JPH0369357B2 - - Google Patents
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- JPH0369357B2 JPH0369357B2 JP27041787A JP27041787A JPH0369357B2 JP H0369357 B2 JPH0369357 B2 JP H0369357B2 JP 27041787 A JP27041787 A JP 27041787A JP 27041787 A JP27041787 A JP 27041787A JP H0369357 B2 JPH0369357 B2 JP H0369357B2
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、ヒト胎盤由来エストロジエン合成酵
素（アロマテース）活性阻害作用の生物学的活性
を有することから医薬分野での利用が期待される
新規なアンドロステン誘導体に関する。 技術的背景 従来、種々のアンドロステン誘導体が合成され
ており、その多くは種々の生物学的活性を有する
ことが知られている。 本発明者は、さきに新規なアンドロステン誘導
体である14−α−ヒドロキシアンドロスト−４エ
ン３，６，17−トリオンを合成し、その利用性を
開発したが（特願昭62−24594号）、その後、この
14−α−ヒドロキシアンドロステン−３，６，17
−トリオンを出発物質とし、これに無水酢酸、無
水プロピオン酸、イソ酪酸クロライド及び安息香
酸クロライドをそれぞれ反応させることにより、
生物学的活性を有する新規なアンドロステン誘導
体としての14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４
−エン−３，６，17−トリオンのエステル誘導体
が得られることを見出し、本発明をなすに至つ
た。 発明が解決しようとする課題 したがつて、本発明は、生物学的活性を有する
新規なアンドロステン誘導体は、14α−ヒドロキ
シ−アンドロスト−４−エン−３，６，17−トリ
オンのエステル誘導体を提供することを課題とす
る。 以下本発明を詳しく説明する。 発明の構成 本発明の特徴は、下記式（）を有する14α−
ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，６，
17−トリオンのエステル誘導体にある。 （式中、Ｒは【式】【式】 【式】もしくは 【式】を表わす） 上記一般式で示される各物質は、下記の物理的
及び化学的性質を有することにより特定し得る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−アセテート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 358 分子式： C21H26O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 232℃ EIマスクペクトル： ｍ／Ｚ＝358 第１図参照 NMRスペクトル： 第２図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−プロピオネート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 372 分子式： C22H28O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 シリカゲルTLC： Rf0.68 （展開溶媒 クロロホルム：エタノール＝９：
１） EIマススペクトル： ｍ／Ｚ＝372 第３図参照 赤外線吸収スペクトル： 第４図参照 NMRスペクトル： 第５図及び第６図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−イソブチレート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 386 分子式： C23H30O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 265℃ EIマスクペクトル： 第７図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−ベンゾエート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 420 分子式： C26H28O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 272℃ EIマスクペクトル： 第８図参照 NARスペクトル： 第８図参照 課題を解決するための手段 本発明に係る14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−３，６，17−トリオンのエステル誘
導体は、下記方法に従つて製造することができ
る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−アセテートの製
造： 14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，17−トリオンをピリジンのような溶剤
に溶解し、これに無水酢酸を加えて室温で反応
させる。得られた反応液を酢酸エチルで抽出
し、その酢酸エチル層を脱水処理した後、減圧
下で濃縮する。 次いで、得られた濃縮残留物を、シリカゲル
及び溶出溶媒（クロロホルム：メタノール＝
98：２）を用いて、高速液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）により14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６
−アセテートを溶出、分取することにより製造
される。収率98％。 因に、出発物質として用いる14−α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，17−トリ
オンは、公知のアンドロジエンである４−アン
ドロステン−３，17−ジオンを基質とし、これ
をジメチルホルミルアミドに溶解した液を、ア
クレモニウム・ストリクタム（Acremonium
Strictum）NN106株（ハンガリー国立衛生研
究所保有株であつて、微工研菌寄第9143号で寄
託されている）の培養液に添加して反応を行
い、反応後、培養液から固形分及び菌体を除去
し、得られた上澄を酢酸エチルで抽出して得ら
れる6β，14α−ジヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，17−ジオンを、特定な触媒の存在下
