JPH0357901B2

JPH0357901B2 -

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Publication number: JPH0357901B2
Application number: JP57085282A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Matsumoto; Seiichi Takabe; Koki Takashima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1982-05-19
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1991-09-03
Also published as: US4535089A; JPS58201771A; ES8407482A1; ES522529A0; EP0094612A3; EP0094612A2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規アルキルオキサゾリル酢酸誘導体
に関し、更に詳しくは一般式（但し、R¹はアルキル基、R²は水素原子または
ハロゲン原子、R³は水素原子またはアルキル基
を表わす）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸誘導体
〔〕もしくはその薬理的に許容し得る塩に関す
る。本発明の化合物〔〕は優れた血清コレステロ
ール低下作用および血清トリグリセリド低下作用
を有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物であ
る。しかも、本発明化合物〔〕は肝機能障害の
副作用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい
随伴作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえ
ているという特徴を有している。本発明の化合物の例としては、一般式〔〕に
おいて、R¹がメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペン
チル基、イソペンチル、ヘキシル基の如き炭素数
１〜６個のアルキル基であり、R²が水素原子ま
たはフツ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロ
ゲン原子であり、R³が水素原子またはメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基の如き炭素数１〜６個のアルキル
基である化合物があげられる。これらのうち、好
ましい化合物としては、一般式〔〕において
R¹がメチル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ペンチル基等であり、R²が水素原
子、フツ素原子、塩素原子等であり、R³が水素
原子またはエチル基である化合物があげられる。
またとりわけ好ましい化合物としては、R¹がイ
ソプロピル基、イソブチル基、ペンチル基等であ
り、R²が水素原子であるか、またはフツ素原子
もしくは塩素原子であり、しかもそれらがフエニ
ル基の４位に置換しており、R³が水素原子また
はエチル基である化合物があげられる。本発明の目的化合物〔〕は (a) 一般式（但し、R⁴はアルキル基を表わし、R¹および
R²は前記と同一意味を有する）で示される３−アシルアミノプロピオン酸誘導
体を脱水閉環反応に付して一般式（但し、R¹、R²およびR⁴は前記と同一意味を
有する）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸エステル
誘導体とするか、或は (b) 上記(a)法で得られた化合物〔−ａ〕を加水
分解して一般式（但し、R¹およびR²は前記と同一意味を有す
る）で示されるアルキル基オキサゾリル酢酸誘
導体とすることにより製することができる。以下、上記反応を詳細に説明する。 (a) 法化合物〔〕の脱水閉環反応は、適当な溶媒
中脱水剤を作用させることにより実施すること
ができる。脱水剤としては例えばオキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リン、チオニルクロリ
ド、オキザリルクロリド、ホスゲン、五酸化リ
ン等を用いることができる。また、触媒的な脱
水剤としては、Ｐ・トルエンスルホン酸、硫酸
なども好適に用いることができる。溶媒として
は例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が用い
られる。本反応は−５〜130℃で、とりわけ反
応溶媒としてハロゲン化炭化水素系溶媒を使用
する場合は比較的低温（−５〜60℃）で実施す
るのが好ましい。 (b) 法 (a)法で得た化合物〔−ａ〕の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用さ
せることにより実施することができるが、とり
わけアルカリを用いて実施するのが好ましい。
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸を用
