JPH04128260A - 免疫増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の化合物は免疫増強作用を有し、医薬として期待
できるものである。

〔従来の技術〕

スパガリンはバチラスラテロスポラスの培養Ｆ液よシ得
られた抗腫瘍作用及び免疫抑制作用を有する化合物であ
り（％公昭６１−２３１８３号、特開昭５７−４８９５
７号、特開昭６１−１２９１１９号等）、又、数多くの
関連化合物が合成されている（％開昭６０−１８５７５
８号、特願昭６１−７７７４７号、特開昭６０−１８５
７５８号参照）。そしてこれらの化合物は制癌剤、ある
いは免疫抑制剤として医薬品への応用が期待されている
。

〔発明が解決しようとする課題〕

現在免疫増強剤がいくつか開発されているが満足すべき
ものはなく、新しい免疫増強剤が求められている。そこ
で本発明は新規免疫増強剤を提供しようとするものであ
る。

〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、一般式 〔式中、Ｘはパラ位に置換基を有するフェニル環または
−（ＣＨｚ）ｎ−を示し、Ｙは水素原子又は水酸基又は
ヒドロキシメチル基を示し、ｎは３または５の整数を示
す。

Ｒは−（Ｃ）１２）４−Ｒｈ　（Ｒｈは−ＮＨ２又は−
ＯＨ）（ＣＨ２）３　Ｒ２（Ｒ２は−ＣＯＯＨ又は−Ｃ
ＨＯ）（ＣＨ２）４　ＮＨ−（ＣＨ２’）３−ＯＨ−（
ＣＨ２）４−ＮＨ（ＣＨ２）２　Ｒ２（Ｒ２は前記と同
じ）を示す。〕 で表されるスパガリン関連化合物又はその薬理学的に許
容される塩が、免疫増強活性を有することを見いだし本
発明を完成した。

一般式〔Ｉ〕で表されるスパガリン関連化合物は酸と塩
を形成するが、塩を形成するための酸としては、非毒性
のものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよい。無機
酸としては特に制限はないが、塩酸、硫酸、硝酸、°リ
ン酸などが好ましく、有機酸もとくに制限はないが、酢
酸、プロピオン酸、琥珀酸、フマル酸。

マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、エチルスルホン酸、プロパンスルホン酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などが好ましい。

本発明の一般弐ｒｌ）で表される化合物のうちその主な
ものは以下の表に示す通りである。

化合物の代表例 Ｘが−（ＣＨ２）３−で、かっＹが水素原子である化合
物は既に公知である〔楕円等、ザジャーナルオプアンテ
イバイオティックス、　４０．　１３０３〜１３１５　
（１９８７））。その他の化合物は新規化合物である。

一般式ＣＩ）の化合物は１次のように合成される。即ち
、−最大 〔式中Ｘは前記と同じ、Ｗは保護されたヒドロキシ基又
は保護されたヒドロキシメチル基、ＰＩは水素又は保護
基を示す。Ｐ２は水素又は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる化合物に一般式 ％式％ （式中Ｒは前記と同じ意味を示す。） で表わされる化合物を縮合させることにより得ることが
できる。

例えば、Ｐ＋＝Ｈ−ｈ＝Ｈの場合には具体的には下記の
Ａ）の方法により、−最大ＣＩ）の化合物を得ることが
できる。またＰｔ　＝Ｂｏｃなとの保護基、Ｐ２＝低級
アルキルの場合はＢ）の方法により一般式〔Ｉ〕の化合
物を得ることができる。

Ａ）−最大 〔式中、Ｘはパラ位に置換基を有するフェニル環または
−（Ｃル）ｎを示し、Ｗは保護された水酸基又は保護さ
れたヒドロキシメチル基を示し、ｎは３または５の整数
を示す。〕で表される一般式〔■〕で表される化合物と
各種アミンを脱水縮合させたのち、保護基を除去すれば
よい。

一般式（ｎ）の化合物のうちＸ＝−（ＣＨｚ）！−で、
Ｗ＝ＯＣＨｚ　Ｃｍ　Ｈｓである化合物はすでに公知で
あり、文献記載の方法〔ザジャーナルオプアンチバイオ
ティクス、４０．１３１６〜２４（１９８７年）〕によ
って合成することができる。

Ｂ）−最大 〔式中、Ｘ及びＷは前記と同意義を示し。

Ｂｏｃはアミン基の保護基であるｔ−ブチルオキシカル
ボニル基を示す。〕 で表わされる一般式〔■〕の化合物と各種アミンを脱メ
タノール縮合後、保護基を除去すればよい。−最大［１
１［）の化合物のうち％　Ｘ＝　（ＣＨ２）３でＷ＝Ｏ
５ｉ（ＣＨ３）ｚ　ｔ　Ｂｕである化合物は既に公知で
あり、文献記載の方法〔ザジャーナルオブオルガニツク
ケミストリー　５２．１７００〜１７０３（１９８７）
）によって合成できる。

ここで用いるアミンとしては、１，４−ジアミノブタン
、４−アミノ−１−ブタノール、４−アミノプチルアル
デヒドジエチルアセタール。

４−アミン酪酸エステル、８−アミノ−１−１−ブチル
オキシ−４−【−ブチルオキシカルボニル−４−アザオ
クタン％Ｎ−（３，３−ジェトキシ）プロピル−１，４
−ブタンジアミン、８−アミノー４−アザオクタン酸エ
ステル等があげられる。これらのアミンのうち、１，４
−ブタンジアミン、４−アミノ−１−ブタノール、４−
アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール、４アミノ
酪酸エステル、Ｎ−（３，３−ジェトキシ）プロピル−
１，４−ブタンジアミンは公知化合物であり、文献にし
たがって容易に合成可能である。

Ａ）Ｓ　Ｒ）、における縮合はペプチド化学において一
般的に使用される方法を用いて行なうことができる。即
ち、ジシクロヘキシカルボジイミド、１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）−力ルポジイミド等
を用いるカルボジイミド法、クロル炭酸エチル、クロル
炭酸イソブチル等を用いる混合酸無水物法、シアンメチ
ルエステル、ビニルエステル、置換及ヒ未置換フェニル
エステル、チオフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ琥珀
酸イミドエステル等の活性エステル法、アセトキシム、
シクロヘキサノンオキシム等を用いる０−アシルヒドロ
キシルアミン誘導体法、カルボニルジイミダゾール等を
用いるＮ−アシル化合物法及び１．３−チアゾリン２−
チオンを用いるカルボン酸活性化法等があげられる。