で反応させて得られる粗精製画分より分取する
ことにより製造し得る。なお、上記精製面分か
らの14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，６，17−トリオンの分取は、該画分を少
量のクロロホルム又はメタノールに溶解した溶
液を、シリカゲルカラムを用いた高速液体クロ
マトグラフイーに付することにより行い得る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−プロピオネー
ト： 上記の製造において、無水酢酸に代えて無
水プロピオン酸を用いるほかは同様の手順に従
つて製造される。収率約20％。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−イソブチレー
ト： 上記の製造において、無水酢酸に代えてイ
ソ酪酸クロライドを用いることを除いては同様
の手順に従つて製造される。収率98％。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−ベンゾエート： 上記の製造において、無水酢酸に代えて安
息香酸クロライドを用いることを除いては同様
の手順に従つて製造される。収率50％。 発明の利用性 上述のようにして得られる14α−ヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−３，６，17−トリオン
のエステル誘導体はヒト胎盤由来エストロジエン
合成酵素（アロマテース）活性阻害作用の生物学
的活性を有するので、医療分野での利用、特に製
癌剤としての利用開発が期待される。 次に、本物質のヒト胎盤由来エストロジエン合
成酵素（アロマテース）活性阻害作用を試験した
結果を示す。 ヒト胎盤由来エストロジエン合成酵素（アロマ
テース）活性阻害作用 測定方法： E.A.Thompsonの方法〔ジヤーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリイ（J.Biol.Chem.、
249、p5364〜5372、1974〕に準じ、ヒト胎盤よ
りアロマテースを抽出し、精製し〔1β、2β−3H〕
アンドロステジオンを基質とした酵素活性測定に
おける本物質の阻害作用を測定した。 結果は下記のとおりである。 【表】 【表】 以下実施例を示して本物質の製造法を具体的に
説明する。 実施例 １ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−アセテートの製造 14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，17−トリオン１ｇを、乾燥ピリジン20ml
に溶解した溶液に、無水酢酸500mgを加え室温で
20時間反応させた後、0.1N−塩酸100mlを加え
る。 次いで、得られた反応溶液を50mlの酢酸エチル
で２回抽出し、その酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下で濃縮し、残留物をクロ
ロホルム（又はメタノール）に溶解して、シリカ
ゲルカラム（３×25cm）及び溶出溶媒（クロロホ
ルム：メタノール＝98：２）を用い、25ml／
min.で通液して14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−アセテ
ートを溶出して分取した。 収量400mg（収率約98％） 実施例 ２ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−プロピオネートの
製造 14−α−ヒドロキシ−アンドロステン−３，
６，17−トリオン１ｇを、乾燥ピリジン20mlに溶
解した溶液に、無水プロピオン酸500mgを加え室
温で20時間反応させた後、0.1N−塩酸100mlを加
える。 次いで、得られた反応溶液を50mlの酢酸エチル
で２回抽出し、その酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下で濃縮し、残留物をクロ
ロホルム（又はメタノール）に溶解して、シリカ
ゲルカラム（３×25cm）及び溶出溶媒（クロロホ
ルム：メタノール＝98：２）を用い、25ml／
min.で通液して14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−アセテ
ートを溶出して分取した。 収量200mg（収率約20％） 実施例 ３ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−イソブチレートの
製造 実施例１において、無水酢酸に代えてイソ酪酸
クロライドを用いるほかは、実施例１に記載した
と同様な手順により、14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−
イソブチレートを得た。 収量490mg（収率約98％） 実施例 ４ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−ベンゾエートの製
造 実施例１において、無水酢酸に代えて安息香酸
クロライドを用いるほかは、実施例１に記載した
と同様な手順により、14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−
ベンゾエートを得た。 収量490mg（収率約50％）
素（アロマテース）活性阻害作用の生物学的活性
を有することから医薬分野での利用が期待される
新規なアンドロステン誘導体に関する。 技術的背景 従来、種々のアンドロステン誘導体が合成され
ており、その多くは種々の生物学的活性を有する
ことが知られている。 本発明者は、さきに新規なアンドロステン誘導
体である14−α−ヒドロキシアンドロスト−４エ
ン３，６，17−トリオンを合成し、その利用性を
開発したが（特願昭62−24594号）、その後、この
14−α−ヒドロキシアンドロステン−３，６，17
−トリオンを出発物質とし、これに無水酢酸、無
水プロピオン酸、イソ酪酸クロライド及び安息香
酸クロライドをそれぞれ反応させることにより、
生物学的活性を有する新規なアンドロステン誘導
体としての14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４
−エン−３，６，17−トリオンのエステル誘導体
が得られることを見出し、本発明をなすに至つ
た。 発明が解決しようとする課題 したがつて、本発明は、生物学的活性を有する
新規なアンドロステン誘導体は、14α−ヒドロキ
