JPH0373554B2 - - Google Patents
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- JPH0373554B2 JPH0373554B2 JP6327383A JP6327383A JPH0373554B2 JP H0373554 B2 JPH0373554 B2 JP H0373554B2 JP 6327383 A JP6327383 A JP 6327383A JP 6327383 A JP6327383 A JP 6327383A JP H0373554 B2 JPH0373554 B2 JP H0373554B2
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、各種ヌクレオシドの燐酸化剤として
有用なシクロヘキシルアンモニウム ｏ−クロロ
フエニル−β−シアノエチルホスフエート（）
およびその製法ならびにこれから成る燐酸化剤に
関するものである。 本発明の化合物（）の製法は次の反応式によ
つて示すことができる。 （式中Ｒは低級アルキル基を意味する。） すなわち、ｏ−クロロフエニルビス（β−シア
ノエチル）ホスフエート（）またはトリアルキ
ルアンモニウム ｏ−クロロフエニル−β−シア
ノエチルホスフエート（）に、適当な溶媒中で
シクロヘキシルアミンを反応させれば目的物
（）が生成する。反応は室温程度で充分に進行
し、十数分乃至数十分で相当の収率に達する。生
成物は通常の後処理手段、例えば再結晶法により
単離精製する。 原料化合物は、ｏ−クロロフエニルホスホロジ
クロリデート（）にβ−シアノエタノールを反
応させて化合物（）を製し、必要ならばこのも
のにトリアルキルアミン（R3Ｎ）を反応させて
化合物（）を製造する。 本発明の化合物は安定性に優れているため用時
調整の必要がなく、かつ燐酸化後の保護基の除去
が容易であるので各種のヌクレオシドの燐酸化剤
として極めて有用である。 燐酸化されたヌクレオシド（ヌクレオチド）
は、所望により適当な部分の保護基を除去した後
適宜他の（または同じ）ヌクレオチドやオリゴヌ
クレオチド、ポリヌクレオチド等と縮合せしめる
ことにより種々のオリゴヌクレオチドやポリヌク
レオチドに導くことができる。保護基の除去は必
要な段階において適当な反応を選んで行なうこと
ができる。 例えば、シアノエチル基の除去にはトリエチル
アミンなどの塩基類を、４，4′−ジメトキシトリ
チルの除去にはベンゼンスルホン酸、トリクロロ
酢酸あるいは臭化亜鉛などの酸類を用いる。塩基
部分のアシル基の除去には濃アンモニア水など
を、ｏ−クロロフエニル基の除去にはテトラメチ
ルグアニジウム・ビリジンアルドキシムなどを用
いる。 燐酸化の例として、種々の2′−デオキシリボヌ
クレオシドをEfimovらの方法（Tetarahedron
Lett.，23 961（1982））に従つて２，４，６−ト
リイソプロピルフエニルスルホニルクロライド
（TPSC）およびＮ−メチルイミダゾールの存
在下燐酸化した。詳細な条件は実験例に示すが反
応式と結果を次に示す。 （DMTr：４，4′−ジメトキシトリチル）
有用なシクロヘキシルアンモニウム ｏ−クロロ
フエニル−β−シアノエチルホスフエート（）
およびその製法ならびにこれから成る燐酸化剤に
関するものである。 本発明の化合物（）の製法は次の反応式によ
つて示すことができる。 （式中Ｒは低級アルキル基を意味する。） すなわち、ｏ−クロロフエニルビス（β−シア
ノエチル）ホスフエート（）またはトリアルキ
ルアンモニウム ｏ−クロロフエニル−β−シア
ノエチルホスフエート（）に、適当な溶媒中で
シクロヘキシルアミンを反応させれば目的物
（）が生成する。反応は室温程度で充分に進行
し、十数分乃至数十分で相当の収率に達する。生
成物は通常の後処理手段、例えば再結晶法により
単離精製する。 原料化合物は、ｏ−クロロフエニルホスホロジ
クロリデート（）にβ−シアノエタノールを反
応させて化合物（）を製し、必要ならばこのも
のにトリアルキルアミン（R3Ｎ）を反応させて
化合物（）を製造する。 本発明の化合物は安定性に優れているため用時
調整の必要がなく、かつ燐酸化後の保護基の除去
が容易であるので各種のヌクレオシドの燐酸化剤
として極めて有用である。 燐酸化されたヌクレオシド（ヌクレオチド）
は、所望により適当な部分の保護基を除去した後
適宜他の（または同じ）ヌクレオチドやオリゴヌ
クレオチド、ポリヌクレオチド等と縮合せしめる
ことにより種々のオリゴヌクレオチドやポリヌク
レオチドに導くことができる。保護基の除去は必
要な段階において適当な反応を選んで行なうこと
ができる。 例えば、シアノエチル基の除去にはトリエチル
アミンなどの塩基類を、４，4′−ジメトキシトリ
チルの除去にはベンゼンスルホン酸、トリクロロ
酢酸あるいは臭化亜鉛などの酸類を用いる。塩基