いることができ、またアルカリの例としては、
たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの水酸化アルカリ金属を好適に用いることが
できる。溶媒としては例えば水、アルカノール
（例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル等）、テトラヒドロフラン、ジオキサンもし
くはこれらの混合溶媒を使用することができ
る。反応は、０〜100℃、とくに10〜30℃で実
施するのが好ましい。かくして得られる本発明化合物〔〕におい
て、R³で示される基が水素原子である場合には
該化合物〔〕を医薬として使用する場合、遊離
カルボン酸の形でも使用できるが、その薬理的に
許容し得る塩の形で使用することもできる。この
ような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、
オルニチン、アルギニン、ヒスチジンの如き塩基
性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩などが
適している。本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性ケ
ン濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤
としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。尚、本発明の原料化合物〔〕も新規化合物で
あり、例えば下記反応式で示される方法により製
造することができる。（但し、R⁵はエステル残基を表わし、X¹はハロ
ゲン原子または基R¹−COOを表わし、X²および
X³はハロゲン原子を表わし、R¹、R²およびR⁴は
前記と同一意味を有する）すなわち、脂肪族カルボン酸類化合物〔〕
（例えば酸ハライド、酸無水物）とイソシアノ酢
酸エステル〔〕とを適当な溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ドなど）中、塩基（例えばソジウムメトキシド、
第三級ブトキシカリウム、１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−７）の存在下約−
50℃〜50℃で反応させることによりオキサゾール
カルボン酢類化合物〔〕を得、該化合物〔〕
を水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリでケン
化した（約20〜25℃）後中和してオキサゾールカ
ルボン酸〔〕を得、このカルボン酸を鉱酸（例
えば2N塩酸メタノール）で処理する（約40〜80
℃）ことによりアミノケトン化合物〔〕を得
る。また、この化合物〔〕は化合物〔〕を例
えば4N塩酸等の鉱酸と約50〜80℃に加熱するな
どの酸加水分解することによつても得ることがで
きる。次いで〔〕を水および適当な溶媒（例え
ば酢酸エチル、ベンゼンなど）中、塩基（例えば
水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属）の存在
下酸ハライド類化合物〔〕と冷時反応させるこ
とによりＮ−アシルアミン類化合物〔〕を得、
さらに該化合物〔〕とハロゲン酢酸エステル
〔〕とを適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリルなど）中、塩基
（例えば水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、
第三級ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等）
の存在下に約−50〜30℃で反応させることによ
り、３−アシルアミノプロピオン酸誘導体〔〕
を得ることができる。実験例１（脂質低下作用）検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速
やかに肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、
採取した血液を用いて血清コレステロール量をザ
ツク法〔アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリニ
カル・パツソロジイー、24：pp1307（1954）〕に
より、また血清トリグリセリド量をバンハンデ
ル・チルバーシユミツト法〔ジヤーナル・オブ・
ラボラトリー・アンド・クリニカル・メデイシ
ン、50：pp152（1957）〕により測定した。これら
の結果から下式により血清コレステロールおよび
トリグリセリド低下率及び肝相対重量増加率を求
めた。血清脂質低下作用の結果は下記第１表の通
りである。また、肝相対重量増加率については、
クロフイブレートは12％であつたが本発明化合物
群はいずれも０％であつた。低下率＝１−〔検体投与群のコレステロー
ル値又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値
又はトリグリセリド値〕×100 増加率＝〔検体投与群の肝相対重量／対照群の肝相対重
量−１〕×100

