JPH0368575A - 薬理学的に活性なピペリジニルイミダゾピリジン - Google Patents
薬理学的に活性なピペリジニルイミダゾピリジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、重要な抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性
を有する新規な級の2−ピペリジニル置換されたイミダ
ゾピリジン、適当な酸との非毒性の薬学的に許容し得る
酸付加塩およびこれらの化合物の製法に関するものであ
る。さらにくわしくは、本発明の化合物は、式 (式中、Rは1.4〜6個の炭素原子を含有するアルコ
キシアルキル基、場合によっては置換されていてもよい
ベンジル基またはテトラヒドロフルフリル基である)の
級に属する。
を有する新規な級の2−ピペリジニル置換されたイミダ
ゾピリジン、適当な酸との非毒性の薬学的に許容し得る
酸付加塩およびこれらの化合物の製法に関するものであ
る。さらにくわしくは、本発明の化合物は、式 (式中、Rは1.4〜6個の炭素原子を含有するアルコ
キシアルキル基、場合によっては置換されていてもよい
ベンジル基またはテトラヒドロフルフリル基である)の
級に属する。
アルコキシアルキル基は、2−エトキシエチル、2−プ
ロポキシエチルおよびプロポキシメチル基によって示す
ことができる。これらの基のなかで、2−エトキシエチ
ル基が好ましい。
ロポキシエチルおよびプロポキシメチル基によって示す
ことができる。これらの基のなかで、2−エトキシエチ
ル基が好ましい。
イミダゾピリジン環の3位に存在するベンジル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。その適当
な置換針は、塩素、弗素、臭素、低級アルキルおよび低
級アルコキシである。低級なる用語は、分子中に4個ま
での炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基を
意味する。
換されていてもまたは非置換であってもよい。その適当
な置換針は、塩素、弗素、臭素、低級アルキルおよび低
級アルコキシである。低級なる用語は、分子中に4個ま
での炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基を
意味する。
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩の形成
に適した酸は、有機酸および無機酸である。フマール酸
、マレイン酸、コハク酸および塩酸が好ましい。フマー
ル酸が特に好ましい。
に適した酸は、有機酸および無機酸である。フマール酸
、マレイン酸、コハク酸および塩酸が好ましい。フマー
ル酸が特に好ましい。
イミダゾピリジン核がメタ位においてピペリジニル基に
結合している場合は、式(I)の化合物はピペリジン炭
素原子の不斉中心を有しそしてそれ故に、関連した化合
物がラセミ体の形態ならびに2個の分離された鏡像体の
形態で存在する。
結合している場合は、式(I)の化合物はピペリジン炭
素原子の不斉中心を有しそしてそれ故に、関連した化合
物がラセミ体の形態ならびに2個の分離された鏡像体の
形態で存在する。
式CI)の化合物は、有利には、2.3−ジアミノピリ
ジンから出発して、加温条件下においてN−置換された
ピペリジンカルボン酸と反応させそしてそれから加温条
件下および水素化ナトリウムの存在下において、そのよ
うにして形成されたイミダゾピリジンを適当なHaαR
/%ロゲン化物(Rは上述した意義を有しモしてHaQ
はハロゲン原子、好ましくは塩素および臭素である)と
反応させることによって、製造される。
ジンから出発して、加温条件下においてN−置換された
ピペリジンカルボン酸と反応させそしてそれから加温条
件下および水素化ナトリウムの存在下において、そのよ
うにして形成されたイミダゾピリジンを適当なHaαR
/%ロゲン化物(Rは上述した意義を有しモしてHaQ
はハロゲン原子、好ましくは塩素および臭素である)と
反応させることによって、製造される。
(I[)
式中、HaQおよびRは、上述した意義を有すO
反応(a)は、溶剤なしに高温度、一般に150〜22
0℃の温度で実施されそして使用されるピペリジンカル
ボン酸(I[I)は、N−置換3−ピペリジンカルボン
酸およびN−置換4−ビペリジンカルボン酸からなる群
から選択される。反応Cb”)はまた、加温条件下、特
に70〜120℃の有利な温度でそして適当な有機溶−
剤の存在下において実施される。この溶剤は、好ましく
はN、N−ジメチルホルムアミドである。