部分のアシル基の除去には濃アンモニア水など
を、ｏ−クロロフエニル基の除去にはテトラメチ
ルグアニジウム・ビリジンアルドキシムなどを用
いる。 燐酸化の例として、種々の2′−デオキシリボヌ
クレオシドをEfimovらの方法（Tetarahedron
Lett.，23 961（1982））に従つて２，４，６−ト
リイソプロピルフエニルスルホニルクロライド
（TPSC）およびＮ−メチルイミダゾールの存
在下燐酸化した。詳細な条件は実験例に示すが反
応式と結果を次に示す。 （DMTr：４，4′−ジメトキシトリチル）
【表】
実験例
5′−０−ジメトキシトリチル−2′−デオキシリ
ボヌクレオシドとシクロヘキシルアンモニウム
ｏ−クロロフエニル−β−シアノエチルホスフエ
ート（1.44ｇ，4.00ミリモル）にピリジン適当量
を加え減圧乾固する。この操作を三回行なう。残
査にピリジン8mを加え、さらに２，４，６−
トリイソプロピルフエニルスルホニルクロライド
（2.42ｇ，８ミリモル）およびＮ−メチルイミダ
ゾール（1.31ｇ，16ミリモル）を加え室温に30分
または60分放置する。次いで、氷冷下水1mを
加えて濃縮する。これにクロロホルム50mおよ
び５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mを加え
る。クロロホルム（50m×２）で抽出し、クロ
ロホルム層を水100mで洗浄した後濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。
クロロホルム−メタノール（50/1，ｖ／ｖ）で溶
出したクラクシヨンを濃縮し、ｎ−ペンタンを加
え粉末化した目的物を濾取する。 実施例 １ ｏ−クロロフエニルホスホロジクロリデート
11.4ｇをジオキサン100mに溶解し、これにβ
−シアノエタノール10.7ｇを加えて室温で30分攪
拌する。次いでこれにピリジン8.7ｇをゆつくり
と滴下する。４時間後薄層クロマトグラフイーで
チエツクし、ビスシアノエチル体（Rf0.50，クロ
ロホルム−メタノール＝10：１）が生成している
のを確認して濃縮する。析出物を濾去し、濾液を
濃縮し、得られた油状物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液200mおよび塩化メチレン200mを加
え、さらに塩化メチレン（200m×２）で抽出
する。塩化メチレン層を水300mで洗浄後濃縮
し、ｏ−クロロフエニル−ビス（β−シアノエチ
ル）ホスフエート15.42ｇ（98％）を得る。 このものの3.09ｇをアセトニトリル15mに溶
解し、シクロヘキシルアミン1.95ｇを加え、室温
に30分間放置しておくと結晶が析出する。冷蔵庫
に放置後結晶を濾取する。第二晶まで集めシクロ
ヘキシルアンモニウム ｏ−クロロフエニル−β
−シアノエチルホスフエート3.10ｇ（87％）を得
る。融点114〜116°C。 1Ｈ−NMR（CDC3）δ： 2.66（ｔ，2H，JHH＝7Hz CH2CH2CN） 4.16（dt，2H，JHHJHP−7Hz POCH2） 6.93〜7.53（ｍ，4Harom） 8.21（bs，3H，H3 + N−） I.R.（KBr）ν（cm-1）： 2930（+ NH3） 2250（CN） 1240（Ｐ−Ｏ） 元素分析 C15H22ＣN2O4Ｐとして 計算値 Ｃ 49.93， Ｈ 6.15， Ｎ 7.76 実験値 Ｃ 49.82， Ｈ 6.07， Ｎ 7.86 実施例 ２ 実施例１の前段で得られるｏ−クロロフエニル
−ビス（β−シアノエチル）ホスフエートの3.14
ｇにアセトニトリル5mおよびトリエチルアミ
ン5mを加える。室温に一時間放置後原料の消
失を薄層クロマトグラフイー（クロロホルム−メ
タノール＝10：１）でチエツクして濃縮する。真
空ポンプでよく乾燥後アセトニトリル10mおよ
びシクロヘキシルアミン1.73ｇを加えて−40°Cに
放置する。析出した結晶を濾取しアセトニトリル
より再結晶させてシクロヘキシルアンモニウム
ｏ−クロロフエニル−β−シアノエチルホスフエ
ート2.64ｇ（73％）を得る。
ボヌクレオシドとシクロヘキシルアンモニウム
ｏ−クロロフエニル−β−シアノエチルホスフエ
ート（1.44ｇ，4.00ミリモル）にピリジン適当量
を加え減圧乾固する。この操作を三回行なう。残
査にピリジン8mを加え、さらに２，４，６−
トリイソプロピルフエニルスルホニルクロライド
（2.42ｇ，８ミリモル）およびＮ−メチルイミダ
ゾール（1.31ｇ，16ミリモル）を加え室温に30分
または60分放置する。次いで、氷冷下水1mを
加えて濃縮する。これにクロロホルム50mおよ
び５％炭酸水素ナトリウム水溶液50mを加え
る。クロロホルム（50m×２）で抽出し、クロ
ロホルム層を水100mで洗浄した後濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する。