また縮合に用いられる溶媒上しては通常のペプチド結合
形成反応に用いられる溶媒を使用できる。例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセト
ニトリルなどのニトリル類などを単独あるいは水と混ざ
る溶媒の場合は水との混合溶媒として使用できる。

本発明で使用できるアミノ基の保護基としてはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基のような置換ベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基ｂ　　ｔ−アミルオキシカ
ルボニル基、ホルミル基、トリチル基、ｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル基等が挙げられる。

一方、カルボキシル基の保護基としては、低級アルキル
基％　ｔ−ブチル基、ベンジル基、置換ベンジル基など
があげられる。又、水酸基の保護基としてはｔ−ブチル
基、ベンジル基、を−ブチルジメチルシリル基等があげ
られる。

又％Ａ）、Ｂ）で示した保護基を有する化合物からの保
護基の脱離は還元、加水分解、酸分解等の方法によって
行なうことができる。

反応は通常不活性溶媒中で一り０℃〜溶媒の沸点、好ま
しくは一５０〜１００℃で行なわれる。不活性溶媒とし
ては例えば水、及び親水性の有機溶媒、メタノールエタ
ノールなどの低級アルコール、アセト／、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などの低級脂肪酸、液体アンモニア、液体沸化水
素などである。

保護基を除去した反応液からの一般弐ｍの新規スパガリ
ン関連化合物の単離は、例えばパラジウム黒での接触還
元により保護基を除去した場合は触媒を濾別し、接液を
減圧濃縮し、残漬をＣＭ−セファデックス（Ｎａ）３び
セファデックス’　ＬＨ−２０を用いる公知の精製法〔
性向等、ザジャーナルオプアンチバイオテイツクス、３
４゜１６１９　（１９８１，）参照〕で精製することに
より、またトリフルオロ酢酸により保護基を除去した場
合は反応液を減圧で濃縮し、残さを上述と同様の方法で
精製することにより単離することができる。

上述の精製法により、−最大［１］の新規スパガリン関
連化合物は塩酸塩として得られるが、他の塩に導く場合
は１例えば塩酸塩を水に溶かしその水溶液を強塩基性イ
オン交換樹脂に通し、目的物を含むフラクションを集め
、目的とする酸、それを含む水溶液またはメタノール、
エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのような親水性有機溶媒溶液を加えて中和し、中和液
を減圧乾固するか、有機溶媒を含む場合は有機溶媒を減
圧留去後凍結乾燥することによシ行なうか、または−最
大〔Ｉ〕の化合物の塩酸塩に水酸化銀水溶液を加えて塩
酸を中和し、不溶の塩化銀を濾別後備過液に所望の酸を
加えて塩とし、凍結乾燥することにより行なわれる。

上記の方法により得られる化合物は、処理条件により水
和物を有する場合がある。

以上のようにして得られた本発明化合物を医薬として使
用する場合、必要に応じて医薬用担体とともに常法によ
り製剤化し、経口投与または非経口投与すればよい。賦
形剤あるいは担体としては薬理学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て異なる。例えば液状担体として水、アルコール類もし
くは大豆油、オリーブ油、ミネラル油等の動植物油、又
は合成油が用いられる。固体担体としてマルトース、シ
ーークロース’ｆｘト（Ｄ糖類、アミノ酸類、ヒドロキ
シプロピルセルロスなどのセルａ−ス誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。

注射剤の場合は溶解液は生理食塩液、各種緩衝液、グル
コース、イノシトール、マンニトル、ラクトースなどの
糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなどのグリコル類が望ましい。またイノシトール、マ
ンニトール、ラクトース、シー−クロース等の糖類、フ
ェニルアラニン等のアミノ酸等の賦形剤とともに凍袖乾
燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例え
ば滅菌水、生理食塩液、フドウ糖液、電解質溶液、アミ
ノ酸溶液等静脈投与用液体に溶解させて投与することも
できる。

製剤中における本発明化合物の含量は製剤によりことな
るが、通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重
量％である。例えば注射液の場合には、通常０．１〜３
０重量％、好ましくは１〜１ｏＭ量チの有効成分を含む
ようにすることが望ましい。

■ 一般式〔■〕の化合物を用いて、温血動物（人も含む）
の免疫を増強する場合は、−最大ＣＩ）の化合物の有効
量を、温血動物に投与すれば、よい。それにより、抗体
の産生が増強され、免疫が賦活される。

一般大ＣＩ］の化合物を経口投与する場合には通常前記
固体担体もしくは液状担体とともに、錠剤、カプセル剤
、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用
いられる。

カプセル、顆粒、粉剤は一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８５〜９８重量％分を含む。

投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等によシ
決定されるが治療量は一般に、非経口投与で１乃至１０
０ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与で５乃至５００ｍｇ／ｋｇ
／日である。

〔作　用〕

次に本発明化合物の生理活性を実験例にょシ示す。

抗体産生増強作用 ａ）実験方法 ＣＤＦ　１−５ＬＣマウス（１群５匹）に羊赤血球（５
ＲＢＣ）　］　Ｘ　１０’　１０．２ｍＪをｉｖ感作す
る。本発明化合物を生理食塩液で各種濃度に希釈し、感
作した翌日から１日１回体重ｌｏｇあた。り　０．１ｍ
ｌ　（ｐ、ｌ　ｍｌ／ｌｏｇ／１日）ずつ３日間連続投
与する。

対照群には生理食塩液を投与する。感作稜４日めにマウ
スを層殺し、°ひ細胞中の抗５ＲＢＣ抗体産生細胞（ｐ
ｌａｇＬＩｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ−ｃｅｌｌ、　ＰＦＣ）
数を測定し、ひ細胞１０個あたシのＰＦＣ数を算出した
。本発明化合物の効果は対照群のＰＦＣ数に対する本発
明の化合物投与群のＰＦＣ数の増強率（チ）で表した。