0℃の温度で実施されそして使用されるピペリジンカル
ボン酸(I[I)は、N−置換3−ピペリジンカルボン
酸およびN−置換4−ビペリジンカルボン酸からなる群
から選択される。反応Cb”)はまた、加温条件下、特
に70〜120℃の有利な温度でそして適当な有機溶−
剤の存在下において実施される。この溶剤は、好ましく
はN、N−ジメチルホルムアミドである。
化合物(lは、適当な有機および無機酸との非毒性の薬
学的に許容し得る酸付加塩の形態で、有利に分離するこ
とができる。塩としては、フマール酸塩が特に好ましい
。
学的に許容し得る酸付加塩の形態で、有利に分離するこ
とができる。塩としては、フマール酸塩が特に好ましい
。
化合物(1)は、重要な抗アレルギーおよび抗ヒスタミ
ン活性を有することが証明された。このような活性は、
ヒスタミンにより誘起される死亡率に対する作用および
化合物48/ 80により誘起される死亡率に対する作
用を検討することによって評価される。さらに、睡眠時
間に対する作用および急性毒性(LD、。)を測定した
。
ン活性を有することが証明された。このような活性は、
ヒスタミンにより誘起される死亡率に対する作用および
化合物48/ 80により誘起される死亡率に対する作
用を検討することによって評価される。さらに、睡眠時
間に対する作用および急性毒性(LD、。)を測定した
。
上記試験を実施する方法を、以下に記載する。
ヒスタミンにより誘起される死亡率に対する作孔
Romer D等(Med、 Walk、 17.7
91. 1966)によって記載された方法を使用しそ
して試験を体重350〜450gの雄の自モルモット(
Dunkin−Hartley)に対して実施した。モ
ルモットは、水のみを自由に与えて24時間空腹にし格
子床を有するかごの中に保持する。検討すべき化合物を
0.5%カルボキシメチルセルローズに溶解して動物に
経口的に投与し、そして60分後に、生理学的食塩溶液
中のピスタミン塩酸塩1.25mg/kyを静脈内的に
投与する。比較対照動物においては、カルボキシメチル
セルローズで処理し、ヒスタミンジ塩酸塩の静脈内投与
は、100%の死亡率を誘起する。
91. 1966)によって記載された方法を使用しそ
して試験を体重350〜450gの雄の自モルモット(
Dunkin−Hartley)に対して実施した。モ
ルモットは、水のみを自由に与えて24時間空腹にし格
子床を有するかごの中に保持する。検討すべき化合物を
0.5%カルボキシメチルセルローズに溶解して動物に
経口的に投与し、そして60分後に、生理学的食塩溶液
中のピスタミン塩酸塩1.25mg/kyを静脈内的に
投与する。比較対照動物においては、カルボキシメチル
セルローズで処理し、ヒスタミンジ塩酸塩の静脈内投与
は、100%の死亡率を誘起する。
ヒスタミンにより誘起される死亡率を50%に阻止でき
る化合物の量に相当するEDoを評価する。EDseの
評価は、プロビット法(Finnoy D、J。
る化合物の量に相当するEDoを評価する。EDseの
評価は、プロビット法(Finnoy D、J。
“5tatistical method in
biolgical assay”512頁、19
57)を使用して実施する。
biolgical assay”512頁、19
57)を使用して実施する。
化合物4B/ 80による死亡率阻止
化合物48/ 80投与により誘起される死亡率の保護
を評価するために、C,J、E、 N1ea+egee
rs等(Arch、 Int、 Pharmacody
n 234.164.1978)により記載されている
方法を使用した。
を評価するために、C,J、E、 N1ea+egee
rs等(Arch、 Int、 Pharmacody
n 234.164.1978)により記載されている
方法を使用した。
水のみを与えて24時間空腹にしたそれぞれ10匹の動
物の群に分割した140〜150gの体重のSprag
ue Dawley Nos雄ラフラットossan。
物の群に分割した140〜150gの体重のSprag
ue Dawley Nos雄ラフラットossan。
Corrazzana、 Milano)を、格子床を
有するかごの中に保持しそして化合物48/ 80の2
my/ kgで静脈内的に投与処理(1匹のラット当
り1 mff)する。
有するかごの中に保持しそして化合物48/ 80の2
my/ kgで静脈内的に投与処理(1匹のラット当
り1 mff)する。
動物は、4時間観察下に保持して死亡率を記録する。結
果は、処理した動物の数に関する死亡した動物の数とし
て示す。試験すべき化合物または担体は、化合物48/
80の投与の30分前に、H,Oに溶解しまたは0.