クロロホルム−メタノール（50/1，ｖ／ｖ）で溶
出したクラクシヨンを濃縮し、ｎ−ペンタンを加
え粉末化した目的物を濾取する。 実施例 １ ｏ−クロロフエニルホスホロジクロリデート
11.4ｇをジオキサン100mに溶解し、これにβ
−シアノエタノール10.7ｇを加えて室温で30分攪
拌する。次いでこれにピリジン8.7ｇをゆつくり
と滴下する。４時間後薄層クロマトグラフイーで
チエツクし、ビスシアノエチル体（Rf0.50，クロ
ロホルム−メタノール＝10：１）が生成している
のを確認して濃縮する。析出物を濾去し、濾液を
濃縮し、得られた油状物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液200mおよび塩化メチレン200mを加
え、さらに塩化メチレン（200m×２）で抽出
する。塩化メチレン層を水300mで洗浄後濃縮
し、ｏ−クロロフエニル−ビス（β−シアノエチ
ル）ホスフエート15.42ｇ（98％）を得る。 このものの3.09ｇをアセトニトリル15mに溶
解し、シクロヘキシルアミン1.95ｇを加え、室温
に30分間放置しておくと結晶が析出する。冷蔵庫
に放置後結晶を濾取する。第二晶まで集めシクロ
ヘキシルアンモニウム ｏ−クロロフエニル−β
−シアノエチルホスフエート3.10ｇ（87％）を得
る。融点114〜116°C。 1Ｈ−NMR（CDC3）δ： 2.66（ｔ，2H，JHH＝7Hz CH2CH2CN） 4.16（dt，2H，JHHJHP−7Hz POCH2） 6.93〜7.53（ｍ，4Harom） 8.21（bs，3H，H3 + N−） I.R.（KBr）ν（cm-1）： 2930（+ NH3） 2250（CN） 1240（Ｐ−Ｏ） 元素分析 C15H22ＣN2O4Ｐとして 計算値 Ｃ 49.93， Ｈ 6.15， Ｎ 7.76 実験値 Ｃ 49.82， Ｈ 6.07， Ｎ 7.86 実施例 ２ 実施例１の前段で得られるｏ−クロロフエニル
−ビス（β−シアノエチル）ホスフエートの3.14
ｇにアセトニトリル5mおよびトリエチルアミ
ン5mを加える。室温に一時間放置後原料の消
失を薄層クロマトグラフイー（クロロホルム−メ
タノール＝10：１）でチエツクして濃縮する。真
空ポンプでよく乾燥後アセトニトリル10mおよ
びシクロヘキシルアミン1.73ｇを加えて−40°Cに
放置する。析出した結晶を濾取しアセトニトリル
より再結晶させてシクロヘキシルアンモニウム
ｏ−クロロフエニル−β−シアノエチルホスフエ
ート2.64ｇ（73％）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ シクロヘキシルアンモニウム ｏ−クロロフ
エニル−β−シアノエチルホスフエート ２ ｏ−クロロフエニルビス（β−シアノエチ
ル）ホスフエートまたはトリアルキルアンモニウ
ム ｏ−クロロフエニル−β−シアノエチルホス
フエートにシクロヘキシルアミンを反応させるこ
とを特徴とするシクロヘキシルアンモニウム ｏ
−クロロフエニル−β−シアノエチルホスフエー
トの製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6327383A JPS59190997A (ja) | 1983-04-11 | 1983-04-11 | 燐酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6327383A JPS59190997A (ja) | 1983-04-11 | 1983-04-11 | 燐酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59190997A JPS59190997A (ja) | 1984-10-29 |
| JPH0373554B2 true JPH0373554B2 (ja) | 1991-11-22 |
Family
ID=13224527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6327383A Granted JPS59190997A (ja) | 1983-04-11 | 1983-04-11 | 燐酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59190997A (ja) |
-
1983
- 1983-04-11 JP JP6327383A patent/JPS59190997A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59190997A (ja) | 1984-10-29 |
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