ｂ） 本発明化合物の抗体産生増強効果 以上の試験例から明らかなように、本発明の化合物は優
れた免疫増強活性を有し、感染防止剤もしくは日和見感
染治療薬などの医薬として期待されるものである。

次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明
の範囲は実施例に限定されるものではない。

製剤例１ 化合物１の塩酸塩３０重量部に対し注射用蒸、留水を加
え、全量を２０００部としてこれを溶解技、ミリポアフ
ィルタ−ＧＳタイプを用いて除菌濾過する。この濾液２
ｇを１０ｍ！のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイア
ルに化合物１の塩酸塩３０ｍｇを含む凍結乾燥注射剤を
得た。

製剤例２ 化合物５の塩酸塩５０重量部、乳糖６００部、結晶セル
ロース３３０部及ヒヒドロキシグロピルセルロース２０
部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクタ
−）を用いて圧縮し、破砕して１６〜６０メツシユの間
に入るように篩過し、顆粒とした。

合成例１ １９−グアニジノ−１，１１−ジヒド ロキシ−４，９，１２−）リアザブカン−１０，１３〜
ジオン・２塩酸塩（化 合物番号ｌ）の合成 Ｚ　−Ｎｌ−にψ＼キンＮへＯＨ イ）１−ヒドロキシ−９−ベンジルオキシカルボニル−
４，９−ジアザノナンの合成 上ノーベンジルオキ７カルボニルー１．４−ブタンジア
ミン・塩酸塩８．８　ｇ　（３４ｍｍｏｌ）にｎ−フタ
ノール７０ｍ１を加えた後　トリエチルアミン８．６　
ｇ　（８４，５ｍｍｏｌ　）を加え、さらに３−りｏｏ
プロパツール５．５　ｇ　（５８，１ｍｍｏｌ　）を加
え、還流下で一夜反応させた。反応液を減圧で濃縮し、
残渣ラニーチルで２回デカンテーションした後メタノー
ルに溶かし、不溶物を戸別した。Ｆ液を減圧濃縮して得
られた結晶をアセトンで２回デカンテーションして、乾
燥し、白色結晶の目的物６．４８　ｇ　（収率６８％）
を得た。

Ｍｐ、　１１６〜１２０℃ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ＝　１．２〜２．１（ｍ、　７Ｈ）、　２．７〜３．
４（ｍ、　６Ｈ）、　３．４〜３．８（ｔ、　２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ）、　４．０〜８．０（ｂ、　２Ｈ）。

５．０（ｓ、　２Ｈ）、　７．２３（ｓ、　５Ｈ）ＴＬ
Ｃ（アセトン：１７％アンモニア水＝１５：ＩＶ／ｖ） Ｒｆ＝０．２２ ０）１−ヒ）’ｏキシー４−ｔ−ブトキシカルボニル−
９−ベンジルオキシカルボニル−４，９ジアザノナンの
合成 りＯｃ ＺＮＨＡ／ＶＮ−ハ〜へ０ｌ−１ １−ヒドロキシ−９−ベンジルオキシカルボニル−４，
９−ジアザノナン６．４８　ｇ　（２３，１ｍｍｏｌ　
）を５０％−ジオキサン７０ｍ１に溶かす。次にトリエ
チルアミン２．５７　ｇ　（２３，１ｍｍｏｌ　）を加
え、さらにジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート・５．７ｇ
（２６，１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４．０時間反応
させた。

反応液に、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミ
ン５ｍｌを加え、室温で０．５時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル２００ｍ１に溶かし、
蒸留水で３回洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を沖別稜
、減圧濃縮して油状の目的物６．０　ｇ（収率６３．３
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　） δ＝１．０〜１．９（ｍ、　７Ｈ）、　　１．４５（ｓ
、　９１（）、　２．９〜３．５（ｍ、６Ｈ）、３．３
〜３．７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．０〜８．
０（ｂ、Ｈ）、５．０（Ｓ、２Ｈ）、７．２３（Ｓ、５
Ｈ）ＴＬＣ（りｏｏホルム：アセトン＝　ｌｏ　：　１
　ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．２９ ハ）１−ｔ−ブトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−
９−ベンジルオキシカルボニル−４゜９−ジアザノナン
の合成 りｏｃ ＺＮＨ””ＮへハＱＢｕｔ ｌ−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−９−ベ
ンジルオキシカルボニル−４，９−ジアザノナン６．０
　ｇ　（１５，７７ｍｍｏｌ　）を塩化メチレン３０ｍ
１　トジメチルホルムアミド２０ｍ１の混液に溶かし、
濃硫酸０．２ｍｌ加えた後、ドライアイス・エタノール
で冷却し、イソブチレンヲ全液量が９０ｍ１になるまで
加え耐圧ピン中で一夜。

室温で反応させた。反応液を冷却し、トリエチルアミン
で中和した後減圧で濃縮し、残渣を５０％ジオキサン４
０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン１．６　ｇ　（１５
，７７ｍｍｏ＋）とジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート３
．４４　ｇ（１５，７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時
間反応させた。

反応液にＮ、Ｎ−ジエチル−１，３プロパンジアミン３
ｍｌを加え、室温で１時間反応後、減圧濃縮し、残渣を
酢酸エチル１５０ｍ１に溶かし、蒸留水、５’％ＩＪン
酸、　５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、乾
燥剤を戸別後、減圧濃縮し、油状物４．５ｇを得た。

得られた油状物をシリカゲル６０（メルク社製）による
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−アセ
トン（ｌＯ：１ｖ／ｖ）ノ混液で展開し、油状の目的物
１．７ｇ（収率２４．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ） δ＝１．０〜１．９（ｍ、　６Ｈ）、　１．１５（ｓ、
　９）１）、　１．４３（ｓ。

