JPH03505574A - 薬剤として用いられる発光物質及び高分子発光物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤として用いられる発光物質及び高分子発光物質技術分野 本発明は、細胞の電子キャリヤーあるいは遊離基との反応により細胞内で活性化 さね遊離活性薬剤分子を放出する治療用薬剤に関する。 関連出願 本出願は、１９８６年１２月３１日に出願さね　係属中の、本出願人による、ア メリカ合衆国特許出願番号Ｎｏ、９４８，３２６　ｒ薬剤として用いられる発光 物質」の部分継続出願である。 背景技術 薬剤は、生体内の機能性高分子成分と相互作用をすることにより、その効力をあ られす。この相互作用により、該当する細胞成分の機能が変化し、さらには、薬 剤に対する反応として特徴的な、生化学的並びに生理学的な一連の変化を引き超 こす。受容体（し七プターンとは、化学物質と互いトこ作用しあう生体成分であ るが、生体のいかなる機能性高分子成分も、薬剤に対するレセプターになり得る 。この事実から、いくつかのことが推測できる。薬剤は、様々な体内作用の進む 速度を変えることの出来る潜在能力を有する。そして、薬剤は、特定のレセプタ ーとの相互作用により、新たな効力を生み出すものではなく、単に、進行中の作 用の速度を変化させるだけのものである。即ち、薬学的に言い替えれば、薬剤は 細胞に新たな機能を与えるものではない。薬剤が、作用速度を促進あるいは抑制 させた結果、機能変化が起こる。また、直接的には作用しない薬剤も、レセプタ ーの他の活性制御配位子と、結合部位で拮抗する二とにより、機能変化を引き起 こす、薬剤と相互に作用しあうレセプターの基本的な特性を直接変化させること により、その効力をあらゎす薬剤を、作動薬（アゴニスト）と呼蕊また、自分自 身は、本質的に薬理学的な効力を持たないが、所定のアゴニストの作用を抑制す る（例えば、アゴニストと結合部位で拮抗することにより）効果をもつ化合物を 、拮抗薬（アンタボニスｒ）と呼蕊少なくとも、数値的にいって、細胞内のタン パク質は、最も重要な薬剤レセプターの一つである。分かりやすい例としては、 重要な代謝あるいは制御経路で作用する酵素（例えば、チロシンハイドロキシラ ーゼ、３−ハイドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼ）がある が、輸送経路で作用するタンパク質（例えば、Ｃａ”−ＡＴＰアーゼ、Ｎａ’− Ｋ”−ＡＴＰアーゼ）、あるい＋’ｔ＝　　ｃＡＭＰのような二次メツセンジャ ーと結合することにより、他のタンパク質を活性化させるプロティンキナーゼも 、タンパク質の薬剤レセプターの重要な一例である。また、その他の細胞成分の 有する特異的な結合特性も、レセプターとして、利用することが出来る。核酸は 、特に、悪性腫瘍の進行を抑えるための化学療法を行う場合に重要な、鐵剤レセ プターである。また、植物レクチンは、多糖類及び糖タンパク質の、特定の炭水 化物残基と、非常に特異的に反応する。制御イオンとして作用するＣａ”・、あ るいは５　必須の酵素副因子（コファクター）として作用するＦｅ２・のような 、小さなイオンも、薬剤レセプターとして、利用することが出来る。また、薬剤 は、レセプターの介在しない作用によっても、機能変化を起こす。正常な生物学 的な成分と構造が似ているある種の薬剤は、細胞成分と結合して、その機能を変 化させる。これは、「疑似結合機構」と呼ばれるものであり、核酸と結合可能で あり、癌の化学療法に効果があり、抗ウィルス活性を持つ、プリン及びピリミジ ンの構造類似薬剤が、このような疑似結合を行う。また、病原体の特定の成分を レセプターとして利用することもできる。例えば、本出願人による先日付のアメ リカ合衆国特許出願番号Ｎｏ、９４８，３２６に詳述されているように、バクテ リアの電子キャリヤーは、レセプターとして作用する。