JPH0368575A - 薬理学的に活性なピペリジニルイミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、重要な抗ヒスタミンおよび抗アレルギー活性
を有する新規な級の２−ピペリジニル置換されたイミダ
ゾピリジン、適当な酸との非毒性の薬学的に許容し得る
酸付加塩およびこれらの化合物の製法に関するものであ
る。さらにくわしくは、本発明の化合物は、式 （式中、Ｒは１．４〜６個の炭素原子を含有するアルコ
キシアルキル基、場合によっては置換されていてもよい
ベンジル基またはテトラヒドロフルフリル基である）の
級に属する。

アルコキシアルキル基は、２−エトキシエチル、２−プ
ロポキシエチルおよびプロポキシメチル基によって示す
ことができる。これらの基のなかで、２−エトキシエチ
ル基が好ましい。

イミダゾピリジン環の３位に存在するベンジル基は、置
換されていてもまたは非置換であってもよい。その適当
な置換針は、塩素、弗素、臭素、低級アルキルおよび低
級アルコキシである。低級なる用語は、分子中に４個ま
での炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基を
意味する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩の形成
に適した酸は、有機酸および無機酸である。フマール酸
、マレイン酸、コハク酸および塩酸が好ましい。フマー
ル酸が特に好ましい。

イミダゾピリジン核がメタ位においてピペリジニル基に
結合している場合は、式（Ｉ）の化合物はピペリジン炭
素原子の不斉中心を有しそしてそれ故に、関連した化合
物がラセミ体の形態ならびに２個の分離された鏡像体の
形態で存在する。

式ＣＩ）の化合物は、有利には、２．３−ジアミノピリ
ジンから出発して、加温条件下においてＮ−置換された
ピペリジンカルボン酸と反応させそしてそれから加温条
件下および水素化ナトリウムの存在下において、そのよ
うにして形成されたイミダゾピリジンを適当なＨａαＲ
／％ロゲン化物（Ｒは上述した意義を有しモしてＨａＱ
はハロゲン原子、好ましくは塩素および臭素である）と
反応させることによって、製造される。

（Ｉ［） 式中、ＨａＱおよびＲは、上述した意義を有すＯ 反応（ａ）は、溶剤なしに高温度、一般に１５０〜２２
０℃の温度で実施されそして使用されるピペリジンカル
ボン酸（Ｉ［Ｉ）は、Ｎ−置換３−ピペリジンカルボン
酸およびＮ−置換４−ビペリジンカルボン酸からなる群
から選択される。反応Ｃｂ”）はまた、加温条件下、特
に７０〜１２０℃の有利な温度でそして適当な有機溶−
剤の存在下において実施される。この溶剤は、好ましく
はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

化合物（ｌは、適当な有機および無機酸との非毒性の薬
学的に許容し得る酸付加塩の形態で、有利に分離するこ
とができる。塩としては、フマール酸塩が特に好ましい
。

化合物（１）は、重要な抗アレルギーおよび抗ヒスタミ
ン活性を有することが証明された。このような活性は、
ヒスタミンにより誘起される死亡率に対する作用および
化合物４８／　８０により誘起される死亡率に対する作
用を検討することによって評価される。さらに、睡眠時
間に対する作用および急性毒性（ＬＤ、。）を測定した
。

上記試験を実施する方法を、以下に記載する。

ヒスタミンにより誘起される死亡率に対する作孔 Ｒｏｍｅｒ　Ｄ等（Ｍｅｄ、　Ｗａｌｋ、　　１７．７
９１．　１９６６）によって記載された方法を使用しそ
して試験を体重３５０〜４５０ｇの雄の自モルモット（
Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に対して実施した。モ
ルモットは、水のみを自由に与えて２４時間空腹にし格
子床を有するかごの中に保持する。検討すべき化合物を
０．５％カルボキシメチルセルローズに溶解して動物に
経口的に投与し、そして６０分後に、生理学的食塩溶液
中のピスタミン塩酸塩１．２５ｍｇ／ｋｙを静脈内的に
投与する。比較対照動物においては、カルボキシメチル
セルローズで処理し、ヒスタミンジ塩酸塩の静脈内投与
は、１００％の死亡率を誘起する。

ヒスタミンにより誘起される死亡率を５０％に阻止でき
る化合物の量に相当するＥＤｏを評価する。ＥＤｓｅの
評価は、プロビット法（Ｆｉｎｎｏｙ　Ｄ、Ｊ。

“５ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　ｍｅｔｈｏｄ　　ｉｎ　
　ｂｉｏｌｇｉｃａｌ　　ａｓｓａｙ”５１２頁、１９
５７）を使用して実施する。