９Ｈ）、　２．８〜３．５（ｍ、　８８）、　４．０〜
８．０（ｂ、　Ｈ）。

５．０（ｓ、２Ｂ）、７．２３（ｓ、５Ｈ）ＴＬＣ（り
ｏｏホルム：アセトン＝　１０　：　１　ｖ／ｖ）Ｒｆ
＝０．６７ 二）８−アミノ−１−ｔ−ブトキシ−４−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−アザオクタンの合成 １−ｔ−ブトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−９−
ベンジルオキシカルボニル−４，９−ジアザノナン１．
６　ｇ　（３，６６ｍ１ｎｏｌ　）をメタノール２５　
ｍｌに溶かし、パラジウム黒０．２５ｇを加えて、室温
、常圧で３時間接触還元を行った。

反応後触媒を戸別し、Ｆ液を減圧濃縮すると油状の目的
物１．ｔ　ｇ　（収率定量的）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　＋　Ｄ２０　） δ＝１．０〜２．１（ｍ、６Ｈ）、１．１５（Ｓ、９Ｈ
）、１．４３（Ｓ。

９Ｈ）、２．４〜２．８（ｂ、２Ｈ）、２．８〜３．６
（ｍ、６Ｈ）ホ）　　１９−　［２，３−ビス（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−グアニジノ）　−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−ｔ−ブトキシ−４，９，１２−トリアザノナテカ
ンー１０．１３−ジオンの合成８−アミノ−１−ｔ−ブ
トキシ−４−ｔブトキシカルボニル−４−アザオクタン
１．１　ｇ（３，６３ｍｍｏｌ　）をぺ／ゼン６ｍｌに
溶かし、？−［２゜３−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−クアニジノ〕ヘプタノイル−α−１−ブチルジメ
チルシリルオキシグリシンメチルエステル２、Ｏｇ、（
３，３９ｍｍｏｌ　）を加え、３９℃で４００時間反応
せた。反応液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状３．１ｇ
が得られた。

得られた油状物をシリカゲル６０　（メルク社製）によ
るカラムクロマトグラフィーに付し。

クロロホルム−酢酸エチル（４：　Ｉ　Ｖ／ｖ　）の混
液で展開すると油状の目的物１．３ｇ（収率４４．７％
）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　） δ＝０．１１　ａｎｄｏ、２１　（２ｓ、　６Ｈ）、　
　０．９５（ｓ、　９Ｈ）１．０−２．０（ｍ、１４Ｈ
）、１．２（ｓ、９Ｈ）、１．５（ｓ、１８Ｈ）１．５
４（ｓ、　９Ｈ）、　２．０〜２．５（ｂ、　２Ｈ）、
　２．’ｌ−３，６（ｍ。

１０Ｈ）、　４．０〜８．０（ｂ、　４Ｈ）、　５．６
６（ｓ、　Ｈ）、　　ＩＲ（ＫＢｒ　） ν（ｃｍ刊）＝３３２５．２９３０．２８６０．１？１
５．１６８５゜１６３５、１５７０．１５２０．１４１
５．１３６５．１３３０．１２５０゜１１６０、１１３
５．１０７５．１０５０．８３５．７６５ＴＬＣ（クロ
ロホルム：アセトン−１０＝１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．４６ へ）１９−グアニジノ−１１１−ジヒドロキシ−４，９
，１２−トリアザデカン−１０，１３−ジオン・２塩酸
塩の合成 １９−Ｃ２，３−ビス−（ｔ−プトキ／カルボニル）−
グアニジノ’：１−ｎ−ｔ−ブチル）メチル７リルオキ
シー４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−プトキ７−
４．９．１２−）リアザノナデ力ｙ−１０，１３−ジオ
ン１．２　ｇ　（１，３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１
．５ｍｌに溶かし、水冷下トリフルオロ酢酸８ｍｌを加
えて５時間反応させた。

反応液を減圧で濃縮すると油状物２，１ｇが得られた。

この油状物を蒸留水３０ｍ１に溶かし、　ＣＭセファデ
ックス　Ｃ−２５（Ｎａ＋）２１０ｍｌを充填したカラ
ムに付し、蒸留水１１００ｍｌと０，２Ｍ塩化ナトリウ
ム水溶液１１００ｍｌ　　との間のグラジェント溶出法
で溶出し、目的物を含むフラクションを集め減圧で濃縮
乾固し、乾固物に９０％エタノールを加えて不溶物の塩
化ナトリウムをｐ別技濃縮した。残存する少量の塩化ナ
トリウムを除去するために油状物を９０％エタノル４ｍ
ｌに溶かし、セファデックスｏＬＨ−２０６５ｍ１を充
填したカラムに付し、　９０％エタノールで溶出した。

目的物を含むフラクションを集め、減圧で濃縮した。得
られた油状物を蒸留水４ｍｌに溶かし、不溶物を戸別後
凍結乾燥し、目的物ｏ、２４ｇ（収率３７．２％）を得
た。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ　）δ＝
　１．５〜２．７　（ｍ、　１４）１）、　２．５〜３
．１　（ｂ、　２Ｈ）。

３．３〜４．０　（ｍ、　８Ｈ）、　４．０〜４．４　
（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

５．８９　（Ｓ、　Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ） ｒ（ｃｍ−’）＝３３３０．２９５０．２８６０．１６
６０．１６５０゜１５３０、１４５５．１０６０ ＴＬＣ（ｎ−グロパノール：ビリジン：・水：酢酸＝６
：４：３：２ｖ／ｖ） Ｒｆ＝０．６６ 合成例４１９−グアニジノ−１１−ヒドロキシ−１０，
１３−ジオキン−４，９，１２−トリアザノナデカン酸
塩酸塩（化合物 番号２）の合成 イ）４．９〜ビスヘンジルオキシ力ルボニ／ｌ、−４゜
９−ジアザノナン酸 Ｚ−ＮＨハｌＶＮ”＝Ｃ０ＯＨ Ｎ−（２−シアンエチル）　−１，４−ブタンジアミ７
１２．７ｇ（０，ｌＯｍｏｌ）を６規定ＨＣＩ　１００
ｍ１に溶解後、１０時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮、乾固し、残渣へ蒸留水１００ｍ１を加えて溶解した
。水冷下に４規定ＮａＯＨを加えてｐＨを９に調整後、
カルボベンゾキシクロライド３７．５　ｇ　（０，２２
ｍｏｌ）及び４規定ＮａＯＨを３０分を要して滴下した
。この間、ｐＨは９−１０を保った。

