JPH039081B2 - - Google Patents
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Classifications
-
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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- C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
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-
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-
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なシルセスキオキサン
(silsesquioxane)およびそれを使用して微生物
の増殖を抑制することに関するものである。 特定の第四塩は溶解型抗微生物作用を有するこ
とおよびかかる塩は細菌、カビ類、藻類および酵
母のかなり広汎なスペクトルに対して活性である
ことが知られている。第四塩は多数のいろいろな
用途に使用されている膨大な可溶性薬品群の一部
にすぎない。 滅菌、防腐またはその他の微生物抑制法に使用
する別の方法が最近発見されており、それは「表
面結合(surface−bonded)」抗微生物法と称さ
れている。1969年以来、表面結合機能性物質に対
する数多くの研究がこの分野でなされており、公
表された技術は相当広範囲にわたつている。この
分野において公表された技術の一例は例えば
Appl.Microbiol.24(6):859〜863(1972)に掲
載されたIsquith,A.J.、Abbott,E.A.および
Walters,P.A.執筆の「有機ケイ素第四アンモニ
ウム塩化物の表面結合抗微生物作用(Surface−
bonded Antimicrobial Activity of an
Organosilicon Quaternary Ammonium
Chloride)」である。 さらに、微生物の増殖を抑制するための物理的
処理例えば熱線、紫外線、電離線、および表面活
性材料充填床上の定量的吸着の膜ろ過による微生
物ろ過がある。 微生物抑制についての比較的新しい研究は不溶
性接触性抗微生物剤を使用することであり、例え
ばAppl.Microbiol.1:19〜23(1953)に掲載
されたKalarmann,E.G.、Wright,E.S.および
Shternov,V.A.執筆の「殺菌された表面の抗菌
保有力の延長(Prolongation of the
Antibacterial Potential of Disinfected
Surfaces)」およびChemistry in Water Rinse
1:501〜521(1981)に掲載されたJanauer,G.
E.他執筆の「不溶性高分子接触性殺菌剤:水殺菌
に対する代替研究(Insoluble Polymeric
Contact Disinfectants:An Alternatinc
Approach to Water Disinfection)」中に記載さ
れている。 Janauer記載の方法に使用されている抗微生物
剤は単なる接触によつて目標の微生物を不活性化
する又は殺すことができ殺菌された凝集相に何ら
反応性薬剤を添加する必要のない抗微生物質であ
つて、更に、それ以上使用できるよう非可逆的に
不活性にならない抗微生物物質である。Janauer
によつて記載されたこの方法は殺菌部分の導入又
は永久付着が可能な不活性高分子物質に基いてい
る。 特にJanauerは種々の問題に対するこの種の方
法の利点を指摘し、そして真に有効なシステムの
ため次のような規準を示唆している。この物質は
完全に水不溶性でなければならず、また、この物
質は周囲物質と反応して不活性になるようなもの
であつてはならない。この物質は直ちに抑制効果
を生ずるものでなければならない。無味無臭でな
ければならない。広汎スペクトルをもつ殺菌剤で
なければならない。生体機能性部位が容易に接触
可能でなければならない。この物質は長時間殺菌
作用を保有していなければならずそして「疲労」
しないものでなければならない。これは多様な無
機または有機物質によつて不浄化されるこに耐え
るものでなければならない。 Janauerの開示がなされる以前の、真の不溶
性/非反応性殺菌剤に次ぐ次善の物は極めて低溶
解性の銀塩を含浸した巨視的網状組織樹脂組成物
によつて代表される「デマンド−レリース
(demand−release)」殺菌剤である。銀塩の低溶
解性並びに銀塩の浸出および溶解をさらに低下さ
せるやり方にもかかわらず、これ等化合物は被処
理流入液に毒性銀を付与してしまう。 そういう故で、Janauerは真の不溶性高分子接
触性殺菌剤のコンセプトであると彼が考えたもの
を開示した。そのコンセプトは溶解型活性第四塩
中に見い出されるものに類似した高級アルキル側