また、下記に説切されて いるように、ウィルスの複製酵素も、ウィルスＨＩＶに対して、レセプターとし て作用する。生体外で（試験管内で）レセプター介在あるいは非介在活性を有す る多くの化合物が知られているが、これら１社　参考文献［＃素阻害剤の手引） 　（マヘンドラ・クーモー・シャイン著、１９８２年、ニューヨー久　ライレイ −インターサイエンス社発行）に、詳しく述べられている。しかし、この様な化 合物のうち、生体内で、所望の機能変化を起こし、あるいは、高い治療効果を有 するものは、ごくわずかである、これは、大多数の化合物が、遊離した形では毒 性を有するため、あるいは、すぐに不活性になったり、排出されたりするためで ある。また、他の理由としては、例えば、極性あるいは荷電基を有するためをコ 好ましくないエネルギーを持ち、細胞あるいは脳血液関門等の生物学的な関門を 通り抜けることが出来ず、標的どなるレセプターあるいは作用部位に近づくこと が出来ない、ためである。また、更に別の理由として１戴　ある生物学的な環境 あるいは生物学的小器官においてｌ−Ｌ　他の環境あるいは小器官における場合 と比べて、レセプターに非選択的に近づき、且つ、作用する結果。 毒性を有する、ためである、このような場合には、試験管内で効力を示す化合物 も、莫際の治療上は無効である。 発明の簡単な概要 本発明には、薬剤効果のある発光物質が開示されている。発光薬剤は、三つある いは四つの部分分子からなり、各部分が、それぞ瓢所定の目的を持った、機能部 である０発光薬剤の代表例は、Ａ−Ｂ−Ｃ，Ｄ−Ａ−Ｂ−Ｃ，Ａ−Ｄ−わ、エネ ルギーを、自分自身の励起状態から、エネルギー受容体（アクセプター）である Ｂ機能部に運ぶ機能部である。Ａからエネルギーを受は取ると、Ｂは、励起状態 になり、この状態から緩和する際に、ＢとＣの共有結合が異種解離する。その結 果、薬剤部（ＪｔＡを活性化させた細胞内部に放出される。放出されたＣは、居 所的ｔこあるいは、離れた部位にも作用する。Ｄは、周囲から電子を取り入札あ るいは周囲に電子を放出し、そして、Ａに電子を供与し。 あるいはＡから電子を受容し、Ａを活性化させ、その結果、三つの部分分子から なる場合と同様に励起したＡのエネルギーをＢに移送し、Ｃを放出させる、電子 移送機能部である。 何れの場合においても、遊離Ｃ１ｉ薬剤分子である。放出された薬剤分子１上可 逆的あるいは非可逆的な競争作動機構と、自己不活化基質として知られている分 子１Ｍ移状態類似機構、非競争作動機構、拮抗機構、等の拮抗機構と、を含むし 七ブター介在機構により、あるい＃上「疑似結合機構」等のレセプター非介在機 構により、治療学的機能変化を起こさせる。 浸透性、様々な酸化還元酵素、電子キャリヤー、あるいは酸素等の遊離基に対す る反応性のような、発光薬剤の化学的あるいは物理的な特性を利用して、Ｃが放 出される周辺条件、環境を制御することが出来る。脳血液関門あるいは細胞膜に 対する発光薬剤の浸透、遊ＵＣに比較して排出速度を遅くする結果となる、プラ ズマ蛋白に対する発光薬剤の高い親和性、あるいは、細胞外酵素との反応性が、 遊離Ｃに比較して発光薬剤の方が低いこと等により、発光薬剤は適当な生物学的 小器官で、あるいは、標的し七ブタ−の存在下で２　活性遊離Ｃを放出する。そ して、その結果、所望の治療学的効果を得ることが出来る。ＲＵち１発光薬剤は 、治療薬として有用である。また、本発明の、発光薬剤は、例えば、抗高脂肪血 症剋抗コレステロール血症斉り避妊薬、抗凝固薬、抗炎症罠免疫抑制斉Ｌ　不整 脈治療斉１抗腫瘍薬、杭高血圧症斉Ｌ　エピネフリン遮断薬、強心斉り抗欝斉り 利尿斉り抗真菌薬、抗バクテリア斉り不安寛解斉Ｊ、Ｍ静斉り筋弛緩薬、抗けい れん斉り潰瘍治療薬、喘息及び過敏症治療薬、抗血栓薬、筋ジストロフイー治療 薬、治療的流産薬、貧血治療薬、同種異系移植片定着改善弁１　プリン代謝異常 治療薬、虚血性心臓病治療薬、アヘン禁断症治療薬、二次メツセンジャー三リン 酸イノシトール活性薬、を髄反射遮断葵　エイズ（後天性免疫不全症候群）治療 薬を含む抗ウィルス薬等、である。 