5%カルボキシメチルセルローズに懸濁して腹腔内的に
投与(5txQ/ ks)する* Dunnet CD
、J、 Finnay、 in″Statistica
1Methods in Biological as
say”、Ed、 L、Griffinand Co、
Ltd、 1521957. Edition Af
fies 1ava。
果は、処理した動物の数に関する死亡した動物の数とし
て示す。試験すべき化合物または担体は、化合物48/
80の投与の30分前に、H,Oに溶解しまたは0.
5%カルボキシメチルセルローズに懸濁して腹腔内的に
投与(5txQ/ ks)する* Dunnet CD
、J、 Finnay、 in″Statistica
1Methods in Biological as
say”、Ed、 L、Griffinand Co、
Ltd、 1521957. Edition Af
fies 1ava。
1971)によって、実験データを分散分析および次の
多重比較にうけしめる。
多重比較にうけしめる。
試験は、R,Turner (“Screening
Methods inPharmacology“、A
cad、 Press、 70.1965)により記載
されている方法によって、18時間空腹にした20〜2
4yの体重の雄のマウス5w1ss−Nos(Noss
an、 Correzzana、 Milano)に対
して実施した。睡眠は、ベンドパルビタール40rxy
/kgの腹腔的投与により誘起する。昏睡の開始は、動
物が直立反射を喪失し、背中を下にする瞬間からとみな
す。昏睡の終りは、動物がこのような反射を回復した瞬
間とみなす。
Methods inPharmacology“、A
cad、 Press、 70.1965)により記載
されている方法によって、18時間空腹にした20〜2
4yの体重の雄のマウス5w1ss−Nos(Noss
an、 Correzzana、 Milano)に対
して実施した。睡眠は、ベンドパルビタール40rxy
/kgの腹腔的投与により誘起する。昏睡の開始は、動
物が直立反射を喪失し、背中を下にする瞬間からとみな
す。昏睡の終りは、動物がこのような反射を回復した瞬
間とみなす。
試験すべき化合物または担体は、ベンドパルビタール投
与の30分前に腹腔内的に投与(25IIIg/kg)
する。
与の30分前に腹腔内的に投与(25IIIg/kg)
する。
得られたデータは、比較対照に比較しt;処理した動物
の睡眠増加%として示す。
の睡眠増加%として示す。
致死量、。(LDI−)の評価
水のみを自由に与えて18時間空腟にしそして格子床を
有するかごの中に保持したそれぞれ18〜20gの体重
の5w1ss No5(Nossan、 Corraz
zana。
有するかごの中に保持したそれぞれ18〜20gの体重
の5w1ss No5(Nossan、 Corraz
zana。
Milano)マウスを使用する。それぞれ10匹(5
M+5F)の群Jこ分割した動物を、水に溶解したまた
は0.5%カルボキシメチルセルローズに懸濁した試験
化合物で腹M内的に処理C1oII(1/kti)する
。動物を、かごの中に保持しそして次の6時間以内に生
じた死亡率を記録する。6時間の終了時に、l1日間持
続される実験の終りまで動物に食事を与える。この期間
中、生じるすべての毒性兆候および死亡率を記録する。
M+5F)の群Jこ分割した動物を、水に溶解したまた
は0.5%カルボキシメチルセルローズに懸濁した試験
化合物で腹M内的に処理C1oII(1/kti)する
。動物を、かごの中に保持しそして次の6時間以内に生
じた死亡率を記録する。6時間の終了時に、l1日間持
続される実験の終りまで動物に食事を与える。この期間
中、生じるすべての毒性兆候および死亡率を記録する。
試験期間中に死亡した動物および試験期間の終りに犠牲
にした動物を、動物の主な容器の肉眼的検査のために剖
検にうけしめる。実験データを統計学的にX2法により
比較しそしてLD、、をプロピン中法により外挿する。
にした動物を、動物の主な容器の肉眼的検査のために剖
検にうけしめる。実験データを統計学的にX2法により
比較しそしてLD、、をプロピン中法により外挿する。
公知の抗ヒスタミン化合物チル7エナジンと比較して評
価した。
価した。
式(r)の級の若干の有意な化合物に対して実施した試
験から得られたデータは、次の表に示す通りである。
験から得られたデータは、次の表に示す通りである。
治療的投与に当っては、本発明の化合物は、経口的およ
び非経口的投与に適した有機または無機の固体または液
体の賦形剤のような薬学的に許容し得る担体と混合した
本発明を含有する薬学的製剤の形態で使用される。本発
明の化合物は、遊離塩基の形態でまたはその非毒性の酸
付加塩の形態で、薬学的製剤中に含有させることができ
る。これらの酸付加塩を製造するために使用することの
できる無機酸は、例えば、塩酸または硫酸である。使用
することのできる有機酸は、例えばマレイン酸、フマー
ル酸およびコハク酸である。
び非経口的投与に適した有機または無機の固体または液
体の賦形剤のような薬学的に許容し得る担体と混合した
本発明を含有する薬学的製剤の形態で使用される。本発
明の化合物は、遊離塩基の形態でまたはその非毒性の酸
付加塩の形態で、薬学的製剤中に含有させることができ
る。これらの酸付加塩を製造するために使用することの
できる無機酸は、例えば、塩酸または硫酸である。使用
することのできる有機酸は、例えばマレイン酸、フマー
ル酸およびコハク酸である。
薬学的製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠のような固体形
態または溶液、懸濁液または乳濁液のような液状形態に
することができる。もし必要ならば、上記製剤中に、安
定剤および他の通常使用される添加剤のような補助物質
を含有させることができる。または、本発明の化合物と
−緒に投与するのに適した他の治療的に活性な物質を含
有させることができる。化合物の投与量は、投与方法に