鎖含有第三アミンによつてハロメチル化微孔性重
合体を処理することである。 Janauerはかかる物質をハロメチル化ポリスチ
レンとN,N−ジメチルドデシルアミンとの反応
生成物として記載している: Janauerによつて列挙された主な問題の一つは
この方法によつて生成された物質が一定しないこ
とであり、それは多分クロロメチル基が50〜60%
しかアミン化されないことおよび網状重合体の内
面が「樹脂内部の多すぎる官能性化を有し……
(そして)高度に官能化された樹脂は緩慢な流量
特性を示す」と云う事実に基いている。 このように従来方法には問題があるため、本発
明者等はJanauerによつて記載されているような
水処理に使用する新規な不溶性接触性殺菌剤を開
発した。 本発明は新規なシルセスキオキサンおよびその
抗微生物剤としての用途からなる。 従つて、本願で開示されるものは単位式 〔CoH2o+1(CH3)2 N+ X-(CH2)ySiO3/2〕R を有するシルセスキオキサン(式中、nは8〜22
の数値を有し、yは1〜4の数値を有し、Rはシ
ルセスキオキサンが不溶性の脆い固体であるよう
な数値を有し、そしてXは塩素、臭素または−
COOH基である)である。さらに開示されるも
のはシルセスキオキサンを使用する微生物増殖抑
制方法であり、この方法は単位式 〔CoH2o+1(CH3)2 N+ X-(CH2)ySiO3/2〕R を有する高分子シルセスキオキサン(式中、nは
8〜22の数値を有し、yは1〜4の数値を有し、
Rはシルセスキオキサンが不溶性の脆い固体であ
るような数値を有し、そしてXは塩素、臭素また
は−COOH基である)と微生物を接触させるこ
とを特徴とする該微生物の増殖を抑制することか
らなる。 さらに、開示されるものは医薬と共にまたは医
薬を含まずに本発明のシルセスキオキサンをクリ
ーム基剤中に使用することである。従つて本発明
は、窒素原子上の2個のメチル基以外のアルキル
置換基がCoH2o+1(但しnは8〜22の数値を有す
る)からなるシルセスキオキサンからなる。本発
明にとつて、nが少なくとも12の数値であるよう
なアルキル基を有するシルセスキオキサンが好ま
しい。本発明にとつてはアルキル基がC18H37で
あるシルセスキオキサンが最も好ましい。上記の
通りyは1〜4の数値を有する。yが3または4
の数値を有する化合物が好ましい。最も好ましい
化合物はyが3の数値を有するものである。 上記の通り、かかるシルセスキオキサンの陰イ
オンは塩素、臭素又は−COOH基である。本発
明にとつてハロゲン化物、塩素および臭素が好ま
しい。塩素が最も好ましい。 また、上記の通り、Rの数値はシルセスキオキ
サンが不溶性で脆い固体であるようなものであ
る。不溶性とは、シルセスキオキサンが水並びに
溶剤に不溶性であることを意味する。溶剤に不溶
性であるため、シルセスキオキサンは非水系で製
造することができる。明らかに、シルセスキオキ
サンは溶剤に溶解しないので分析してその正確な
構造を確かめることが不可能であるけれども、シ
ルセスキオキサンが不溶性でかつ脆性である限り
シルセスキオキサンの正確な構造についての認識
は本発明にとつて重大ではない。 シルセスキオキサンは既知方法によつて製造さ
れる。いくつかの方法が例えばEaborn,C.著
「有機ケイ素化合物(Organosilicon
Compounds)」(Butterworths Scientific
Publications発行)第263〜264頁(1960年)中に
示されている。一般に、先駆シラン例えば (R′O)3Si(CH2)yN+ ClR3を(R′O)3Si(CH2)yClと
NR3から製造し、それからそのシランを溶剤中
で加水分解して(R′O)3−部分に対応するアルコ
ールおよびシラノール(HO)3Si(CH2)yN+R3Cl-
を生成し、このシラノールを急速に縮合して分子
量を増大せしめてシルセスキオキサンを生成す
る。シルセスキオキサンを引き続き加熱して脆性
固体が得られる迄物質の分子量を増大せしめる。
かかる固体が本発明の対象物である。かかる固体
は不溶性であるので溶液からつるつるな塊として
ホツプアウトし、後の処理によつて白色の結晶に
見える脆性粒子となる。この形態でその物質は微
生物抑制に使用できる。 微生物抑制用にこれ等物質を使用することは化
粧品およびクリーム基剤の医薬品の防腐に大きな
効果を有する。第四化合物は抗微生物作用が必要
な作用部位に集中するように使用することによつ
て薬剤の必要量を最小にしそれによつて人体への
吸収および/または環境への分散を阻止すること
が有利である。不活性支持体に固定化するこの種
の使用法の欠点は不活性支持体近くの微生物に対
してのみかかる化合物が使用されることであつ
た。この欠点は本発明のシルセスキオキサンを使
用することによつて克服することができる。何故
ならば本発明のシルセスキオキサンが自身の支持
体であるからである。これ等物質は動物の口また
は皮膚から吸収されない。これ等は広汎スペクト
ル抗微生物作用を有し、特にプソイドモナスに対
してそうであり、これ等は無毒、非刺激性でかつ