【表】

【表】実験例２（血小板凝集抑制作用）エーテル麻酔したSD型雄性ラツト（体重：250
〜300ｇ）の腹部大動脈より血液を採取し、直ち
に該血液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和した後、遠心分離（500×ｇ、５分
間）し、その上層を採取して多血小板血漿
（PRP）を調製した。残存血液を更に遠心分離
（1000×ｇ、10分間）し、その上層を採取して乏
血小板血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板
数はPPPで希釈して８×10×10⁵cells／mm³に調整
した。凝集測定計（シエンコ社、DP−247−Ｄ
型）のセルに上記で調製したPRP200μと検体
溶液25μを取り、37℃、1100rpmで２分間前培
養した後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・
エ・ビオフイジカ・アクタ、186、PP254（1969）〕
で調製したコラーゲンけん濁液（100μｇ／ml）
25μを加えて血小板凝集を起こさせた。凝集能
の測定はボーンの方法〔ネイチヤー、194、
PP927（1962）〕に従つて行ない、下式により血小
板凝集抑制率を求めて抑制率が10％未満のものを
（−）、10％以上のものを（＋）と判定した。その
結果は下記第２表の通りである。抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の凝
集率〕×100

【表】実験例３（血小板凝集抑制作用）検体を0.25％カルボキシルメチルセルローズナ
トリウム塩0.01％Tween80液にけん濁し、該けん
濁液をSD系雄性ラツト（１郡４匹）に経口投与
（投与量：100mg／Kg）した。検体投与１時間後、
エーテル麻酔下に腹部大動脈より血液を採取し
た。血液採取後、実験例２と同様に処理した。凝
集能測定後、下式により血小板凝集抑制率を算出
した。その結果は下記表３の通りである。抑制率＝〔１−検体投与群凝集率平均値／検体無投与群
凝集率平均値〕×100

【表】実施例１３−（４−クロロベンゾイイルアミノ）−３−イ
ソブチリルプロヒオン酸エチル10ｇをジオチルホ
ルムアミド30mlに溶解し、該溶解にオキシ塩化リ
ン7.1ｇを０〜５℃で徐々に滴下し、同温度で３
時間、さらに室温で２時間かく拌する。反応終了
後、混合物を水中に注入し、炭酸水素ナトリウム
で液性を中性とし、次いで酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗、乾燥後、減軋下に容媒を留去
する。残査をエタノールから最結晶することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエチル）−５−イソ
プロピル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル7.5ｇ
を得る。収率 79.4％ mp 70〜71℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：1725 実施例２〜７実施例１と同様にして実施した。

【表】実施例８２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−イソプ
ロピル−４−オキサゾリル〕酢酸エチル６ｇをメ
タノール100mlと水10mlとの混液にとかし、これ
に水酸化カリウム4.4ｇを加え、室温で10時間か
くはんする。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮
してメタノールを留去する。残査に水を加え、つ
いで濃塩酸を加えて液性を酸性（PH２）とし、酢
酸エチルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残査をエタノールから再結
晶することにより、２−〔２−（４−クロロフエニ
ル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル〕酢
酸５ｇを得る。収率91.7％ mp 171〜172℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：1720 実施例９〜13 実施例８と同様にして実施した。