よって変化しそしてまた患者の午令および健康状態など
に依存する。
態または溶液、懸濁液または乳濁液のような液状形態に
することができる。もし必要ならば、上記製剤中に、安
定剤および他の通常使用される添加剤のような補助物質
を含有させることができる。または、本発明の化合物と
−緒に投与するのに適した他の治療的に活性な物質を含
有させることができる。化合物の投与量は、投与方法に
よって変化しそしてまた患者の午令および健康状態など
に依存する。
以下の実施例は、本発明を限定することなしに、本発明
をさらに説明するために示すものである。
をさらに説明するために示すものである。
実施例 1
3−(4−フルオロベンジル)−2−(1−メチルピペ
リジン−4−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b〕ピ
リジンフマレート 2.3−ジアミノピリジン3.3gおよびN−メチルー
イソニペコチツク酸塩酸塩(N −methyl −1
sonipecotic acid hydrochl
oride) 5.49を、190℃で24時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ、次に
NaOHの添加によってアルカリ性にしてpH1Oとな
し次に塩化メチレンで数回抽出する。有機抽出液を、−
緒に集めそして蒸発乾固する。残留物をアセトニトリル
から結晶化させて融点224〜226 ’Oの2−(1
−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4
,5−b)ピリジン29(理論値の31%)を得る。
リジン−4−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b〕ピ
リジンフマレート 2.3−ジアミノピリジン3.3gおよびN−メチルー
イソニペコチツク酸塩酸塩(N −methyl −1
sonipecotic acid hydrochl
oride) 5.49を、190℃で24時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ、次に
NaOHの添加によってアルカリ性にしてpH1Oとな
し次に塩化メチレンで数回抽出する。有機抽出液を、−
緒に集めそして蒸発乾固する。残留物をアセトニトリル
から結晶化させて融点224〜226 ’Oの2−(1
−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4
,5−b)ピリジン29(理論値の31%)を得る。
N、N−ジメチルホ1レムアミド10wn中の2−(1
−メチル−ピペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(
4,5−b)ピリジン3gにより構成された溶液に、6
0%水素化ナトリウム0.6gを少量ずつ加えそして次
にN、N−ジメチルホルムアミド21112中のp−7
7レオロベンジルクロライドL、7rxQの溶液を滴加
する。反応混合物を、100℃で2時間加熱し、次に冷
却しそして水30*Qをこれに加える。
−メチル−ピペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(
4,5−b)ピリジン3gにより構成された溶液に、6
0%水素化ナトリウム0.6gを少量ずつ加えそして次
にN、N−ジメチルホルムアミド21112中のp−7
7レオロベンジルクロライドL、7rxQの溶液を滴加
する。反応混合物を、100℃で2時間加熱し、次に冷
却しそして水30*Qをこれに加える。
ジエチルエーテルによる抽出を数蛸反復し、エーテル抽
出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。
出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。
3−(4−フルオロベンジル)−2−(1−メチル−ピ
ペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)
ピリジン1.1fIからなる残留生成物をフマール酸塩
として単離する。融点242〜245°C(エチルアル
コール)。
ペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)
ピリジン1.1fIからなる残留生成物をフマール酸塩
として単離する。融点242〜245°C(エチルアル
コール)。
実施f42
3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチルピペリ
ジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリ
ジン1.5フマレート 2−(1−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ(4、5−b)ピリジンを2−エトキシエチルクロラ
イドと反応させる点において相違する以外は、操作を前
述したと同様に実施して、3−(エトキシエチル’)−
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イミ
ダゾ(,4,5−b)ピリジンを得、これをヘミトリフ
マレートとして単離する。融点157〜158℃(エチ
ルアルコール)、。
ジン−4−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリ
ジン1.5フマレート 2−(1−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ(4、5−b)ピリジンを2−エトキシエチルクロラ
イドと反応させる点において相違する以外は、操作を前
述したと同様に実施して、3−(エトキシエチル’)−
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イミ