更に、　３０分反応後、分液ロートに移しエーテルで洗
浄した。水冷しながら、水層に６規定ＨＣＩを滴下して
、ｐＨを２とした。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去し、油状の目的物３５．０ｇ（収率８１．７％
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ＋Ｄ２０）　δ＝＝ｌ、Ｑ　−１，
９（ｌ（、ｂｒ）。

２．２−２．８（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
２．８　３．７（６Ｈ，ｍ）。

４．９７（２Ｈ，ｓ）、　　５．０（２Ｈ，ｓ）、　　
７．２２（ＩＯＨ，ｓ）。

口）４．９−ビスベンジルオキシカルボニル９−ジアザ
ノナン酸　ｔ　ブチルエステルＺＮＴ（Ａ−Ａ７Ｎ〜へ
Ｃ００Ｂｕｔ ４．９−ヒスベンジルオキシカルボニル−４゜９−ジア
ザノナン酸８．９　ｇ　（１８，６７ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン８０ｍ１に溶かし、濃硫酸０．２ｍｌを加えた
後、ドライアイス−アセトンで冷却し、インブチレンを
全液量が１７０　ｍｌになるまで加え、耐圧ビン中で４
０時間、室温で反応させた。反応液を減圧で濃縮すると
、油状物９．５ｇが得られた。得られた油状物をシリカ
ゲル６０（メルク社製）によるカラムクロマトグラフィ
ーに付シ、ヘキサン−クロロホルム−酢酸エチル（６：
　３　：　２．　Ｖ／ｖ）の混液で展開すると油状の目
的物４．７　ｇ　（収率５２チ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ＝　１．２−１．７　（４Ｈ
，ｍ）、　１．４５（９Ｈ，ｓ）、　２．４５（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９−３．７（６Ｈ。

ｍ）、５．０（ＩＨ，ｂｒ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、
５．０７（２Ｈ，ｓ）。

７．２７　（ＩＯＨ，５） ＩＲｙｌＴ、、ｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ　　’　　：　　３
３５０．　２９８０．　２９４０．　１７２５゜１７０
０．１５３０，１４７２，１４５１，１４２０，１３６
５，１２５０゜１１５０．７００゜ ＲｆＯ，２９（クロロホルム−酢酸エチル、　９：ｌ。

ｖ／ｙ　）　。

ハ）８−アミノ−４−アザオクタン酸　ｔ　ブチルエス
テル Ｈ２Ｎ　／ＶＶＮｖ′Ｃ００Ｂｕ’ ４．９−ヒスベンジルオキシカルボニル−４゜９−ジア
ザノナン酸ｔ−ブチルエステル２．４９ｇ（５，１４ｍ
ｍｏｌ）をメタノール２０ｍ１に溶解し、パラジウム黒
０．３ｇを加えて、室温にて常圧下、３時間水素気流中
で還元を行った。触媒を濾去後、減圧濃縮し油状の目的
物、１．１ｔｇ（収率１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：　１．３−１．８　（４Ｈ，
ｍ）、　１．４６　（９Ｈ。

ｓ　）、　２．３−３．０　（８Ｈ，ｍ）　。

■ｌ（νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ　　、２９９０，２９
４０，２８６０，１７２８゜１５７５．１４６７．１３
６５，１１５３，８４５゜二）　１１−ベンジルオキシ
−１９−グアニジノ１０．１３−ジオキソ−４，９，１
２−）リアザノナデカン酸ｔ−ブチルエステル・２塩酸
塩７−グアニジノヘプタノイル−α−ベンジルオキシグ
リシン１．５　ｇ　（４，２８ｍｍｏりをメタノ−ルＩ
　Ｑｍｌ及び１規定ＨＣＩ　４．２８ｍ１　Ｋ溶解後、
減圧濃縮して塩酸塩を得た。この塩をジメチルホルムア
ミド２４ｍ１に溶解後、水冷下で８−アミノ−４−アザ
オクタン酸ｔ−ブチルエステｋ　１．１１　ｇ　（５，
１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．７８７　ｇ　（５，１４ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジシ
ロヘキシル力シルポジイミド１１５ｇ（ｓ、５６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温にて一晩反応後蒸留水４００ｍ１へ
反応混合物を加えて希釈し、生じた不溶物を濾去した。

濾液なＣＭ−セファディッ［有］ クスＣ−２５（Ｎａ型）　１２５ｍｌに吸着後、蒸留水
５００ｍ１と１規定塩化ナトリウム５０　Ｑｍｌの間の
グラジェント法を用いて溶出し、精製した。

目的部分を集め濃縮乾固した。残渣ヘクロロホルムーメ
タノール（２：　１　、　ｖ／ｖ）を加えて、不溶物を
濾去した後、シリカゲル６０（メルク社製）カラムクロ
マトグラフィーに付した。

クロロホルム−メタノール（７：　３．　ｖ／ｖ）にて
溶出し、減圧濃縮後ガラス状の目的物１．０９　ｇ（収
率４３．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　　δ二　１．２−１．９　（１
２Ｈ，ｍ）、　　１．４８（９１−１，ｓ）、　２．２
８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ）、　２．５−３．３（
１０１−１，ｍ）、　４．６１（２１１，ｓ）、　５．
４３（１１−１，ｓ）、　７．２８（５１−１，ｓ　）
。

ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ’：　３３７０，２９４０
，１７２２゜１６６０、１５２６．１１５２゜ Ｈｆｏ、３８（クロロホルム−メタノール、７：３、　
ｖ／ｖ　）。