【表】参考例１ (1) ナトリウムメチラート13.7ｇをジメチルホル
ムアミド200に溶解し、−50〜−40℃に冷却後
イソシアノ酢酸メチル19.4ｇを滴下し、同温度
で30分かくはんする。これにイソブチリルクロ
リド25ｇを同温度でゆつくり滴下する。さらに
２時間同温度でかくはん後、酢酸で液性をPH３
〜４とし、ついで減圧下に溶媒を留去する。残
査を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム
水および水で洗浄し、乾燥する。減圧下に溶媒
を留去することにより、５−イソプロピル−４
−メトキシカルボニルオキサゾール23.1ｇを得
る。収率70.0％ mp 49〜50℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3140、3090、1700、1600、
1615 (2) (1)で製したオキサゾール誘導体23.1ｇをメタ
ノール200mlおよび水200mlの混液をとかし、こ
れに水酸化カリウム15.3ｇを加えて一夜室温で
かくはんする。メタノールを減圧下に留去し、
残査に水を加えてとかし、濃酸塩で液性をPH２
〜３とし、析出する結晶を酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗、乾燥後溶媒を留去すること
により、５−イソプロピル−４−オキサゾール
カルボン酸18ｇを得る。収率85.3％ mp 1360〜137℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3120、1700、1635 (3) (2)で製したカルボン酸13ｇと4N塩酸60mlの
混合物を60〜70℃で４時間加熱還流する。反応
終了後、減圧下に濃縮し、残査にアセトンを加
えて結晶化させ、ろ取し、アセトンで洗浄する
ことにより、イソブチリルメチルアミン・塩酸
塩９ｇを得る。収率78.3％ mp 154〜155℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：1722、1686、1644、1590 (4) (3)で製したアミン塩酸塩４ｇ、炭酸水素ナト
リウム9.8ｇ、酢酸エチル200mlおよび水100ml
の混合物を５〜10℃に冷却し、これに４−クロ
ロベンゾイルクロリド4.5ｇをかくはん下に滴
下する。さらに室温で３時間かくはん後、酢酸
エチル層を分取し、水洗後乾燥する。減圧下に
溶媒を留去することにより、Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）イソブチリルメチルアミン6.1ｇ
を得る。収率87.5％ mp 118〜119℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3330、3100、1720、1640 (5) (4)で製したＮ−アシルアミン6.1ｇのジメチ
ルホルムアミド30ml溶液に、かくはん下61％水
素化ナトリウム1.4ｇを−50〜−40℃で加え、
ついでモノブロモ酢酸エチル6.0ｇを同温で加
え、ついで温度を徐々に約０℃まで上昇させ、
さらに反応液が透明になるまでかくはんする。
反応終了後、酢酸で中和し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、水洗後乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、残査をイソプロピルエーテル、ｎ−
ヘキサン混液から結晶化することにより、３−
（４−クロロベンドイルアミノ）−３−イソブチ
リルプロピオン酸エチル7.5ｇを得る。収率
90.7％ mp 42〜44℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3330、1720、1640 参考例２ (1) イソブチリルメチルアミン塩酸塩4.5ｇ、炭
酸水素ナトリウム11ｇおよびベンゾイルクロリ
ド4.81ｇより、Ｎ−ベンゾイルイソブチリルメ
チルアミン6.07ｇを得る。収率90.5％ mp 78〜80℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3330、1708、1640 (2) (1)で製したＮ−アシルアミン6.8ｇ、61％水
素化ナトリウム1.56ｇおよびモノロブ酢酸エチ
ル6.1ｇより、３−ベンゾイルアミノ−３−イ
ソブチリルプロピオン酸エチル6.54ｇを得る。
収率68.1％ mp 44〜46℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3270、1720、1640 参考例３ (1) イソブチリルメチルアミン塩酸塩4.0ｇ、炭
酸水素ナトリウム6.1ｇおよび４−フルオロベ
ンゾイルクロリド5.1ｇより、Ｎ−（４−フルオ
ロベンゾイル）イソブチリルメチルアミン5.8
ｇを得る。収率89.2％ mp 107〜108℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3350、1715、1640、1600 (2) (1)で製したＮ−アシルアミン5.6ｇ、61％水
素化ナトリウム1.2ｇおよびモノブロモ酢酸エ
チル4.61ｇより、．３−（４−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−３−イソブチリルプロピオン酸エ
チル7.0ｇを油状物として得る。収率90.0％ IR ν^film _nax（cm^-1）：3330、1720 参考例４ (1) イソバレリルメチルアミン塩酸塩3.8ｇ、炭
酸水素ナトリウム5.04ｇ、酢酸エチル150mlお
よび水80mlの混合物を５〜10℃に冷却し、これ