非増感性である。これ等は無臭、無色でありそし
て広範な貯蔵条件に対して安定である。これ等は
化粧品、火傷用軟膏、眼薬およびクリーム基剤の
医薬品の配合物中に容易に添加される。 実施例 1 シルセスキオキサンの製造。粗原料サンプル を真空下で溶剤除去しそれから温ヘキサンで再結
晶化した。それからこのサンプル(106g)を回
転蒸発器上で90℃で3時間加熱した。クリーム状
の固体が得られた。この固体を温ヘキサンに溶解
し、全体で4回再結晶化し、そして第四塩の析出
群を3つ得た。この物質は白色固体であつた。 量 塩化物当量 第1群15.2g 499.0 第2群8.3g 491.5 第3群2.8g 490.0 理論塩化物 495.6 上記物質を等量のアセトン中に溶解した。蒸留
水(300%理論量)を加え、混合物を3時間還流
した。冷却によつて生じたワツクス状固体を混合
物からろ別し、アセトンで洗浄しそして自然乾燥
した。クリーム色の粉体を全体で14.28g回収し
た。水解物に対する分子量427を基にした収率は
76%であつた。この物質はエーテル、アセトン、
イソプロパノール、エタノール、水、トルエン、
およびメチルイソブチルケトンに対して室温で1
%程度の不溶性であつた。水に対する溶解度も制
限されていた。この物質の一部(4.4521g)をソ
ツクスレー抽出器中で蒸留水75mlで8時間処理し
た。全体で水不溶性粉体3.4091g(77%)が円筒
ろ紙に残り、そして真空蒸留後に水から固体
0.6518gが回収された。この物質の蒸留水による
第2のソツクスレー抽出は水不溶性粉体を96%回
収(3.2621g)した。 一般に配合物は特に無菌生物質として製造しな
い限り微生物を含有しており、この微生物はたい
ていの保存条件下で増殖しそして不安全製品(健
康上危険物)または傷物製品を増やす結果とな
る。多数の製品中に見い出されるプソイドモナス
属の微生物は多数のこれ等有害作用の原因とな
る。本発明に記載されている化合物は特にプソイ
ドモナスの増殖を抑制することが活性である。 実施例 2 標準非イオン性クリームにおける防腐適性の測
定 防腐適性を試験するために、上記のように製造
した〔C18H37(CH3)2N+(CH2)3SiO3/2Cl-〕Rの量
を変動させて標準非イオン性ハンドクリームに添
加した。下記のものをガラスビーカー中に秤り入
れた: 【表】 これ等材料を加熱し65℃で磁気撹拌板によつて
撹拌した。これに抗微生物剤を加えて撹拌した。
この組合わせを第1部()とする。第2部
()は蒸留温水(65℃)300gである。 急激に撹拌しながら部(65℃)26.7gに部
(65℃)23gを添加した。この混合物を40℃の温
度になる迄撹拌し、それから撹拌することなく室
温に冷却した。この方法で全てのテスト配合物を
製造した。 各テスト配合物のアリコート20mlを配合物のml
当り約100万細胞の緑膿菌(Pseudomonas
aeruginosa)PR D−10(ATCC#15442)で攻撃
した。接種菌を添加した後、サンプルを完全に混
合した。各サンプルから1mlアリコートを分け
て、適当な中和肉汁で希釈し、そして直ちにプレ
ート上で基線細菌をカウントした。サンプルを37
℃で貯蔵しそして各サンプルに残留する生存微生
物の数を測定するため3日,7日,14日,21日お
よび28日目に採取した。第1表に使用添加物の量
を示した。第2表に結果を示した。 従つて、使用条件下では記載化合物は濃度0.01
〜1.00重量%の範囲で緑膿菌の増殖を防止するた
めに有効な防腐剤として作用することが判る。 実施例 3 〔C18H37(CH3)2 N+ Cl-(CH2)3SiO3/2〕Rで防腐しそ
して緑膿菌の各種株で攻撃した非イオン性ハンド
クリームからの微生物回収 上記のように製造した非イオン性ハンドクリー
ム中で緑膿菌の各種株を試験した。抗微生物剤は
実施例1で製造したものでありそして配合物の全
固形分に対して0.33重量%で使用した。その結果
を第3表に示す。この抗微生物剤は非イオン性ク
リームにおける緑膿菌のいくつかの株に対して防
腐剤として有効であることが判る。 実施例 4 種々の防腐剤を含有しそして緑膿菌
ATCC19660で攻撃された非イオン性ハンドクリ
ームの微生物回収 本発明のいくつか抗微生物剤を非イオン性ハン
ドクリーム中の防腐剤として使用した結果が第4
表に示されている。ドデシル、テトラデシルおよ
びヘキサデシル基を含有する抗微生物剤は緑膿菌
ATCC19660に対して良好な防腐効果を示した。
テストは実施例2および実施例3と同じようにし
て実施した。 実施例 5 防腐作用は一般に水性相に対する防腐剤の溶解
度に依存する〔Rosen,W.E.等著「化粧品防腐
の新概念(Modern Concepts of Cosmetic
Preservation)」J.Soc.Cosmet.Chem.,24,663
〜675(1973)〕。本発明の組成物は水および/また
は油に不溶性である。これ等はいずれの相にも溶
解しないがいずれの相にも分散粒子として作用し
得る好指性/親水性を兼ね備えた重合体である。
この特質故にこの物質は化粧品、食料および飼料