ホ）１９−グアニジノ−１１−ヒドロキシ−１０゜１３
−ジオキソ−４，９，１２−１リアザノナデカン酸・塩
酸塩 １１−ベンジルオキノー１９−グアニジノ−１０゜１３
−ジオキソ−４，９，１２−トリアザノナデカン酸　ｔ
−ブチルエステル・２塩酸塩０．９５ｇ（１，５３ｍｍ
ｏ＋）を水冷下、トリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解した
後、室温にて一晩反応した。減圧下にトリフルオロ酢酸
を留去し、残渣を蒸留水１０ｍ１に溶解した。　１，２
−ジクロルエタンで洗浄後、ｌ規定ＮａＯＨを用いてｐ
Ｈ５，０に調整した。蒸留水を加えて約２ｔに希釈し、
ＣＭセファデックスＣ２５（Ｎａ型）１２５ｍｌに吸着
後、蒸留水１　ｔ　、！：０．０７Ｍ塩化ナトリウムｌ
ｔＯ間のグラジェント法で溶出し、精製した。目的部分
を集め、濃縮乾固した。９０チエタノールを用いて不溶
物を濾去した後、ダイアイオン０ＨＰ　２０１００ｍ１
で更に脱塩した。蒸留水で目的物を溶出した稜、凍結乾
燥して目的物を１４９．５ｃｎｇ（２２，３％）得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ，ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ）δ：　１
．６−２．３　（１２１１，ｍ）。

２．７０　（２１−１，ｔ、　Ｊ＝６Ｈ２）、　３．１
−３．９　（１０１七　ｍ）、５．８０（１１−１，ｓ
　）。

Ｉ　Ｒνｍａｘ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３３３０．
２９３０．１６５０．１５２２゜１３８６．１０７０、 合成例５１９−グアニジノ−１１−ヒドロキシ４、９．
１２−トリアザノナデカン−１１０、１３−トリオン水
和物２塩酸塩 （化合物番号３）の合成 イ）　　１９−［２，３ビス（ｔ−ブトキシカルボニル
）グアニジノ）−１１−１〜ブチルジメチル／リルオキ
シ−１，１−ジェトキシ−４，９，１２−）リアザノナ
デカン−１０，１３−ジオン ７−（２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニ
ジノヘプタノイル〕−α−１−ブチルジメチルシリルオ
キシグリシンメチルエステル１．５７　ｇ　（２，６７
ｍｍｏ＋　）及びＮ−（３，３−ジェトキシ）プロピル
−１，４−ブタンジアミン０．６４　ｇ　（２，９３ｍ
ｍｏ＋）をベンゼン５ｍｌに溶解し、３８℃で５０時間
加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
６０（メルク社製）カラムクロマトグラフィーに付した
。クロロホルム−エタノール（９５：５〜８５：１５．
　Ｖ／Ｖ）で溶出し、油状の目的物１．５８ｇ（収率７
６．５チ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ：０．１１ａｎｄ０．２１（６
Ｈ，２ｓ）、　０．９１（９１−１，ｓ　）、　　１．
１８　（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．１−２．０
　（１４Ｈ。

ｍ）、　１．５１（１８）］、　ｍｍ、　２．２０（２
）１．　ｔ、Ｊ＝６１−１ｚ）、　２．５−２．９（４
Ｈ，ｍ）、　３．１−３．８（８Ｈ，ｍ）、　４．５３
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．３ｌ−１ｚ）、　５．６５　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．７−７．０　（２Ｈ，
ｂｒ）。

８．１−８．４　（ＩＨ，ｂｒ）。

ＩＲｖｍｍｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−’　：３：３３ｏ、　
２９３０．２８６０．１７１９゜１６４０、１４１１．
１３６３．１３２８．１２５０．１１５２．１１３０゜
１０５０、８３８．７５２ Ｒｆｏ、４３（クロロホルム−メタノール、　　４：１
゜Ｖ／ｖ）。

１９−グアニジノ−１１−ヒドロキシ−４，９゜口） １２−トリアザノナデカン−１，１０，１３−）リオン
水和物・２塩酸塩 １９−［２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グア
ニジノ］−１１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
，１−ジェトキシ−４，９，１２−トリアザノナデカン
−１０，１３−ジオン１．３２　ｇ　（１，７０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解し、水冷下トリフルオ
ロ酢酸５ｍｌを滴下した。室温にてｒ・・ ｐＨ４，５に調整した。この水溶液をＣＭ−セファデッ
クスｅＣ−２５（Ｎａ型）１２０ｍｌに吸着後、蒸留水
５００ｍ１及び０．５　Ｍ　ＮａＣｌ　５００ｍ１の間
のグラジェント法で溶出し精製１．た。目的物を含む部
分を集め、粒状白鷺炭ｅ）ＫＬＨ−２５０２０ｍ１に吸
着後蒸留水５００ｍ１及び５０チアセトニトリル水溶液
の間のグラジェント法で溶出した。坂口試薬陽性フラク
ションを集め、ｌ／ｌＯまで減圧濃縮した。その一部を
取り定量した結果、１０１ｍｇ　（収率１２．９％）の
目的物を含む事がわかった。

ＮＭＲ（２００ＭＨ２，Ｄ２０．　ＴＳＰ）δ：１．２
７−１．４２（４Ｈ，ｍ）。

１．４９−１．８２　（８Ｈ，ｍ　）、　１．９１−２
゜０４（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３
Ｈｚ）、　３．００−３．４０（８Ｈ，ｍ）、　５．２
０（０，９Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　５．４４（
ＩＨ，ｓ　）、　９．６９　（０゜ＩＨ，Ｓ）。

実施例６１５−ファンジノ−１，フーシヒドロキシー５
，８−ジアザペンタデカン−６，９ジオン塩酸塩（化合
物番号４）の 合成 イ）７−ベンジルオキシ−１５−グアニジノ−１−ヒド
ロキシ−５，８−ジアザペンタデカン−６，９ジオン・
塩酸塩 ７−グアニジノヘプタノイル−α−ベンジルオキシグリ
シン１．０ｇ（２，８５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ
及び１規定ＨＣ１２，８５ｍ１に溶解後、減圧濃縮して
塩酸塩を得た。この塩をジメチルホルムアミド１５　ｍ
ｌに溶解後、水冷下で４−アミノ−１−ブタノール０．
３０５　ｇ　（３，４，２ｍｍｏｌ）、　　１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール０．５２４　ｇ　（３，４２ｍ
ｍｏｌ）及ヒＮ、Ｎｌ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．７６６　ｇ　（３，７１ｍｍｏｌ　）を加えた。

室温にて一晩反応後、蒸留水２００ｍ１へ反応混合物を
加えて希釈し、生じた不溶物を濾去した。濾液はＣＭ＠ セファデック、ｘ、ｃ−２ｓ（Ｎａ型）１００ｍｌに吸
着後蒸留水５００ｍｌと０．８Ｍ塩化ナトリウＡ３００
ｍ１との間のグラジェント法で溶出し、精製した。