に４−クロロベンゾイルムロリド4.9ｇをかく
はん下に滴下する。さらに室温で３時間かくは
ん後、酢酸エチル層を分取し、水洗後乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去することにより、Ｎ−
（４−クロロベンゾイル）イソバレリルメリル
アミン6.2ｇを得る。収率98.0％ mp 127〜129℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3330、1723、1640、1600 (2) (1)で製したＮ−アシルアミン2.5ｇ、6.1％水
素化ナトリウム0.5ｇおよびモノブロモ酢酸エ
チル1.81ｇより、３−（４−クロロベンゾイル
アミノ）−３−イソバレリルプロピオン酸エチ
ル2.5ｇを得る。収率74.4％ mp 61〜63℃（分解） IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3290、3050、1780、1725 参考例５ (1) イソバレリルメチルアミン塩酸塩2.75ｇ、炭
酸水素ナトリウム3.8ｇおよび４−フルオロベ
ンゾイルクロリド3.16ｇより、Ｎ−（４−フル
オロベンゾイル）イソバレリルメチルアミン
4.0ｇを得る。収率90.9％ mp 104〜105℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3300、3090、1720、1639 (2) (1)で製したＮ−アシルアミン、4.0ｇのジメ
チルスルフオキシド20ml溶液に、５〜10℃では
げしくかくはんしながら水酸化カリウム1.3ｇ
を加え、10分間かくはんする。これにモノブロ
酢酸エチル3.1ｇを同温度で滴下し、さらに２
時間かくはんする。反応終了後、参考例１−(5)
と同様に処理することにより、３−（４−フル
オロベンゾイルアミノ）−３−イソバレリルプ
ロピオン酸エチル3.5ｇを油状物として得る。
収率64.8％ IR ν^film _nax（cm^-1）：3310、1720、1630 参考例６Ｎ−（クロロベンゾイル）アセチルメチルアミ
ン6.0ｇ、水酸化カリウム2.0ｇおよびモノブロモ
酢酸エチル5.8ｇより、３−（４−クロロベンゾイ
ルアミン）−３−アセチルプロピオン酸エチル5.0
ｇを得る。収率50.2％ mp 57〜59℃（ジイソプロピルエーテル・ｎ−ヘ
キサン混液より再結晶） IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3300、1720、1630 参考例７ (1) 第３級ブトキシカリウム50.1ｇのテトラヒド
ロフラン500ml溶液に、−50〜−40℃に冷却下、
イソシアノ酢酸メチル37.0ｇを滴下し、同温で
30分かくはんする。これにｎ−カプロイルクロ
リド50.0ｇを同温でゆつくり滴下し、さらに２
時間−30℃以下でかくはんする。以後、参考例
１−(1)と同温処理することにより、５−ｎ−ペ
ンチル−４−メトキシカルボニルオキサゾール
40ｇを油状物として得る。収率54.3％ IR ν^film _nax（cm^-1）：3140、1770、1740、1610 (2) (1)で製したオキサゾール誘導体40ｇ、水酸化
カリウム27ｇ、メタノール1000mlおよび水50ml
より、５−ｎ−ペンチル−４−オキサゾールカ
ルボン酸29.7ｇを得る。収率80％ mp 84〜85℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3120、1690、1610 (3) (2)で製したカルボン酸35.0ｇおよび4N塩酸
70mlより、ｎ−カプロイルメチルアミン塩酸塩
24.0ｇを得る。収率75.9％ mp 168〜170℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：1720、1590 (4) (3)で製したアミン塩酸塩15ｇ、炭酸水素ナト
リウム19ｇおよび４−クロロベンゾイルクロリ
ド15.9ｇより、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
ｎ−カプロイルメチルアミン17.0ｇを得る。収
率70％ mp 120〜121℃ IR ν^Nujol _nax（cm^-1）：3300、1730、1715、1640 (5) (4)で製したＮ−アシルアミン7.0ｇ、61％水
素化ナトリウム1.2ｇおよびモノブロモ酢酸エ
チル4.38ｇより、３−（４−クロロベンゾイル
アミノ）３−ｎ−カプロイルプロピオン酸エチ
ル5.2ｇを得る。収率56.2％ mp 67〜69℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3300、1720、1635

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、R¹はアルキル基、R²は水素原子または
ハロゲン原子、R³は水素原子またはアルキル基
を表す）で示されるアルキルオキサゾリル酢酸誘
導体又はその薬理的に許容しうる塩。２一般式〔〕において、R³が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。３一般式〔〕において、R³が低級アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。５一般式〔〕において、R²が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または
第４項記載の化合物。６一般式〔〕において、R²が塩素原子また
はフツ素原子であり、かつフエニル基の４位に置
換している特許請求の範囲第１項、第２項、第３
項または第４項記載の化合物。