化合物４Ｂ／　８０による死亡率阻止 化合物４８／　８０投与により誘起される死亡率の保護
を評価するために、Ｃ，Ｊ、Ｅ、　Ｎ１ｅａ＋ｅｇｅｅ
ｒｓ等（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ　２３４．１６４．１９７８）により記載されている
方法を使用した。

水のみを与えて２４時間空腹にしたそれぞれ１０匹の動
物の群に分割した１４０〜１５０ｇの体重のＳｐｒａｇ
ｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　Ｎｏｓ雄ラフラットｏｓｓａｎ。

Ｃｏｒｒａｚｚａｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）を、格子床を
有するかごの中に保持しそして化合物４８／　８０の２
　ｍｙ／　ｋｇで静脈内的に投与処理（１匹のラット当
り１　ｍｆｆ）する。

動物は、４時間観察下に保持して死亡率を記録する。結
果は、処理した動物の数に関する死亡した動物の数とし
て示す。試験すべき化合物または担体は、化合物４８／
　８０の投与の３０分前に、Ｈ，Ｏに溶解しまたは０．
５％カルボキシメチルセルローズに懸濁して腹腔内的に
投与（５ｔｘＱ／　ｋｓ）する＊　Ｄｕｎｎｅｔ　ＣＤ
、Ｊ、　Ｆｉｎｎａｙ、　ｉｎ″Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
１Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｓ
ｓａｙ”、Ｅｄ、　Ｌ、Ｇｒｉｆｆｉｎａｎｄ　Ｃｏ、
　Ｌｔｄ、　１５２１９５７．　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ａｆ
ｆｉｅｓ　１ａｖａ。

１９７１）によって、実験データを分散分析および次の
多重比較にうけしめる。

試験は、Ｒ，Ｔｕｒｎｅｒ　（“Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　
Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ“、Ａ
ｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ、　７０．１９６５）により記載
されている方法によって、１８時間空腹にした２０〜２
４ｙの体重の雄のマウス５ｗ１ｓｓ−Ｎｏｓ（Ｎｏｓｓ
ａｎ、　Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ、　Ｍｉｌａｎｏ）に対
して実施した。睡眠は、ベンドパルビタール４０ｒｘｙ
／ｋｇの腹腔的投与により誘起する。昏睡の開始は、動
物が直立反射を喪失し、背中を下にする瞬間からとみな
す。昏睡の終りは、動物がこのような反射を回復した瞬
間とみなす。

試験すべき化合物または担体は、ベンドパルビタール投
与の３０分前に腹腔内的に投与（２５ＩＩＩｇ／ｋｇ）
する。

得られたデータは、比較対照に比較しｔ；処理した動物
の睡眠増加％として示す。

致死量、。（ＬＤＩ−）の評価 水のみを自由に与えて１８時間空腟にしそして格子床を
有するかごの中に保持したそれぞれ１８〜２０ｇの体重
の５ｗ１ｓｓ　Ｎｏ５（Ｎｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒａｚ
ｚａｎａ。

Ｍｉｌａｎｏ）マウスを使用する。それぞれ１０匹（５
Ｍ＋５Ｆ）の群Ｊこ分割した動物を、水に溶解したまた
は０．５％カルボキシメチルセルローズに懸濁した試験
化合物で腹Ｍ内的に処理Ｃ１ｏＩＩ（１／ｋｔｉ）する
。動物を、かごの中に保持しそして次の６時間以内に生
じた死亡率を記録する。６時間の終了時に、ｌ１日間持
続される実験の終りまで動物に食事を与える。この期間
中、生じるすべての毒性兆候および死亡率を記録する。

試験期間中に死亡した動物および試験期間の終りに犠牲
にした動物を、動物の主な容器の肉眼的検査のために剖
検にうけしめる。実験データを統計学的にＸ２法により
比較しそしてＬＤ、、をプロピン中法により外挿する。

公知の抗ヒスタミン化合物チル７エナジンと比較して評
価した。

式（ｒ）の級の若干の有意な化合物に対して実施した試
験から得られたデータは、次の表に示す通りである。

治療的投与に当っては、本発明の化合物は、経口的およ
び非経口的投与に適した有機または無機の固体または液
体の賦形剤のような薬学的に許容し得る担体と混合した
本発明を含有する薬学的製剤の形態で使用される。本発
明の化合物は、遊離塩基の形態でまたはその非毒性の酸
付加塩の形態で、薬学的製剤中に含有させることができ
る。これらの酸付加塩を製造するために使用することの
できる無機酸は、例えば、塩酸または硫酸である。使用
することのできる有機酸は、例えばマレイン酸、フマー
ル酸およびコハク酸である。