の防腐剤のような用途に有効である。これ等物質
は医療分野例えば火傷治療、皮膚消毒剤、術後眼
薬、ふけ防止および水虫の調合薬、石けん、手術
前胃腸用滅菌剤、脱臭剤、〓瘡調合薬外科用清
浄、クリーニング用洗浄剤、錬歯磨、油の防腐、
および獣医治療製品にも有効である。 これ等分野にわたつて、本発明の薬剤を下記実
施例でテストした。ここで使用した抗微生物剤は
実施例2および実施例3のように調製した。市販
の防腐剤として最近使用されている物を比較のた
めテストした。メチルおよびプロピルパラベン
(パラ−ヒドロキシベンゾエート)はD−Rケミ
カルカンパニー(米国ミシガン州デトロイト在)
から入手した。シルバデン(Silvadene )(1%
銀スルフアジアジン含有)はマリオンラボラトリ
ーズ(ミズーリ州カンザスシテイ在)から入手し
た。フイソヘツクスTM(PhisohexTM)(3%ヘキ
サクロロフエン)はウイントロツプラボラトリー
ズ(ニユーヨーク州ニユーヨーク在)から購入し
た。 実施例1で製造した本発明の抗微生物剤並びに
パラベンを実施例2の水中油型非イオン性ハンド
クリーム配合物に添加してその防腐効率をテスト
した。この実施例ではテスト配合物および防腐剤
を含有しない対照配合物各40gを緑膿菌
ATCC15442、緑膿菌ATCC19660、黄色ブドウ球
菌(Staphylococcus aureus)6538、鵞口瘡カ
ンジタ(Candida albicans ATCC10231およ
び黒色麹菌クロカビ(Aspergillus niger)
ATCC6275の規準化(1×106微生物)純粋培養
で攻撃した。28日の間、配合物から定期的にサン
プリングして生存微生物の数を測定した。 従来の有機第四アンモニウム化合物の活性度は
一般にプソイドモナスに対抗して低下するものと
認識されている。それ等は低毒性であるため魅力
的ではあるが、この活性スペクトルの弱点故に、
これ等微生物の攻撃を受ける配合物の防腐剤とし
ての有機第四塩の使用が制限される。これに対し
て本発明の薬剤は水中油型非イオン性配合物にお
ける緑膿菌ATCC15442に対して極めて効果的で
あり、ブドウ球菌、酵母およびカビ類に対する抗
微生物作用を保持する。黄色ブドウ球菌に対する
本発明薬剤の作用は0.33重量%濃度と1.0重量%
濃度で等しかつた。第5表〜第8表参照。 本発明薬剤のアルキル鎖長をいろいろと変えて
行つた防腐能テストから見ると、テストした一連
の中でC18H37置換薬剤が最低の作用を示した。
水中油型軟膏でのこれ等テストから見ると、緑膿
菌ATCC19660に対する迅速な殺菌速度はC12H25
およびC14H29薬剤で達成された。 (A) 〔Cl-(CH3)2N+(CH2)3SiO3/2〕R; (B) 〔Cl-(CH3)2(C12H25)N+(CH2)3SiO3/2〕R; (C) 〔Cl-(CH3)2(C14H29)N+(CH2)3SiO3/2〕R; (D) 〔Cl-(CH3)2(C16H33)N+(CH2)3SiO3/2〕Rお
よび (E) 〔Cl-(CH3)2(C18H37)N+(CH2)3SiO3/2〕R 第9表参照。 実施例 6 火傷治療 火傷したマウスのプソイドモナス敗血症の局所
治療に使用した方法はRosenthalの「火傷マウス
のプソイドモナス敗血症の局所および全身治療
(Local and Systemic therapy of
Pseudomonas Septicemia in Burned Mice)、
外科年譜(Annals of Surgery)165:97〜103
(1967)に使用されたものと同じであつた。この
予備的研究において、本発明の抗微生物剤は親水
性水中油型軟膏ベース(ステアリルアルコール22
%、ペトロラタム25%、ソルビタンモノオレエー
ト2%、イソプロピルミリステート1%、プロピ
レングリコール12%、ポリオキシ40ステアレート
5%、および水33%)に添加された。 白色マウス、系統CFW−1(カーワース社、ミ
シガン州ポートエイジ)を密閉室内でペントラン
TM〔PenthraneTM(メトキシフルラン)、イリノイ
州シカゴ在のアボツト(Abbott)ラボラトリー
ズ製〕によつて麻酔した。尾部および下腿部(全
身表面の約25%)を70℃の湯に5秒間浸けた。次
いで、尾部を緑膿菌ATCC19660の規準培養で攻
撃した。火傷6時間後に火傷部分の局所治療を開
始し、続いて2日間1日当り1回の割合で治療を
続けた。最初の治療だけは麻酔されたマウスに施
こし長時間接触させた。7日間毎日マウスを観察
し、死亡を記録し、そしてプソイドモナス敗血症
を確認するため死亡マウスから臓器培養を行つ
た。 非イオン性軟膏における本発明の抗微生物剤の
予備的評価はプソイドモナスに対する体内テスト
方法における銀スルフアジアジンと等しい作用を
示している。検屍マウスの内臓からテスト微生物
を分離することによつて死因を確認した。第10表
参照。 実施例 7 外科用清浄効率テスト 皮膚消毒剤としての潜在能力をGloue Juiceテ
ストによつて成人20人の被検者に対して評価し
た。このテスト法はCSMA(Chem.Spec.Mfg.