発明の詳細な説明 電子移送及び輸送物質は、いたるところに存在しており、生命にとって、なくて はならないものである、全ての真核及び淳核生命体にとって、金属含有ヘム、及 び、フラビンのような非金属含有分子等の、電子移送及び輸送物質は必要不可欠 なものである。これらの電子移送・輸送物質により、食物の化学結合中に蓄えら れているエネルギーは生命体の大きな負のエントロピー状態を維持するために使 用可能な形に、変換される。化学的なエネルギー変換過程に１戴通常、電子輸送 鎖と呼ばれる、一連の連続した電子キャリヤ一群が寄与している。 酸素の遊離基は、ミトコンドリアが酸素呼吸をする間に、電子が電子輸送鎖の電 子キャリヤーにより、最終的な電子アクセプターに運ばれることにより、生産さ れる。酸素、超酸化物、過酸化物、並びに、酸素の部分還元物質は、細胞ゾルの ヒドロキシル化あるいは酸化反応の開に、また、酸素の酵素還元等、その他の反 応の間に、連続的に、生産される。好気性細胞のミトコンドリア並びに、細胞ゾ ルは、超酸化物（スーパーオキシド）を過酸化水素と酸素分子に変換させる、酵 素スーパーオキシドジスムターゼを、高い濃度で含有している。 過酸化水素と超酸化物を含む酸素基は、細胞ゾルよりもミトコンドリア内に多く 存在する。これは、酸素の還元が、ミトコンドリア内でより活発に行われるため である。しかし、細胞ゾル内にもかなりの量の酸素基が存在している。 発光薬剤は、所望の生物学的小器官に浸透し、標的細胞の電子キャリヤーと酸化 還元反応を行い、あるいは、電子輸送の結果生産された遊離基と反応し、薬剤部 分を、活性化した形で、所望の小器官に放出する６発光薬剤は、放出速度を適切 に調整する、不活性化あるいは排出に対しての抵抗性を大きくする、溶解度を大 きくする、吸収力を高める、毒性を減少させる、Ｃが作用する部位である細胞学 的あるいは生物学的小器官に対する接近性を高める、等の、動的薬理学、薬力学 的な性質の変化をおこさせることにより、遊離Ｃよりも大きな治療効果を発揮す ることができる。 発光薬剤は、三つあるいは四つの部分分子からなり、各部分が、それぞわ、所定 の目的を持った、機能部である０発光薬剤の代表例は、Ａ−Ｂ−Ｃ，Ｄ−Ｄ　　 である、ここで、Ａは、酸化還 元反応を行い、Ａと標的細胞の電子キャリヤーとの間で直接電子授受を行う、あ るいは　（下記に詳述される）電子移送機能部りを介して間接的に電子を移送す る、機能部である。あるいは、Ａは、電子輸送の結果産出された酸素遊離基と反 応する機能部でもよい、このような反応のうちの一つが起こると、Ａは励起状態 になる。そして、Ａは、エネルギーを、自分自身の励起状態から、エネルギー受 容体（アクセプター）であるＢ機能部に運、蓼、分子内エネルギー移送を行う、 Ａからエネルギーを受は取ると、Ｂは、励起状態になり、この状態が緩和する際 Ｌ　　ＢとＣの共有結合が異種解離する。その結果、薬剤部Ｃが、周囲環境に放 出される。放出されたＣは、局部的に、あるい１戴　離れた部位にも作用する。 Ｄは、周囲から電子を取り入札あるいは周囲に電子を放出し、そして、Ａに電子 を供与し、あるいはＡから電子を受容し、Ａを活性化させ、その結果、三つの部 分分子からなる場合と同様に、励起したＡのエネルギーをＢに移送し、Ｃを放出 させる、電子移送機能部である。何れの場合においても、遊離Ｃは、薬剤分子で ある。放出された薬剤分子Ｃは、可逆的あるいは非可逆的な競争作動機構と、自 己不活化基質として知られている分子、遷移状態類似機構、非競争作動機構、拮 抗機構等の拮抗機構と、を含む、レセプター介在機構により、あるいは、　「疑 似結合機構」等のレセプター非介在機構により、治療学的機能変化を起こさせる 。 エネルギー供与機能部Ａは、先に詳述したように反応し、高いエネルギー励起状 態を作り、そして、薬剤機能部Ｃとエネルギーアク七ブタ一部Ｂとの間の共有結 合を壊すのに充分な大きさのエネルギーを移送する。