板目試薬陽性部分を集め濃縮乾固した。残渣ヘメタノー
ルを加えて不溶物を濾去した後、シリカゲル６０（メル
ク社製）によるカラムクロマトグラフィーに付した。ク
ロロホルム−メタノール（３：１．ｖ／ｖ）にて溶出し
、目的の油状物ｏ、９２ｇ（収率７７．８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．１−１．９（１２）１
．　ｍ）、　２．２７（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝６）（ｚ）、　２．９−３．７（６Ｈ，ｍ）
、　４．６１（２８，ｓ）、５．４８（ＩＨ，ｓ）、　
７．２７（５Ｈ，ｓ）。

ＩＲνｒｎａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−’　　：３３３０．
　２９３０．　１６６０．　１５３０゜１０６５、１０
２２゜ Ｒｆ　Ｏ，５０（クロロホルム−メタノール、　２：１
．　”／ｖ）。

口）１５−グアニジノ−１，７−シヒドロキシー５゜８
−ジアザペンタデカン−６，９−ジオン・塩酸７−ベン
ジルオキシ−１５−グアニジノ−１−ヒドロキシ−５，
８−ジアザペンタデカン−６゜９−ジオｙ−塩酸塩０．
６５　ｇ　（１，４２ｍｍｏｌ）を規定１酢酸２０　ｍ
ｌに溶解し、パラジウム黒０．２ｇの存在下水素圧１０
　ｋｇ／ｃｍ２にて室温で３６時間接触還元を行った。

触媒を濾別後、ＣＭ−セファデックス’Ｃ−２５（Ｎａ
型）１００ｍｌに吸着後、蒸留水５００ｍ１と０．３Ｍ
塩化ナトリウム５００ｍｌとの間のグラジエンと法で溶
出し精製した。

目的物を含む部分を集め減圧下に濃縮乾固し、残渣へ９
０チエタノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを濾別し
た。次いでセファデックス０ＬＨ−２０１００ｍ１を充
填したカラムに付し、９０チエタノールで溶出した。目
的物を含む部分を集め、減圧下に濃縮稜、少量の蒸留水
に溶解し、不溶物を濾別した。この水溶液を凍結乾燥し
て、目的物０．４９７　ｇ　（収率９５．１％）を得た
。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ　）δ：
１．７−２．３（１２Ｈ，ｍ）。

２．７９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ）、　３．５−３
．９（４８，ｍ）、　４．０８（２）１．　ｔ、　Ｊ＝
６Ｈｚ）、　５．９５（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲνｌ、１．、（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３２０．２
９３０．２８５０．１６２４゜１５３５、１４３５．１
３５５．１２６０．１２４０．１０９６．１０？８゜１
０４２．９７３゜ 実施例７１５−グアニジノ−７−ヒドロキシ−６゜９−
ジオキソ−５，８−ジアザペンタデカン酸（化合物番号
５）の合成 イ）７−ベンジルオキシ−１５−グアニジ／−６゜９−
ジオキソ−５，８−ジアザペンタデカン酸へ／シルエス
テル・塩酸塩 ７−グアニジノヘプタノイル−α−ベンジルオキシグリ
シン１．０　ｇ　（２，８５ｍｍｏｌ　）、　４−アミ
ノ酪酸　ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
１．２５ｇ（３，４ｍｍｏｌ）、　）リエチルアミン０
．４８　ｍｌ　（３，４ｍｍｏｌ　）、　１−ヒドロキ
シベンゾトリ７ゾール０．５４　ｇ（３，４ｍｍｏｌ　
）及びＮ、　Ｎ’−ジシクロへキ／ル力ルポジイミド０
．７７　ｇ（３，７ｍｍｏｌ　）を用いて１室温で一晩
　合させた。溶媒を減圧留去し、残渣をンリヵゲル６０
（メルク社製）にょるカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−メタ／　−ル（１０：　ｌ　〜４　
：　１．　ｖ／ｖ）　Ｋて溶出し、結晶性の目的物０．
９０ｇ（収率５６．１％）を得た。

ｍｐＨ４１１６℃（メタノール−アセトンよりＭ結晶Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　　δ：　１．１　−１９（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、　　２．０−２．５（４Ｈ，ｍ）、　２．９
−３．４（４Ｈ，ｍ）、　４．５９（２Ｈ，ｓ）、　５
．０４（２Ｈ。

ｓ）、５．４７（ＩＨ，ｓ）、７．２７（ＩＯＨ，ｓ）
。

ＩＲｐｍａｘ（ＫＢｒ）Ｃｍ　’　：３３５０．３２８
０．３１８０．２９３０゜１７３５、３６５８．２５２
１．１１７２．６９０．５６２Ｒｆ　０．４３　（クロ
ロポルム−メタノール、４：Ｉｖ／■） 口）１５−グアニジノ−７−ヒドロキシ−６，９−ジオ
キソ−５，８−ジアザペンタデカン酸７−ベンジルオキ
シ−１５−グアニジノ−６゜９〜ジオキン−５，８−ジ
アザペンタデカン酸ベンジルエステル・塩酸塩０．７９
　ｇ（１，４１ｍｍｃ＋Ｉ　）を１規定酢酸１０ｍ１及
びジメチルホルムアミド］Ｏｍｌに溶解し、パラジウム
黒０．３ｇの存在下、水素圧］　Ｏｋｇ／ｃｍ２にて室
温で３４時間接触還元を行った。触媒を濾別後、　ＣＭ
−セファデックスＯＣ−２５（Ｎａ型）１００ｍｌに吸
着後、蒸留水５００ｍ１と０．３Ｍ塩化ナトリウム５０
０ｍ１の間のグラジェント法で溶出し精製した。目的物
を含む部分を集め減圧下に濃縮乾固し、残渣へ９０％エ
タノールを加えて不溶の塩化す）ｌラムを濾別し■ た。次いでダイアイオンＩＰ−２０１００ｍｌを充填し
たカラムに対し、蒸留水５００　ｍｌ及び３０％アセト
ン水溶液５００ｍ１を用いて、グラジェント法で溶出し
た。目的物を含むフシクションを集め、減圧下に濃縮し
た。残渣を少量の蒸留水に溶がし、不溶物を濾別後、凍
結乾燥して、目的物０．２８０　ｇ　（収率５７．８％
）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ＴＭＳ　）δ：
１．７　２．９（１４Ｈ，ｍ）。