シ−アンドロスト−４−エン−３，６，17−トリ
オンのエステル誘導体を提供することを課題とす
る。 以下本発明を詳しく説明する。 発明の構成 本発明の特徴は、下記式（）を有する14α−
ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，６，
17−トリオンのエステル誘導体にある。 （式中、Ｒは【式】【式】 【式】もしくは 【式】を表わす） 上記一般式で示される各物質は、下記の物理的
及び化学的性質を有することにより特定し得る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−アセテート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 358 分子式： C21H26O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 232℃ EIマスクペクトル： ｍ／Ｚ＝358 第１図参照 NMRスペクトル： 第２図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−プロピオネート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 372 分子式： C22H28O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 シリカゲルTLC： Rf0.68 （展開溶媒 クロロホルム：エタノール＝９：
１） EIマススペクトル： ｍ／Ｚ＝372 第３図参照 赤外線吸収スペクトル： 第４図参照 NMRスペクトル： 第５図及び第６図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−イソブチレート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 386 分子式： C23H30O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 265℃ EIマスクペクトル： 第７図参照 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン３，17−ジオン−６−ベンゾエート 一般式（）中の【式】 外観： 白色粉末 分子量： 420 分子式： C26H28O5 溶解性：エタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶、 水、ヘキサンに不溶。 融点： 272℃ EIマスクペクトル： 第８図参照 NARスペクトル： 第８図参照 課題を解決するための手段 本発明に係る14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４−エン−３，６，17−トリオンのエステル誘
導体は、下記方法に従つて製造することができ
る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−アセテートの製
造： 14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，17−トリオンをピリジンのような溶剤
に溶解し、これに無水酢酸を加えて室温で反応
させる。得られた反応液を酢酸エチルで抽出
し、その酢酸エチル層を脱水処理した後、減圧
下で濃縮する。 次いで、得られた濃縮残留物を、シリカゲル
及び溶出溶媒（クロロホルム：メタノール＝
98：２）を用いて、高速液体クロマトグラフイ
ー（HPLC）により14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６
−アセテートを溶出、分取することにより製造
される。収率98％。 因に、出発物質として用いる14−α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，17−トリ
オンは、公知のアンドロジエンである４−アン
ドロステン−３，17−ジオンを基質とし、これ
をジメチルホルミルアミドに溶解した液を、ア
クレモニウム・ストリクタム（Acremonium
Strictum）NN106株（ハンガリー国立衛生研
究所保有株であつて、微工研菌寄第9143号で寄
託されている）の培養液に添加して反応を行
い、反応後、培養液から固形分及び菌体を除去
し、得られた上澄を酢酸エチルで抽出して得ら
れる6β，14α−ジヒドロキシ−４−アンドロス
テン−３，17−ジオンを、特定な触媒の存在下
で反応させて得られる粗精製画分より分取する
ことにより製造し得る。なお、上記精製面分か
らの14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−３，６，17−トリオンの分取は、該画分を少
量のクロロホルム又はメタノールに溶解した溶
液を、シリカゲルカラムを用いた高速液体クロ
マトグラフイーに付することにより行い得る。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−プロピオネー
ト： 上記の製造において、無水酢酸に代えて無
水プロピオン酸を用いるほかは同様の手順に従
つて製造される。収率約20％。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−イソブチレー
ト： 上記の製造において、無水酢酸に代えてイ
ソ酪酸クロライドを用いることを除いては同様
の手順に従つて製造される。収率98％。 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−
ジエン−３，17−ジオン−６−ベンゾエート： 上記の製造において、無水酢酸に代えて安
息香酸クロライドを用いることを除いては同様
の手順に従つて製造される。収率50％。 発明の利用性 上述のようにして得られる14α−ヒドロキシ−
アンドロスト−４−エン−３，６，17−トリオン
のエステル誘導体はヒト胎盤由来エストロジエン
合成酵素（アロマテース）活性阻害作用の生物学
的活性を有するので、医療分野での利用、特に製
癌剤としての利用開発が期待される。 次に、本物質のヒト胎盤由来エストロジエン合
成酵素（アロマテース）活性阻害作用を試験した
結果を示す。 ヒト胎盤由来エストロジエン合成酵素（アロマ
テース）活性阻害作用 測定方法： E.A.Thompsonの方法〔ジヤーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリイ（J.Biol.Chem.、
249、p5364〜5372、1974〕に準じ、ヒト胎盤よ