化学発光分子は、適当なエ ネルギー強度を持つ高い励起状態を作りだし、酸化還元反応を行い、あるい＃上 遊離基と反応し、分子内エネルギー移動が起こる準安定励起状態を保持すること ができる。それ故に化学発光分子は、Ａ機能部として働く。本発明に関与する化 学発光分子は一般的に次の三つのグループに分けられる。 １）過酸化物及び酸素遊離基とが関与する反応を行う分る２）酸化反応あるいは 還元反応をおこなう分子。 ３）過酸化物及び酸素遊離基との反応後、酸化あるいは還元反応を行う分子。 第１のグループの分子には、例えば、ロフィン及びその誘導体、アクリジニウム エステル及びアクリダン、テトラフェニルビロール、フタルヒドラジド、アシロ イン、ビアクリジニウム塩、ビニルカルボニル、ビニルニトリル、テトラキス（ ジメチルアミノ）エチレン、アシルペロキサイド、インドール、テトラカルバゾ ール、及び活性シェラ酸塩が含まれる。第２グループの分子には、例えば、ルテ ニウムキレート２，６−ジアミツビレン、あるいは、ジオキセタンやジオキセタ ン等の化学的に誘起される電子交換発光（ＣＩＥＥＬ）を行うカチオン基及び分 子が含まれる。第３グループには、ジオキセンの誘導体が含まれる。このジオキ センの誘導体Ｉ！超酸化物と反応してジオキセタンを形成し、ＣＩＥＥＬ機構に より、化学発光を効率的に行う。 第１グループの一例である化学発光物質、ルミノールは、水溶液にすると、３９ ０から４００ｎｍの間で、最大の化学発光を示す、ルミノールが酸素遊離基と反 応すると、化学発光が起こる。このとき、生成物分子の大部分は、励起状態にな っている。励起状態は、１０”秒のオーダーの平均寿命を持つ電子状態である。 この値は１分子振動時間のおよそ一万倍である。発光の際には、７５Ｋｃ　ａ　 ｌ　／ｍｏ　ｌ　ｅのオーダーのエネルギーが放出されると共に、量子の力学的 な一重項−−重項遷移（Ｓ−３遷移）が起こる。励起電子状態を作るための量子 収率は０．５である。ルミノールは、酸素基と化学発光反応を起こすので、細胞 小器官にプローブを向けさせる分子と結合して、これらの基に対する分子プロー ブ（探査子）として用いられてき九例えば、ルミノールをカルミチンと結合させ てプローブを作った場合、そのプローブ鷹　ミトコンドリア内に運ばｈ６酸素基 を作り出す電子輸送活性の強度に比例した強さの、化学発光を行う。化学発光分 子、ルシジェニンも、酸素遊離基に対するプローブとして用いられる。 第２グループの化学発光分子は、細胞の電子キャリヤーと直接酸化還元反応を行 い励起状態を作り出す、あるいは、電子移送機能部りと酸化還元反応を行う。 Ｄ機能部も第３グループに含まれる。このグループの化学発光分子は、酸素遊離 基と反応し、励起状態を作り出し、化学発光を行う、が、例えばＤ機能部で行わ れるような電子移送により、量子収率や一重項と三重項の励起状態の相対比（Ｓ −Ｔ比）等の特性を変えることが出来る。第１表に、代表的な化学発光分子を示 す。 第１表　代表的な化学発光分子 名前　　　　　　　　　　　　　　　　　　　構造式７式％ イミダゾール誘導体 ２、５．　７．　８−テトラオキサビシクロ−［４，２，Ｏコオクタンロフイン 。 アクリジニウムエステル 活性シュウ酸塩 トリス−２，２°−どピリジンジクロロルテニウム（Ｉ　Ｉ）ＣＩ　　　　　Ｃ Ｉ ジオキセタノン 過酸化ジフェニル 代表的なエネルギーアクセプター分子としては、−例えば、電磁波と漂白剤とを 用いることによりホトクロミンク（光互変性）な挙動を示す分子があげられる。 Ａ機能部が、化学発光物質である場合には、Ａの化学発光スペクトルとＢの光解 離性薬剤放出スペクトルが重なるように、Ｂ機能部を選蕊トリアリルメタン染料 は、シアン化合物と反応し、ロイコシアン化物と呼ばれるニトリルを形成する。 このニトリルを、２５０から３２０ｎｍの波長の紫外線で照射すると、はぼ１の 量子収率でシアン化物イオンが放出される。 