ダゾ(,4,5−b)ピリジンを得、これをヘミトリフ
マレートとして単離する。融点157〜158℃(エチ
ルアルコール)、。
実施例 3
3−テトラヒドロフルフリル−2−(1−メチルピペリ
ジン−4−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b)ピリ
ジンシフマレート 2−(l−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ(4,5−b)ピリジンをテトラヒドロフルフリルブ
ロマイドと反応させることが相違する以外は、操作を上
述したと同様に実施して、3−テトラヒドロフルフリル
−2−(l−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イ
ミダゾ〔4,5−b)ピリジンを得、この化合物をシフ
マレートとして単離する。融点154〜156℃(エチ
ルアルコール)。
ジン−4−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b)ピリ
ジンシフマレート 2−(l−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ(4,5−b)ピリジンをテトラヒドロフルフリルブ
ロマイドと反応させることが相違する以外は、操作を上
述したと同様に実施して、3−テトラヒドロフルフリル
−2−(l−メチルピペリジン−4−イル)−3H−イ
ミダゾ〔4,5−b)ピリジンを得、この化合物をシフ
マレートとして単離する。融点154〜156℃(エチ
ルアルコール)。
実施例 4
3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル
)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンフマレート 2−(l−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ−(4、5−b)ピリジンを塩化ベンジルと反応させ
ることが相違する以外は、操作を上述したと同様に実施
して、3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−4
−イル)−3H−イミダゾ−(4、5−b)ピリジンを
得、この化合物を7マレートとして単離する。融点20
5〜207℃(エチルアルコール)。
)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンフマレート 2−(l−メチルピペリジン−4−イル)3H−イミダ
ゾ−(4、5−b)ピリジンを塩化ベンジルと反応させ
ることが相違する以外は、操作を上述したと同様に実施
して、3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−4
−イル)−3H−イミダゾ−(4、5−b)ピリジンを
得、この化合物を7マレートとして単離する。融点20
5〜207℃(エチルアルコール)。
実施例 5
3−(2−エトキシエチル’)−2−(1−メチルピペ
リジン−3−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b)ピ
リジンシフマレート 2.3−ジアミノピリジン10.998よびN−メチル
ニペコチツク酸塩酸塩17.99を、190℃で6時間
加熱する。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ
、それからNaOHの添加によってアルカリ性にしてp
H10にし次に塩化メチレンで抽出を数回反復する。−
緒に集めた有機抽出液を蒸発乾固する。得られた残留物
を、ジエチルエーテルで数回抽出し次にエーテル抽出液
を蒸発乾固する。得られた残留物を、アセトニトリルか
ら結晶化させて2− (1−メチルピペリジン−3−イ
ル)−3H−イミダゾ−(4,5−b)ピリジン59(
理論値の23%)を得る。融点141−144℃。
リジン−3−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b)ピ
リジンシフマレート 2.3−ジアミノピリジン10.998よびN−メチル
ニペコチツク酸塩酸塩17.99を、190℃で6時間
加熱する。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ
、それからNaOHの添加によってアルカリ性にしてp
H10にし次に塩化メチレンで抽出を数回反復する。−
緒に集めた有機抽出液を蒸発乾固する。得られた残留物
を、ジエチルエーテルで数回抽出し次にエーテル抽出液
を蒸発乾固する。得られた残留物を、アセトニトリルか
ら結晶化させて2− (1−メチルピペリジン−3−イ
ル)−3H−イミダゾ−(4,5−b)ピリジン59(
理論値の23%)を得る。融点141−144℃。
N、N−ジメチルホルムアミド5i+12中の2−(l
−メチルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ−(
4,5−b)ピリジン2.5gの溶液に、60%水素化
ナトリウム0.5gを少量ずつ加え次にN、N−ジメチ
ルホルムアミド2N12中の2−エトキシエチルクロラ
イド1.3gの溶液を滴加する。反応混合物を、100
℃に4時間加熱し、それから冷却しそして次に少量の水
を加える。
−メチルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ−(
4,5−b)ピリジン2.5gの溶液に、60%水素化
ナトリウム0.5gを少量ずつ加え次にN、N−ジメチ
ルホルムアミド2N12中の2−エトキシエチルクロラ
イド1.3gの溶液を滴加する。反応混合物を、100
℃に4時間加熱し、それから冷却しそして次に少量の水
を加える。
ジエチルエーテルによる抽出を数回実施しそしてエーテ