Assoc.)の中期会議(1970)の議事録にEngley
&Dey、Engley,F等によつて執筆されている。
テスト前2週間の間被検者は手を抗微生物配合物
または洗浄配合物に接触させないようにした後、
1週間のサンプリング期間にわたつて基線微生物
のカウントを行つた。実際のテストのため、被検
者を無作為に2組に分けた。一方のグループはフ
イソヘツクス(3重量%ヘキサクロロフエン)で
洗い、そして他方はメトセル(Methocel)中の
3重量%〔C18H37(CH3)2 N+ Cl-SiO3/2〕Rで洗つた。
各被検者は反対の手を同一条件下でキヤメイ固形
石けんで洗つてそれを対照にした。グローブした
(手袋した)手の細菌サンプリングは中和性絞り
液を使用して、規定の時間間隔をおいて行つた。
テストは1回の洗浄工程の後に実施した。 第11表に示されたデータからみると殺菌剤また
は消毒清浄剤としての 〔C18H37(CH3)2 N+ Cl(CH2)3SiO3/2〕Rの潜在的有効
性 を表わしている。本発明薬剤並びにヘキサクロロ
フエンの双方における微生物数の減少は実際にそ
れ程顕著でないが、このデータは薬剤で唯1回さ
らした(洗つた)後のものである。 【表】 【表】 【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 【表】 【表】 【表】 ** メチルパラバンとプロピルパラベンの混合物
を使用
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 【表】 【表】
(silsesquioxane)およびそれを使用して微生物
の増殖を抑制することに関するものである。 特定の第四塩は溶解型抗微生物作用を有するこ
とおよびかかる塩は細菌、カビ類、藻類および酵
母のかなり広汎なスペクトルに対して活性である
ことが知られている。第四塩は多数のいろいろな
用途に使用されている膨大な可溶性薬品群の一部
にすぎない。 滅菌、防腐またはその他の微生物抑制法に使用
する別の方法が最近発見されており、それは「表
面結合(surface−bonded)」抗微生物法と称さ
れている。1969年以来、表面結合機能性物質に対
する数多くの研究がこの分野でなされており、公
表された技術は相当広範囲にわたつている。この
分野において公表された技術の一例は例えば
Appl.Microbiol.24(6):859〜863(1972)に掲
載されたIsquith,A.J.、Abbott,E.A.および
Walters,P.A.執筆の「有機ケイ素第四アンモニ
ウム塩化物の表面結合抗微生物作用(Surface−
bonded Antimicrobial Activity of an
Organosilicon Quaternary Ammonium
Chloride)」である。 さらに、微生物の増殖を抑制するための物理的
処理例えば熱線、紫外線、電離線、および表面活
性材料充填床上の定量的吸着の膜ろ過による微生
物ろ過がある。 微生物抑制についての比較的新しい研究は不溶
性接触性抗微生物剤を使用することであり、例え
ばAppl.Microbiol.1:19〜23(1953)に掲載
されたKalarmann,E.G.、Wright,E.S.および
Shternov,V.A.執筆の「殺菌された表面の抗菌
保有力の延長(Prolongation of the
Antibacterial Potential of Disinfected
Surfaces)」およびChemistry in Water Rinse
1:501〜521(1981)に掲載されたJanauer,G.
E.他執筆の「不溶性高分子接触性殺菌剤:水殺菌
に対する代替研究(Insoluble Polymeric
Contact Disinfectants:An Alternatinc
Approach to Water Disinfection)」中に記載さ
れている。 Janauer記載の方法に使用されている抗微生物
剤は単なる接触によつて目標の微生物を不活性化
する又は殺すことができ殺菌された凝集相に何ら
反応性薬剤を添加する必要のない抗微生物質であ
つて、更に、それ以上使用できるよう非可逆的に
不活性にならない抗微生物物質である。Janauer
によつて記載されたこの方法は殺菌部分の導入又
は永久付着が可能な不活性高分子物質に基いてい
る。 特にJanauerは種々の問題に対するこの種の方
法の利点を指摘し、そして真に有効なシステムの
ため次のような規準を示唆している。この物質は
完全に水不溶性でなければならず、また、この物
質は周囲物質と反応して不活性になるようなもの
であつてはならない。この物質は直ちに抑制効果
を生ずるものでなければならない。無味無臭でな
ければならない。広汎スペクトルをもつ殺菌剤で
なければならない。生体機能性部位が容易に接触
可能でなければならない。この物質は長時間殺菌
作用を保有していなければならずそして「疲労」
しないものでなければならない。これは多様な無
機または有機物質によつて不浄化されるこに耐え
るものでなければならない。 Janauerの開示がなされる以前の、真の不溶
性/非反応性殺菌剤に次ぐ次善の物は極めて低溶
解性の銀塩を含浸した巨視的網状組織樹脂組成物
によつて代表される「デマンド−レリース
(demand−release)」殺菌剤である。銀塩の低溶
解性並びに銀塩の浸出および溶解をさらに低下さ
せるやり方にもかかわらず、これ等化合物は被処
理流入液に毒性銀を付与してしまう。 そういう故で、Janauerは真の不溶性高分子接
触性殺菌剤のコンセプトであると彼が考えたもの
を開示した。そのコンセプトは溶解型活性第四塩
中に見い出されるものに類似した高級アルキル側
鎖含有第三アミンによつてハロメチル化微孔性重
合体を処理することである。 Janauerはかかる物質をハロメチル化ポリスチ
