投与して搾乳された免疫
ミルクの粉乳４０ｍｇを１１のＰＢＳ＆：溶解した溶液
（ロ）を、別の１群には市販の粉乳４０ｍｇを１ｍｌの
ＰＢＳに熔解した溶液（○）を、更に別の１群にはＰＢ
Ｓ　（・）を、各々１日１回１頭あたり０．５　ｍｌを
５日間投与した。その後２５日間マウスを飼育し、生存
数の変化を比較した。

？；２図はその結果を示す線図である。

ＰＢＳのみの投与群では、５ＦＵ投与後、１８日自回会
頭が死亡したが、市販ミルク及び免疫ミルク投与群では
生存があった。特に免疫ミルクでは、４５％のマウスが
生き残った・ 実施例３［オプソニン効果の検証］ Ｓ−１００抗原にマウス腸管から分離した大腸菌を加え
た抗原で感作した産乳期の雌牛に前記抗原を投与して搾
乳された免疫ミルクを酸処理して得られたＷＰＣ及び市
販ミルクを酸処理して得られたＷＰＣを用いて、各々の
オブソニン効果を検証した。

各々の１０％水溶液を１２００Ｘ１０分間遠心し、モの
上清にマウス腸管より分離した大腸菌を４ｘｌＯ’／ｍ
ｌになるように懸濁し、３７°て１０分間インキユヘー
トした。遠心後沈査に０．５　ｍｌの培地（５％Ｎ　ｕ
　−ｓｅｒｕｍ添加ＲＰＭ　Ｉ　１６４０培地）を加え
、オブソニン化大腸菌とした。

８週令のＢＡＬＢ／Ｃマウス腹腔に１０％プロテオース
ベブトン１ｍｌを打ち、腹腔浸出細胞を回収した。この
細胞５Ｘ１０−５個／ウェルを９６穴マイクロプレート
に分注し、マクロファージ単層を作製した。この単層に
前記オブソニン化大腸菌をウェルあたり５０μｌ加え、
０℃で３０分間インキユヘートした。

洗浄後０．３％トライトンＸでマクロファージを溶解し
、マツコンキー培地に堕布することにより、各処理大腸
菌のマクロファージによる取り込み数を比較した。

結果を次の第２表に示す。

（以下、余白） 第２表 第２表に示す通り、免疫ミルクによるオブソニン化でマ
クロファージによる大腸菌の取り込み数は約１７倍に増
加したことが確認された。

更に、マクロファージによる大腸菌殺菌活性の比較を行
った。１１１１ｇのＬＣ９０１８（乳酸菌の熱死菌体）
をＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ／Ｃマウスａ腔に投与し１３日自回腹
腔浸出細胞を回収した。上記と同様の処理により９６穴
マイクロプレートにマクロファージを吸着し、各オブソ
ニン化処理大１ｉ［を加えた。未吸着の大腸菌を洗浄除
去した後ウェル中の大Ｍ菌生菌数の変化を調べた。

′Ｍ３図はその結果を示す線図である０図において、５
−１ｏｏ抗原にマウス腸管から分離した大腸菌を加えた
抗原でのオブソニン化処理大腸菌（・）、市販ミルクで
のオプソニン化処理大腸菌（○）、対照として水でのオ
プソニン化処理大腸菌（ロ）である。

図に示す通り、マクロファージの大腸菌殺菌活性はＳ−
１００抗原にマウス腸管から分動した大腸菌を加えた抗
原でのオブソニン化により強められることか確認された
。

以上のように、微生物抗原で感作した産乳期の雌牛に前
記微生物抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に酸
処理して得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分とする
経口組成物は、生体防御機能の低下する抗癌化学療法時
の補助剤として、日和見感染症の予防に有効であること
のみならず、日和見感染の原因微生物を含有した抗原で
感作した産乳期の雌牛に前記微生物抗原を投与して搾乳
された乳又は該乳を更に酸処理して得られた酸ホエー蛋
白濃縮物を有効成分とする経口組成物では、該原因微生
物に対して強いオブソニン活性があり、抗癌剤で引き起
こされる日和見感染症の治療効果も有することが確認さ
れた。

［発明の効果］ 以上の説明の通り、本発明では、微生物抗原で感作した
産乳期の雌牛に前記微生物抗原を投与して搾乳された乳
又は該乳を更に酸処理して得られた酸ホエー蛋白濃縮物
を有効成分とする経口組成物において、前記微生物抗原
は日和見感染症の原因微生物を含有しているものである
ため、予想される日和見感染症の原因微生物を特異的に
阻害することかでき、日和見感染症の予防及び治療効果
があることが判明した。本発明は、例えば生体防御機能
の低下する抗癌化学療法時の補助剤として、日和見感染
症の予防に有効であることのみならず、日和見感染の原
因微生物を含有したで感作した産乳期の雌牛に前言己微
生物抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に酸処理
して得られた酸ホエー蛋白濃縮物を有効成分とする経口
組成物では、該原因微生物に対して強いオブソニン活性
があり、抗癌剤で引包起こされる日和見感染症の治療効
果も有することが確認された０本発明による経口組成物
は、臓器移植時の免疫抑制剤による生体防御機能の低下
時、或いは一般に生体防御能の低い、乳児や老人の補助
索としての有効利用可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は５ＦＵ投与前の延命効果の結果を示す線図、第
２図は５ＦＵ投与後の延命効果の結果を示す線図、第３
図はオブソニン効果の検証結果を示す線図である。 代理人　弁理士　佐　藤　正　年 第１図 Ｄａｙｓ　ａｆｔｅｒ　ａ曲１ｎｌｓｔｒａｔｌｏｎ　
ｏｆ　５　ＦＬＩ図二：Ｄ診ニジ 第２図 Ｄａｙｓ　ａｆｔｅｒ　ａｄａ＋１ｎｉｓｔｒａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　５−ＦＵ第３図 培養時間（分）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）微生物抗原で感作した産乳期の雌牛に前記微生物
   抗原を投与して搾乳された乳又は該乳を更に酸処理して
   得られた酸ホエー蛋白濃縮物を、有効成分とする経口組
   成物において、 前記微生物抗原が日和見感染症の原因微生物を含有して
   いることを特徴とする日和見感染症予防・治療用経口組
   成物。
2. （２）前記日和見感染症の原因微生物が、大腸菌である
   ことを特徴とする請求項１に記載の日和見感染症予防・
   治療用経口組成物。
3. （３）前記微生物抗原が、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ
   球菌、化膿連鎖球菌、アイロゲネス菌、大腸菌、腸炎菌
   、緑膿菌、肺炎桿菌、ネズミチフス菌、インフルエンザ
   菌、緑色連鎖球菌、尋常変形菌、赤痢菌、連鎖状球菌Ｂ
   群、肺炎双球菌、ストレプトコッカス・ミュータンス、
   座瘡から選ば１種もしくは２種以上である請求項１に記
   載の日和見感染症予防・治療用経口組成物。