ル抽出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。3−(2−エ
トキシエチル) −2−(1−メチルピペリジン−3−
イル)−3H−イミダゾ(4、5−b)ピリジンをシフ
マレートとして単離する。融点130−133℃(アセ
トニトリル)。
ル抽出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。3−(2−エ
トキシエチル) −2−(1−メチルピペリジン−3−
イル)−3H−イミダゾ(4、5−b)ピリジンをシフ
マレートとして単離する。融点130−133℃(アセ
トニトリル)。
実施例 6および7
R(−)3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチ
ルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−
b)ピリジンシフマレート S(+)3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチ
ルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ(4、5−
b)ピリジンシフマレート R(−)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはS (
+)N−メチルニペコチツク酸塩酸塩から出発して、操
作を実施例5と同様に実施して、それぞれR(−)3−
(2−エトキシエチル)2−(l−メチルピペリジン
−3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン
シフマレートおよびS(+)3−(2−エトキシエチル
)−2−(1−メチルピペリジン−3−イル)−3H−
イミダゾ(4、5−b)ピリジンシフマレートを得る。
ルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−
b)ピリジンシフマレート S(+)3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチ
ルピペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ(4、5−
b)ピリジンシフマレート R(−)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはS (
+)N−メチルニペコチツク酸塩酸塩から出発して、操
作を実施例5と同様に実施して、それぞれR(−)3−
(2−エトキシエチル)2−(l−メチルピペリジン
−3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン
シフマレートおよびS(+)3−(2−エトキシエチル
)−2−(1−メチルピペリジン−3−イル)−3H−
イミダゾ(4、5−b)ピリジンシフマレートを得る。
実施例 8
3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−3−イル
)−3H−イミダゾ(4、5−b)ピリジン2−(l−
メチルピペリジン−3−イル)3H−イミダゾ(4,5
−b)ピリジンを塩化ベンジルと反応させる点において
相違する以外は、操作を実施例5の記載と同様に実施す
る。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(CHC
(!5−CH30H9: l )による精製後、3−ベ
ンジル−2−(l−メチルピペリジン−3−イル)−3
H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンを油として得る。
)−3H−イミダゾ(4、5−b)ピリジン2−(l−
メチルピペリジン−3−イル)3H−イミダゾ(4,5
−b)ピリジンを塩化ベンジルと反応させる点において
相違する以外は、操作を実施例5の記載と同様に実施す
る。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(CHC
(!5−CH30H9: l )による精製後、3−ベ
ンジル−2−(l−メチルピペリジン−3−イル)−3
H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンを油として得る。
収率 44%。
C0H□N、に対する元素分析値:
計算値: C74,48B7.24 N18.28
実測値: C74,81N7.21 N18.12
実施例 9および10 S(+)3−ベンジル−2−(l−メチルピペリジン−
3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン R(−)3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−
3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン S(+)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはR(−
)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩から出発して、操作
を実施例8の記載と同様に実施する。それぞれ、S(+
)3−ベンジル−2−(l−メチルピペリジン−3−イ
ル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンおよびR
(−)3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−3
−イル)−38−イミダゾ(4,5−b)ピリジンが得
られる。
実測値: C74,81N7.21 N18.12
実施例 9および10 S(+)3−ベンジル−2−(l−メチルピペリジン−