レンとN,N−ジメチルドデシルアミンとの反応
生成物として記載している: Janauerによつて列挙された主な問題の一つは
この方法によつて生成された物質が一定しないこ
とであり、それは多分クロロメチル基が50〜60%
しかアミン化されないことおよび網状重合体の内
面が「樹脂内部の多すぎる官能性化を有し……
(そして)高度に官能化された樹脂は緩慢な流量
特性を示す」と云う事実に基いている。 このように従来方法には問題があるため、本発
明者等はJanauerによつて記載されているような
水処理に使用する新規な不溶性接触性殺菌剤を開
発した。 本発明は新規なシルセスキオキサンおよびその
抗微生物剤としての用途からなる。 従つて、本願で開示されるものは単位式 〔CoH2o+1(CH3)2 N+ X-(CH2)ySiO3/2〕R を有するシルセスキオキサン(式中、nは8〜22
の数値を有し、yは1〜4の数値を有し、Rはシ
ルセスキオキサンが不溶性の脆い固体であるよう
な数値を有し、そしてXは塩素、臭素または−
COOH基である)である。さらに開示されるも
のはシルセスキオキサンを使用する微生物増殖抑
制方法であり、この方法は単位式 〔CoH2o+1(CH3)2 N+ X-(CH2)ySiO3/2〕R を有する高分子シルセスキオキサン(式中、nは
8〜22の数値を有し、yは1〜4の数値を有し、
Rはシルセスキオキサンが不溶性の脆い固体であ
るような数値を有し、そしてXは塩素、臭素また
は−COOH基である)と微生物を接触させるこ
とを特徴とする該微生物の増殖を抑制することか
らなる。 さらに、開示されるものは医薬と共にまたは医
薬を含まずに本発明のシルセスキオキサンをクリ
ーム基剤中に使用することである。従つて本発明
は、窒素原子上の2個のメチル基以外のアルキル
置換基がCoH2o+1(但しnは8〜22の数値を有す
る)からなるシルセスキオキサンからなる。本発
明にとつて、nが少なくとも12の数値であるよう
なアルキル基を有するシルセスキオキサンが好ま
しい。本発明にとつてはアルキル基がC18H37で
あるシルセスキオキサンが最も好ましい。上記の
通りyは1〜4の数値を有する。yが3または4
の数値を有する化合物が好ましい。最も好ましい
化合物はyが3の数値を有するものである。 上記の通り、かかるシルセスキオキサンの陰イ
オンは塩素、臭素又は−COOH基である。本発
明にとつてハロゲン化物、塩素および臭素が好ま
しい。塩素が最も好ましい。 また、上記の通り、Rの数値はシルセスキオキ
サンが不溶性で脆い固体であるようなものであ
る。不溶性とは、シルセスキオキサンが水並びに
溶剤に不溶性であることを意味する。溶剤に不溶
性であるため、シルセスキオキサンは非水系で製
造することができる。明らかに、シルセスキオキ
サンは溶剤に溶解しないので分析してその正確な
構造を確かめることが不可能であるけれども、シ
ルセスキオキサンが不溶性でかつ脆性である限り
シルセスキオキサンの正確な構造についての認識
は本発明にとつて重大ではない。 シルセスキオキサンは既知方法によつて製造さ
れる。いくつかの方法が例えばEaborn,C.著
「有機ケイ素化合物(Organosilicon
Compounds)」(Butterworths Scientific
Publications発行)第263〜264頁(1960年)中に
示されている。一般に、先駆シラン例えば (R′O)3Si(CH2)yN+ ClR3を(R′O)3Si(CH2)yClと
NR3から製造し、それからそのシランを溶剤中
で加水分解して(R′O)3−部分に対応するアルコ
ールおよびシラノール(HO)3Si(CH2)yN+R3Cl-
を生成し、このシラノールを急速に縮合して分子
量を増大せしめてシルセスキオキサンを生成す
る。シルセスキオキサンを引き続き加熱して脆性
固体が得られる迄物質の分子量を増大せしめる。
かかる固体が本発明の対象物である。かかる固体
は不溶性であるので溶液からつるつるな塊として
ホツプアウトし、後の処理によつて白色の結晶に
見える脆性粒子となる。この形態でその物質は微
生物抑制に使用できる。 微生物抑制用にこれ等物質を使用することは化
粧品およびクリーム基剤の医薬品の防腐に大きな
効果を有する。第四化合物は抗微生物作用が必要
な作用部位に集中するように使用することによつ
て薬剤の必要量を最小にしそれによつて人体への
吸収および/または環境への分散を阻止すること
が有利である。不活性支持体に固定化するこの種
の使用法の欠点は不活性支持体近くの微生物に対
してのみかかる化合物が使用されることであつ
た。この欠点は本発明のシルセスキオキサンを使
用することによつて克服することができる。何故
ならば本発明のシルセスキオキサンが自身の支持
体であるからである。これ等物質は動物の口また
は皮膚から吸収されない。これ等は広汎スペクト
ル抗微生物作用を有し、特にプソイドモナスに対
してそうであり、これ等は無毒、非刺激性でかつ
非増感性である。これ等は無臭、無色でありそし
て広範な貯蔵条件に対して安定である。これ等は
化粧品、火傷用軟膏、眼薬およびクリーム基剤の
医薬品の配合物中に容易に添加される。 実施例 1 シルセスキオキサンの製造。粗原料サンプル を真空下で溶剤除去しそれから温ヘキサンで再結
晶化した。それからこのサンプル(106g)を回
転蒸発器上で90℃で3時間加熱した。クリーム状
の固体が得られた。この固体を温ヘキサンに溶解
し、全体で4回再結晶化し、そして第四塩の析出
群を3つ得た。この物質は白色固体であつた。 量 塩化物当量 第1群15.2g 499.0 第2群8.3g 491.5 第3群2.8g 490.0 理論塩化物 495.6 上記物質を等量のアセトン中に溶解した。蒸留
水(300%理論量)を加え、混合物を3時間還流