薬学的製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠のような固体形
態または溶液、懸濁液または乳濁液のような液状形態に
することができる。もし必要ならば、上記製剤中に、安
定剤および他の通常使用される添加剤のような補助物質
を含有させることができる。または、本発明の化合物と
−緒に投与するのに適した他の治療的に活性な物質を含
有させることができる。化合物の投与量は、投与方法に
よって変化しそしてまた患者の午令および健康状態など
に依存する。

以下の実施例は、本発明を限定することなしに、本発明
をさらに説明するために示すものである。

実施例　１ ３−（４−フルオロベンジル）−２−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンフマレート ２．３−ジアミノピリジン３．３ｇおよびＮ−メチルー
イソニペコチツク酸塩酸塩（Ｎ　−ｍｅｔｈｙｌ　−１
ｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｙｄｒｏｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）　５．４９を、１９０℃で２４時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ、次に
ＮａＯＨの添加によってアルカリ性にしてｐＨ１Ｏとな
し次に塩化メチレンで数回抽出する。有機抽出液を、−
緒に集めそして蒸発乾固する。残留物をアセトニトリル
から結晶化させて融点２２４〜２２６　’Ｏの２−（１
−メチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４
，５−ｂ）ピリジン２９（理論値の３１％）を得る。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホ１レムアミド１０ｗｎ中の２−（１
−メチル−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン３ｇにより構成された溶液に、６
０％水素化ナトリウム０．６ｇを少量ずつ加えそして次
にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２１１１２中のｐ−７
７レオロベンジルクロライドＬ、７ｒｘＱの溶液を滴加
する。反応混合物を、１００℃で２時間加熱し、次に冷
却しそして水３０＊Ｑをこれに加える。

ジエチルエーテルによる抽出を数蛸反復し、エーテル抽
出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。

３−（４−フルオロベンジル）−２−（１−メチル−ピ
ペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）
ピリジン１．１ｆＩからなる残留生成物をフマール酸塩
として単離する。融点２４２〜２４５°Ｃ（エチルアル
コール）。

実施ｆ４２ ３−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリ
ジン１．５フマレート ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）３Ｈ−イミダ
ゾ（４、５−ｂ）ピリジンを２−エトキシエチルクロラ
イドと反応させる点において相違する以外は、操作を前
述したと同様に実施して、３−（エトキシエチル’）−
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミ
ダゾ（，４，５−ｂ）ピリジンを得、これをヘミトリフ
マレートとして単離する。融点１５７〜１５８℃（エチ
ルアルコール）、。

実施例　３ ３−テトラヒドロフルフリル−２−（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピリ
ジンシフマレート ２−（ｌ−メチルピペリジン−４−イル）３Ｈ−イミダ
ゾ（４，５−ｂ）ピリジンをテトラヒドロフルフリルブ
ロマイドと反応させることが相違する以外は、操作を上
述したと同様に実施して、３−テトラヒドロフルフリル
−２−（ｌ−メチルピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ）ピリジンを得、この化合物をシフ
マレートとして単離する。融点１５４〜１５６℃（エチ
ルアルコール）。

実施例　４ ３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル
）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンフマレート ２−（ｌ−メチルピペリジン−４−イル）３Ｈ−イミダ
ゾ−（４、５−ｂ）ピリジンを塩化ベンジルと反応させ
ることが相違する以外は、操作を上述したと同様に実施
して、３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−４
−イル）−３Ｈ−イミダゾ−（４、５−ｂ）ピリジンを
得、この化合物を７マレートとして単離する。融点２０
５〜２０７℃（エチルアルコール）。

実施例　５ ３−（２−エトキシエチル’）−２−（１−メチルピペ
リジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ）ピ
リジンシフマレート ２．３−ジアミノピリジン１０．９９８よびＮ−メチル
ニペコチツク酸塩酸塩１７．９９を、１９０℃で６時間
加熱する。反応混合物を冷却しそして少量の水でうすめ
、それからＮａＯＨの添加によってアルカリ性にしてｐ
Ｈ１０にし次に塩化メチレンで抽出を数回反復する。−
緒に集めた有機抽出液を蒸発乾固する。得られた残留物
を、ジエチルエーテルで数回抽出し次にエーテル抽出液
を蒸発乾固する。得られた残留物を、アセトニトリルか
ら結晶化させて２−　（１−メチルピペリジン−３−イ
ル）−３Ｈ−イミダゾ−（４，５−ｂ）ピリジン５９（
理論値の２３％）を得る。融点１４１−１４４℃。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｉ＋１２中の２−（ｌ
−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ−（
４，５−ｂ）ピリジン２．５ｇの溶液に、６０％水素化
ナトリウム０．５ｇを少量ずつ加え次にＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２Ｎ１２中の２−エトキシエチルクロラ
イド１．３ｇの溶液を滴加する。反応混合物を、１００
℃に４時間加熱し、それから冷却しそして次に少量の水
を加える。