３．５−３．９（４Ｈ，ｍ）　５．９３（ＩＨ，ｓ）。

ＩＲｐＩＴｌａｚ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３００．２
９２０．１６５０．１５４２゜１３９０．１０６２゜ ＡｇＮＯ３試験；クロルイオンｒ−） 実施例８１５−グアニジノ−７−ヒドロキシ−５，８−
ジアザペンタデカン−１，６，９−トリオン塩酸塩（化
合物番号６）の 合成 イ）　　１５二（２，３−ヒ、＜（ｔ−〕）キシカルボ
ニル）グルアユジノ１３−フーｔ−ブチルメシチルシリ
ルオキシ−１，１〜ジェトキシ−５，８−ジアザペンタ
デカ７−６．９−ジオン ７−（２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）グアニ
ジノコヘプタノイツトα−ドブチルジメチルシリルオキ
シグリシンメチルエステル１．８０　ｇ（３，０６ｍｍ
ｏｌ）及び４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタ
ール０．５４２　ｇ（３，３６ｍｍｏｌ）をベンゼン５
．６ｍｌに溶解し、３８℃で５１時間加熱攪拌した。溶
媒を減圧留去し、得られた油状物を７リカゲル６０（メ
ルク社製）カラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ポルム−酢酸エチル（３：　２．　ｖ／ｖ）で溶出し、
油状の目的物を１．３９ｇ（収率６３．３％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）δ：Ｏ，Ｉ２　ａｎｄ　０．２
２（６Ｈ，２ｓ）、　０．９２（９Ｈ，ｓ）、　１．０
−１．８（１２Ｈ，ｍ）、　１．１９（６Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７Ｈｚ）。

１．５２（１８Ｈ，ｓ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
　＝７Ｈｚ）、　３．１−：う、８（８Ｈ，ｍ）、　４
．４５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．６６（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．４−６．８（２Ｈ，ｂｒ）、　８．０　８．７（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）、　１１．３７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） ＩＲｐｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ　’　：３３３０．３２
９０．２９８０．２９４０゜１７２０、１６４０．１４
１２．１３６３．１３３２．１２５０．１１５３゜１１
３０、１０５２．８４０．７８０．７５４゜Ｒｆｏ、４
３（クロロホルム−酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）。

ロ） １５−グアニジノ−７−ヒドロキシ−５，８−ジアザペ
ンタデカン−１，６，９−１リオン・　塩酸塩 水冷下に、１５−〔２，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）グアニジノ）−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１，１−ジェトキシ−５，８ジアザペンタデカン
−６，９−ジオン１．３９ｇ（１，９４ｍｍｏ＋）をト
リフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解した。その後、室温にて
３．５時間反応し、トリフルオロ酢酸を減圧留去した。

残渣に蒸留水１００ｍ１を加えて溶解後、１規定ＮａＯ
Ｈを用いてｐＨを５．２に調整した。この水溶液をＣＭ
−セファデックス０Ｃ２５（Ｎａ型）１２５ｍｌに吸着
後、蒸留水５００ｍ１及び０．３Ｍ塩化ナトリウム５０
０ｍ１の間のグラジェント法で溶出した。目的物を含む
部分を集め、粒状白鷺炭０ＫＬＨ２５０３０ｍ１に吸着
後、蒸留水５００ｍ１及び５０チアセトニトリル水溶液
の間のグラジェント法で溶出した。

板目試薬陽性部分を集め、　１／１０まで減圧濃縮した
。この一部を取り定量した結果、３３６ｍｇ（収率４７
．４％）の目的物を含む事がわかった。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　Ｄ２０．　ＴＳＰ　）δ：
　１．２６−１．４５（４Ｈ，ｍ）。

１．５０−１．８２（５Ｈ，ｍ）、　２．００　Ｊ２．
３７（３Ｈ，ｍ）、　２．３１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
．２Ｈｚ）、　３．１６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．８Ｈ
ｚ）、　３，２０３．３４（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　３．５３
−３．７２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　５．４７−５．５６（０
，７Ｈ，ｍ）、　５．６１−５．７２（０，３Ｈ，ｍ）
、　５．７０（０，３Ｈ，ｓ）。

５．８２（０，７Ｈ，ｓ）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはパラ位に置換基を有するフェニル環または
   −（ＣＨ＿２）ｎ−を示し、Ｙは水素原子又は水酸基又
   はヒドロキシメチル基 を示し、ｎは３または５の整数を示す。 Ｒは−（ＣＨ＿２）＿４−Ｒ＿１（Ｒ＿１は−ＮＨ＿２
   又は−ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿３−Ｒ＿２（Ｒ＿２は−
   ＣＯＯＨ又は−ＣＨＯ）−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−（
   ＣＨ＿２）＿３−ＯＨ−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−Ｒ＿２（Ｒは前記と同じ）を示す。〕 で表されるスパガリン関連化合物又はその薬理学的に許
   容される塩を有効成分とする免疫増強剤。
2. （２）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはパラ位に置換基を有するフェニル環または
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−を示し、Ｙは水素原子又は水酸基
   又はヒドロキシメチル基を示し、ｎは３または５の整数
   を示す。但し、 Ｘ＝−（ＣＨ＿２）＿３−でかつＹが水素原子であるも
   のは除く。 Ｒは−（ＣＨ＿２）＿４−Ｒ＿１（Ｒ＿１は−ＮＨ＿２
   又は−ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿３−Ｒ＿２（Ｒ＿２は−
   ＣＯＯＨ又は−ＣＨＯ）−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−（
   ＣＨ＿２）＿３−ＯＨ−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２−Ｒ＿２（Ｒ＿２は前記と同じ）を示す。 〕 で表されるスパガリン関連化合物又はその薬理学に許容
   される塩。