した。冷却によつて生じたワツクス状固体を混合
物からろ別し、アセトンで洗浄しそして自然乾燥
した。クリーム色の粉体を全体で14.28g回収し
た。水解物に対する分子量427を基にした収率は
76%であつた。この物質はエーテル、アセトン、
イソプロパノール、エタノール、水、トルエン、
およびメチルイソブチルケトンに対して室温で1
%程度の不溶性であつた。水に対する溶解度も制
限されていた。この物質の一部(4.4521g)をソ
ツクスレー抽出器中で蒸留水75mlで8時間処理し
た。全体で水不溶性粉体3.4091g(77%)が円筒
ろ紙に残り、そして真空蒸留後に水から固体
0.6518gが回収された。この物質の蒸留水による
第2のソツクスレー抽出は水不溶性粉体を96%回
収(3.2621g)した。 一般に配合物は特に無菌生物質として製造しな
い限り微生物を含有しており、この微生物はたい
ていの保存条件下で増殖しそして不安全製品(健
康上危険物)または傷物製品を増やす結果とな
る。多数の製品中に見い出されるプソイドモナス
属の微生物は多数のこれ等有害作用の原因とな
る。本発明に記載されている化合物は特にプソイ
ドモナスの増殖を抑制することが活性である。 実施例 2 標準非イオン性クリームにおける防腐適性の測
定 防腐適性を試験するために、上記のように製造
した〔C18H37(CH3)2N+(CH2)3SiO3/2Cl-〕Rの量
を変動させて標準非イオン性ハンドクリームに添
加した。下記のものをガラスビーカー中に秤り入
れた: 【表】 これ等材料を加熱し65℃で磁気撹拌板によつて
撹拌した。これに抗微生物剤を加えて撹拌した。
この組合わせを第1部()とする。第2部
()は蒸留温水(65℃)300gである。 急激に撹拌しながら部(65℃)26.7gに部
(65℃)23gを添加した。この混合物を40℃の温
度になる迄撹拌し、それから撹拌することなく室
温に冷却した。この方法で全てのテスト配合物を
製造した。 各テスト配合物のアリコート20mlを配合物のml
当り約100万細胞の緑膿菌(Pseudomonas
aeruginosa)PR D−10(ATCC#15442)で攻撃
した。接種菌を添加した後、サンプルを完全に混
合した。各サンプルから1mlアリコートを分け
て、適当な中和肉汁で希釈し、そして直ちにプレ
ート上で基線細菌をカウントした。サンプルを37
℃で貯蔵しそして各サンプルに残留する生存微生
物の数を測定するため3日,7日,14日,21日お
よび28日目に採取した。第1表に使用添加物の量
を示した。第2表に結果を示した。 従つて、使用条件下では記載化合物は濃度0.01
〜1.00重量%の範囲で緑膿菌の増殖を防止するた
めに有効な防腐剤として作用することが判る。 実施例 3 〔C18H37(CH3)2 N+ Cl-(CH2)3SiO3/2〕Rで防腐しそ
して緑膿菌の各種株で攻撃した非イオン性ハンド
クリームからの微生物回収 上記のように製造した非イオン性ハンドクリー
ム中で緑膿菌の各種株を試験した。抗微生物剤は
実施例1で製造したものでありそして配合物の全
固形分に対して0.33重量%で使用した。その結果
を第3表に示す。この抗微生物剤は非イオン性ク
リームにおける緑膿菌のいくつかの株に対して防
腐剤として有効であることが判る。 実施例 4 種々の防腐剤を含有しそして緑膿菌
ATCC19660で攻撃された非イオン性ハンドクリ
ームの微生物回収 本発明のいくつか抗微生物剤を非イオン性ハン
ドクリーム中の防腐剤として使用した結果が第4
表に示されている。ドデシル、テトラデシルおよ
びヘキサデシル基を含有する抗微生物剤は緑膿菌
ATCC19660に対して良好な防腐効果を示した。
テストは実施例2および実施例3と同じようにし
て実施した。 実施例 5 防腐作用は一般に水性相に対する防腐剤の溶解
度に依存する〔Rosen,W.E.等著「化粧品防腐
の新概念(Modern Concepts of Cosmetic
Preservation)」J.Soc.Cosmet.Chem.,24,663
〜675(1973)〕。本発明の組成物は水および/また
は油に不溶性である。これ等はいずれの相にも溶
解しないがいずれの相にも分散粒子として作用し
得る好指性/親水性を兼ね備えた重合体である。
この特質故にこの物質は化粧品、食料および飼料
の防腐剤のような用途に有効である。これ等物質
は医療分野例えば火傷治療、皮膚消毒剤、術後眼
薬、ふけ防止および水虫の調合薬、石けん、手術
前胃腸用滅菌剤、脱臭剤、〓瘡調合薬外科用清
浄、クリーニング用洗浄剤、錬歯磨、油の防腐、
および獣医治療製品にも有効である。 これ等分野にわたつて、本発明の薬剤を下記実
施例でテストした。ここで使用した抗微生物剤は
実施例2および実施例3のように調製した。市販
の防腐剤として最近使用されている物を比較のた
めテストした。メチルおよびプロピルパラベン
(パラ−ヒドロキシベンゾエート)はD−Rケミ
カルカンパニー(米国ミシガン州デトロイト在)
から入手した。シルバデン(Silvadene )(1%
銀スルフアジアジン含有)はマリオンラボラトリ
ーズ(ミズーリ州カンザスシテイ在)から入手し
た。フイソヘツクスTM(PhisohexTM)(3%ヘキ
サクロロフエン)はウイントロツプラボラトリー
ズ(ニユーヨーク州ニユーヨーク在)から購入し
た。 実施例1で製造した本発明の抗微生物剤並びに
パラベンを実施例2の水中油型非イオン性ハンド
クリーム配合物に添加してその防腐効率をテスト
した。この実施例ではテスト配合物および防腐剤
を含有しない対照配合物各40gを緑膿菌
ATCC15442、緑膿菌ATCC19660、黄色ブドウ球
菌(Staphylococcus aureus)6538、鵞口瘡カ
ンジタ(Candida albicans ATCC10231およ
び黒色麹菌クロカビ(Aspergillus niger)