ジエチルエーテルによる抽出を数回実施しそしてエーテ
ル抽出液を一緒に集め次に蒸発乾固する。３−（２−エ
トキシエチル）　−２−（１−メチルピペリジン−３−
イル）−３Ｈ−イミダゾ（４、５−ｂ）ピリジンをシフ
マレートとして単離する。融点１３０−１３３℃（アセ
トニトリル）。

実施例　６および７ Ｒ（−）３−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチ
ルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジンシフマレート Ｓ（＋）３−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチ
ルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４、５−
ｂ）ピリジンシフマレート Ｒ（−）Ｎ−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはＳ　（
＋）Ｎ−メチルニペコチツク酸塩酸塩から出発して、操
作を実施例５と同様に実施して、それぞれＲ（−）３−
　（２−エトキシエチル）２−（ｌ−メチルピペリジン
−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
シフマレートおよびＳ（＋）３−（２−エトキシエチル
）−２−（１−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−
イミダゾ（４、５−ｂ）ピリジンシフマレートを得る。

実施例　８ ３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−３−イル
）−３Ｈ−イミダゾ（４、５−ｂ）ピリジン２−（ｌ−
メチルピペリジン−３−イル）３Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｂ）ピリジンを塩化ベンジルと反応させる点において
相違する以外は、操作を実施例５の記載と同様に実施す
る。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＣＨＣ
（！５−ＣＨ３０Ｈ９：　ｌ　）による精製後、３−ベ
ンジル−２−（ｌ−メチルピペリジン−３−イル）−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンを油として得る。

収率　４４％。

Ｃ０Ｈ□Ｎ、に対する元素分析値： 計算値：　　Ｃ７４，４８Ｂ７．２４　　Ｎ１８．２８
実測値：　　Ｃ７４，８１Ｎ７．２１　　Ｎ１８．１２
実施例　９および１０ Ｓ（＋）３−ベンジル−２−（ｌ−メチルピペリジン−
３−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン Ｒ（−）３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−
３−イル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン Ｓ（＋）Ｎ−メチルニベコチツク酸塩酸塩またはＲ（−
）Ｎ−メチルニベコチツク酸塩酸塩から出発して、操作
を実施例８の記載と同様に実施する。それぞれ、Ｓ（＋
）３−ベンジル−２−（ｌ−メチルピペリジン−３−イ
ル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンおよびＲ
（−）３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−３
−イル）−３８−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジンが得
られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、４〜６個の炭素原子を含有するアルコキ
   シアルキル基、場合によってはハロゲン原子または１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基
   により置換されていてもよいベンジル基またはテトラヒ
   ドロフルフリル基を示す）の２−ピペリジニルイミダゾ
   〔４，５−ｂ〕ピリジンおよび適当な有機および無機酸
   との非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２）分離された鏡像体またはその混合物としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は不斉炭素原子を示しそしてＲは４〜６個の
   炭素原子を含有するアルコキシアルキル基、場合によっ
   てはハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を含有する
   アルキルまたはアルコキシ基により置換されていてもよ
   いベンジル基またはテトラヒドロフルフリ ル基を示す）の２−ピペリジニルイミダゾ 〔４，５−ｂ〕ピリジンおよび適当な有機および無機酸
   との非毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩。 ３）Ｒが２−エトキシエチル基を示す請求項１または２
   記載の２−ピペリジニルイミダゾ 〔４，５−ｂ〕ピリジン。 ４）３−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチルピ
   ペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
   ピリジン１，５フマレート。 ５）３−（２−エトキシエチル）−２−（１−メチルピ
   ペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
   ピリジンジフマレート。 ６）Ｒが場合によっては置換されていてもよいベンジル
   基を示す請求項１または２記載の２−ピペリジニルイミ
   ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン。 ７）３−ベンジル−２−（１−メチルピペリジン−３−
   イル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン。 ８）適当な薬学的に許容し得る希釈剤と混合した請求項
   １および２記載の１種またはそれより多くの化合物の治
   療的に活性な量を含有する薬学的組成物。