3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン R(−)3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−
3−イル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジン S(+)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはR(−
)N−メチルニベコチツク酸塩酸塩から出発して、操作
を実施例8の記載と同様に実施する。それぞれ、S(+
)3−ベンジル−2−(l−メチルピペリジン−3−イ
ル)−3H−イミダゾ(4,5−b)ピリジンおよびR
(−)3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−3
−イル)−38−イミダゾ(4,5−b)ピリジンが得
られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは、4〜6個の炭素原子を含有するアルコキ
シアルキル基、場合によってはハロゲン原子または1〜
4個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基
により置換されていてもよいベンジル基またはテトラヒ
ドロフルフリル基を示す)の2−ピペリジニルイミダゾ
〔4,5−b〕ピリジンおよび適当な有機および無機酸
との非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩。 2)分離された鏡像体またはその混合物としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、*は不斉炭素原子を示しそしてRは4〜6個の
炭素原子を含有するアルコキシアルキル基、場合によっ
てはハロゲン原子または1〜4個の炭素原子を含有する
アルキルまたはアルコキシ基により置換されていてもよ
いベンジル基またはテトラヒドロフルフリ ル基を示す)の2−ピペリジニルイミダゾ 〔4,5−b〕ピリジンおよび適当な有機および無機酸
との非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩。 3)Rが2−エトキシエチル基を示す請求項1または2
記載の2−ピペリジニルイミダゾ 〔4,5−b〕ピリジン。 4)3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチルピ
ペリジン−4−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b〕
ピリジン1,5フマレート。 5)3−(2−エトキシエチル)−2−(1−メチルピ
ペリジン−3−イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b〕
ピリジンジフマレート。 6)Rが場合によっては置換されていてもよいベンジル
基を示す請求項1または2記載の2−ピペリジニルイミ
ダゾ〔4,5−b〕ピリジン。 7)3−ベンジル−2−(1−メチルピペリジン−3−
イル)−3H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン。 8)適当な薬学的に許容し得る希釈剤と混合した請求項
1および2記載の1種またはそれより多くの化合物の治
療的に活性な量を含有する薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT20404A/89 | 1989-05-08 | ||
IT8920404A IT1229230B (it) | 1989-05-08 | 1989-05-08 | Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0368575A true JPH0368575A (ja) | 1991-03-25 |
Family
ID=11166420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2115933A Pending JPH0368575A (ja) | 1989-05-08 | 1990-05-07 | 薬理学的に活性なピペリジニルイミダゾピリジン |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5071855A (ja) |
EP (1) | EP0397614A3 (ja) |
JP (1) | JPH0368575A (ja) |
IT (1) | IT1229230B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-05-08 IT IT8920404A patent/IT1229230B/it active
-
1990
- 1990-05-04 EP EP19900830193 patent/EP0397614A3/en not_active Withdrawn
- 1990-05-07 JP JP2115933A patent/JPH0368575A/ja active Pending
- 1990-05-07 US US07/520,327 patent/US5071855A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1229230B (it) | 1991-07-26 |
EP0397614A3 (en) | 1991-08-14 |
US5071855A (en) | 1991-12-10 |
EP0397614A2 (en) | 1990-11-14 |
IT8920404A0 (it) | 1989-05-08 |
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