ATCC6275の規準化(1×106微生物)純粋培養
で攻撃した。28日の間、配合物から定期的にサン
プリングして生存微生物の数を測定した。 従来の有機第四アンモニウム化合物の活性度は
一般にプソイドモナスに対抗して低下するものと
認識されている。それ等は低毒性であるため魅力
的ではあるが、この活性スペクトルの弱点故に、
これ等微生物の攻撃を受ける配合物の防腐剤とし
ての有機第四塩の使用が制限される。これに対し
て本発明の薬剤は水中油型非イオン性配合物にお
ける緑膿菌ATCC15442に対して極めて効果的で
あり、ブドウ球菌、酵母およびカビ類に対する抗
微生物作用を保持する。黄色ブドウ球菌に対する
本発明薬剤の作用は0.33重量%濃度と1.0重量%
濃度で等しかつた。第5表〜第8表参照。 本発明薬剤のアルキル鎖長をいろいろと変えて
行つた防腐能テストから見ると、テストした一連
の中でC18H37置換薬剤が最低の作用を示した。
水中油型軟膏でのこれ等テストから見ると、緑膿
菌ATCC19660に対する迅速な殺菌速度はC12H25
およびC14H29薬剤で達成された。 (A) 〔Cl-(CH3)2N+(CH2)3SiO3/2〕R; (B) 〔Cl-(CH3)2(C12H25)N+(CH2)3SiO3/2〕R; (C) 〔Cl-(CH3)2(C14H29)N+(CH2)3SiO3/2〕R; (D) 〔Cl-(CH3)2(C16H33)N+(CH2)3SiO3/2〕Rお
よび (E) 〔Cl-(CH3)2(C18H37)N+(CH2)3SiO3/2〕R 第9表参照。 実施例 6 火傷治療 火傷したマウスのプソイドモナス敗血症の局所
治療に使用した方法はRosenthalの「火傷マウス
のプソイドモナス敗血症の局所および全身治療
(Local and Systemic therapy of
Pseudomonas Septicemia in Burned Mice)、
外科年譜(Annals of Surgery)165:97〜103
(1967)に使用されたものと同じであつた。この
予備的研究において、本発明の抗微生物剤は親水
性水中油型軟膏ベース(ステアリルアルコール22
%、ペトロラタム25%、ソルビタンモノオレエー
ト2%、イソプロピルミリステート1%、プロピ
レングリコール12%、ポリオキシ40ステアレート
5%、および水33%)に添加された。 白色マウス、系統CFW−1(カーワース社、ミ
シガン州ポートエイジ)を密閉室内でペントラン
TM〔PenthraneTM(メトキシフルラン)、イリノイ
州シカゴ在のアボツト(Abbott)ラボラトリー
ズ製〕によつて麻酔した。尾部および下腿部(全
身表面の約25%)を70℃の湯に5秒間浸けた。次
いで、尾部を緑膿菌ATCC19660の規準培養で攻
撃した。火傷6時間後に火傷部分の局所治療を開
始し、続いて2日間1日当り1回の割合で治療を
続けた。最初の治療だけは麻酔されたマウスに施
こし長時間接触させた。7日間毎日マウスを観察
し、死亡を記録し、そしてプソイドモナス敗血症
を確認するため死亡マウスから臓器培養を行つ
た。 非イオン性軟膏における本発明の抗微生物剤の
予備的評価はプソイドモナスに対する体内テスト
方法における銀スルフアジアジンと等しい作用を
示している。検屍マウスの内臓からテスト微生物
を分離することによつて死因を確認した。第10表
参照。 実施例 7 外科用清浄効率テスト 皮膚消毒剤としての潜在能力をGloue Juiceテ
ストによつて成人20人の被検者に対して評価し
た。このテスト法はCSMA(Chem.Spec.Mfg.
Assoc.)の中期会議(1970)の議事録にEngley
&Dey、Engley,F等によつて執筆されている。
テスト前2週間の間被検者は手を抗微生物配合物
または洗浄配合物に接触させないようにした後、
1週間のサンプリング期間にわたつて基線微生物
のカウントを行つた。実際のテストのため、被検
者を無作為に2組に分けた。一方のグループはフ
イソヘツクス(3重量%ヘキサクロロフエン)で
洗い、そして他方はメトセル(Methocel)中の
3重量%〔C18H37(CH3)2 N+ Cl-SiO3/2〕Rで洗つた。
各被検者は反対の手を同一条件下でキヤメイ固形
石けんで洗つてそれを対照にした。グローブした
(手袋した)手の細菌サンプリングは中和性絞り
液を使用して、規定の時間間隔をおいて行つた。
テストは1回の洗浄工程の後に実施した。 第11表に示されたデータからみると殺菌剤また
は消毒清浄剤としての 〔C18H37(CH3)2 N+ Cl(CH2)3SiO3/2〕Rの潜在的有効
性 を表わしている。本発明薬剤並びにヘキサクロロ
フエンの双方における微生物数の減少は実際にそ
れ程顕著でないが、このデータは薬剤で唯1回さ
らした(洗つた)後のものである。 【表】 【表】 【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 【表】 【表】 【表】 ** メチルパラバンとプロピルパラベンの混合物
を使用
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 * 抗微生物剤なし
【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 単位式 〔CoH2o+1(CH3)2N+(CH2)ySiO3/2〕R を有する高分子シルセスキオキサン(式中、nは
8〜22の数値を有し、yは1〜4の数値を有し、
Rはシルセスキオキサンが不溶性の脆い固体であ
るような数値を有し、そしてXは塩素、臭素また
は−COOH基である)からなることを特徴とす
る細菌、カビ類および藻類に対する抗微生物剤。
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