りアロマテースを抽出し、精製し〔1β、2β−3H〕
アンドロステジオンを基質とした酵素活性測定に
おける本物質の阻害作用を測定した。 結果は下記のとおりである。 【表】 【表】 以下実施例を示して本物質の製造法を具体的に
説明する。 実施例 １ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−アセテートの製造 14−α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，17−トリオン１ｇを、乾燥ピリジン20ml
に溶解した溶液に、無水酢酸500mgを加え室温で
20時間反応させた後、0.1N−塩酸100mlを加え
る。 次いで、得られた反応溶液を50mlの酢酸エチル
で２回抽出し、その酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下で濃縮し、残留物をクロ
ロホルム（又はメタノール）に溶解して、シリカ
ゲルカラム（３×25cm）及び溶出溶媒（クロロホ
ルム：メタノール＝98：２）を用い、25ml／
min.で通液して14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−アセテ
ートを溶出して分取した。 収量400mg（収率約98％） 実施例 ２ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−プロピオネートの
製造 14−α−ヒドロキシ−アンドロステン−３，
６，17−トリオン１ｇを、乾燥ピリジン20mlに溶
解した溶液に、無水プロピオン酸500mgを加え室
温で20時間反応させた後、0.1N−塩酸100mlを加
える。 次いで、得られた反応溶液を50mlの酢酸エチル
で２回抽出し、その酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで脱水後、減圧下で濃縮し、残留物をクロ
ロホルム（又はメタノール）に溶解して、シリカ
ゲルカラム（３×25cm）及び溶出溶媒（クロロホ
ルム：メタノール＝98：２）を用い、25ml／
min.で通液して14α−ヒドロキシ−アンドロスト
−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−アセテ
ートを溶出して分取した。 収量200mg（収率約20％） 実施例 ３ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−イソブチレートの
製造 実施例１において、無水酢酸に代えてイソ酪酸
クロライドを用いるほかは、実施例１に記載した
と同様な手順により、14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−
イソブチレートを得た。 収量490mg（収率約98％） 実施例 ４ 14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４，６−ジ
エン−３，17−ジオン−６−ベンゾエートの製
造 実施例１において、無水酢酸に代えて安息香酸
クロライドを用いるほかは、実施例１に記載した
と同様な手順により、14α−ヒドロキシ−アンド
ロスト−４，６−ジエン−３，17−ジオン−６−
ベンゾエートを得た。 収量490mg（収率約50％）
添付の第１図乃至第９図は、本発明に係るエス
テル誘導体のEIマススペクトル、赤外線吸収ス
ペクトル及びNMRスペクトルをそれぞれ示した
ものである。
テル誘導体のEIマススペクトル、赤外線吸収ス
ペクトル及びNMRスペクトルをそれぞれ示した
ものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、Ｒは【式】【式】 【式】もしくは 【式】を表わす） で示される14α−ヒドロキシ−アンドロスト−４
−エン−３，６，17−トリオンのエステル誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62270417A JPH01131193A (ja) | 1987-08-07 | 1987-10-28 | １４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，６，１７−トリオンのエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19759087 | 1987-08-07 | ||
| JP62-197590 | 1987-08-07 | ||
| JP62270417A JPH01131193A (ja) | 1987-08-07 | 1987-10-28 | １４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，６，１７−トリオンのエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01131193A JPH01131193A (ja) | 1989-05-24 |
| JPH0369357B2 true JPH0369357B2 (ja) | 1991-10-31 |
Family
ID=26510452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62270417A Granted JPH01131193A (ja) | 1987-08-07 | 1987-10-28 | １４α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，６，１７−トリオンのエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01131193A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| JPH0684398B2 (ja) * | 1990-08-31 | 1994-10-26 | 雪印乳業株式会社 | 新規なアンドロステン誘導体及びそれを用いる６‐アルキルカルボニルオキシ‐１４α‐ヒドロキシ‐アンドロスト‐４，６‐ジエン‐３，１７‐ジオンの製造法 |
-
1987
- 1987-10-28 JP JP62270417A patent/JPH01131193A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01131193A (ja) | 1989-05-24 |
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