シアン化物イオンの光放出反応のスペクトルは、トリアリルメタン染料を用いる 場合には、アリル基をナフチレン基で置換することにより、その波長を長くする ことが出来る。また、カチオン性ポリメチン染料を用いても、波長を長くできる 。また、カチオン性ポリメチン染料のカルボニウムイオンとシアン化物が反応し 、熱的に安定なニトリルを形成する。ニトリルが形成されると、トリアリルメタ ン染料の場合と同様、着色染料が漂白される。そして、シアン化物が放出さね染 料１ｉ　３２０から４１５ｎｍの吸収帯で発色する。薬剤による可逆的な漂白、 並びをへ光による発色が、ホトクロミズムの特色である。 カチオン性染料には　このホトクロミックな挙動がみら札　これには、ジアリル メタン染料、トリアリルメタン染料、トリアリルメタンラクトン染料、環状エー テル染料、カチオン性インドール、ビロニン、フタレイン、オキサジン、チアジ ン、アクリジン、フェナジン、及びアンドシアニジン染料、カチオン性ポリメチ ン染粍　アゾポリメチン、ジアゾポリメチン、スチリル、シアニン、ヘミシアニ ン、及びジアルキルアミノポリエン染料等がある。第２表に、異性体塩型ホトク ロミック染料の構造式を示す、ホトクロミンク分子は、多くの試薬と共有結合を する。結合時に分子を、呈色した形から無色の形に代えるので、これらの試薬は 漂白剤と呼ばれる。漂白剤には様々なものがあるが、例えば、水酸化物、シアン 化物、アジ化物、二硫化物、亜硫酸塩、チオシアン酸塩、フェロシアン化轍　ク ロム酸塩、四ホウ酸塩、酢酸塩、亜硝酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、アルミン酸塩 、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、メトキシド、２−メトキシエトキシド、 ケイ皮酸塩、ｐ−メトキシケイ皮酸塩、チオール、アミン等である。 第２表 染料名あるいは構造式、カラーインデックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 マラカイトグリーン　　　　　４２０００ヘルベチアグリーン　　　　　４２０ ２０ベーシツクブルー１　　　　　４２０２５ベーシツクグリーン１　　　　４ ２０４０ブリリアントグリーン アシッドブルー１　　　　　　４２０４５キシレンブルーＶＳ パテントブルー■ アルファザリン２Ｇ アシンドブルー３　　　　　　４２０５１ブリリアントブルー■ パテントブルー■ フードグリーン３　　　　　　　４２０５３ＦＤＣグリーン３ アシッドグリーン６　　　　　４２０７５ライトグリーンＳＦ（青みがかった） アシッドブルーフ　　　　　　　４２０８０キシレンブルーＡＳ パテントブルーＡ アシッドグリーン３　　　　　４２０８５染料名あるいは構造式、カラーインデ ックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他の名前 アシッドブルー９　　　　　　４２０９０エリオグラシン アシッドグリーン５　　　　　４２０９５ライトグリーンＳＦ（黄色がかった） アシッドグリーン９　　　　　４２１００エリオビリデンＢ アシッドブルー１４７　　　　４２１３５キシレンシアツールＦＦ ベーシックレッド９　　　　　４２５００パラローザニリン ベーシックバイオレット１４　４２５１０フクシン ベーシックツクシン　　　　　４２５１ＯＢベーシツクバイオレツト２　　４２ ５２０ホフマンバイオレツト　　　　４２５３０アイオダインバイオレツト ベーシックバイオレット１　　４２５３５メチルバイオレツト ベーシックバイオレット１３　４２５３６メチルバイオレツト６Ｂ ベーシックバイオレット３　　４２５５５染料名あるいは構造式、カラーインデ ックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他の名前 クリスタルバイオレット ジエンティアンバイオレット アイオダイングリーン　　　　４２５５６ベーシツクブルー８　　　　　’４２ ５６３ビクトリアブルー４Ｒ アシンドブルー１３　　　　　４２５７１フアストアシツドバイオレツトＩＯＢ アシツドブルーフ５　　　　　４２５７６エリオシアニンＡ メチルグリーン　　　　　　　　４２５８５エチルグリーン　　　　　　　４２ ５９０ベーシツクバイオレツト４　　４２６００エチルバイオレツト アシッドバイオレット４９　　４２６４０ウールバイオレツト５ＢＮ アシッドブルー１５　　　　　　４２６４５ブリリアントミリングブルーＢ アシッドバイオレット１７　　４２６５０アシツドバイオレツト６Ｂ ウールバイオレット４ＢＮ ホルミルバイオレット 濃アシンドバイオレット５ＢＳ アシッドバイオレット１９　　４２６８５染料名あるいは構造式、カラーインデ ックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他の名前 アシッドツクシン レッドバイオレット５Ｒ４２６９０ アシツドブルー２２　　　　　４２７５５ソルベントブルー３　　　　　４２７ ７５アシツドブルー９３　　　　　４２７８０メチルブルー オーリン　　　　　　　　　　　４３８００モルダントブルー３　　　　　４３ ８２０エリオルロムシアニンＲ アシッドグリーン１６　　　　４４０２５ナフタレングリーンＶ ボンタシルグリーンＮＶエクストラ ベーシックブルー１１　　　　４４０４０ビクトリアブルーＲ ベーシックブルー１５　　　　４４０８５ナイトブルー アシッドグリーン５０　　　　４４０９０ベーシツクグリーン３ セブロングリーンＢ 染料名あるいは構造式、カラーインデックズ名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 ブリリアントブルーＦ＆Ｒエクストラ ブリリアントグリーンスルホン酸塩 ヘキサキス（ヒドロキシエチル）パラローザニリンニューグリーン フェノールフタレイン マラカイトグリーンエチオダイド 染料基あるいは構造式、カラーインデックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 ヒドロキシアルキル化パラローザニリンヒドロキシアルキル化ニューフクシン 上に同じ ニューイエロー デーブナ−バイオレット 染料基あるいは構造式、カラーインデックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 ビス（ヒドロキシエチル）デーブナ−バイオレットテトラキス（ヒドロキシエチ ル）デーブナ−バイオレフトトリクロロクリスタルバイオレット 染料基あるいは構造式、カラーインデックス名（Ｃ１１，名）及び番号、その他 の名前 染料基あるいは構造式、カラーインデックス名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 染料名あるいは構造式、カラーインデッグズ名（Ｃ，１，名）及び番号、その他 の名前 ａニジアン化物、重亜硫酸塩、及び、水酸化物イオンのみを考慮し、溶液中に存 在する他の陰イオンは無視する。 ｂ：調べたホトクロミック物の組成については、Ｍａｃｎａｉｒの総説［２５５ 、表ＩＡ−４］ｔＬ　詳しく説明されでいる。 Ｃ：　エタノール ｄニジエチルエーテル ｅ：１，２−ジクロロエタン ｆ：１，１−ジクロロエタン、シクロヘキサン−１，１−ジクロロエタンあるい ＃上　シクロヘキサン−１，２−ジクロロエタン混合物ｇ：ベンゼン ｈニジメチルスルフオキシド、そのまま及び水溶液ｉニア七トン ｊ：酢酸 に：酢酸エチル １：臭化エチル ｍ：２−メトキシエタノール ｎ：クロロホルム ｏ：ＫｃＮ含有エタノール ｐ：　ＫＯＨ含有エタノール ｑ：酢酸からステアリン酸までのカルボン酸、ヒドロケイ皮酸、エチル及びブチ ル酸フタレート ｒ：オクタデシルニトリル、リン酸トリブチル、アニリン、２−（ｐ−ｔｅｒｔ −ブチルフェノキシ）エタノール、テトラエチレングリコールジメチルエーテル 、あるい＃上ポリエチレングリコールＳ：ホルムアミドからステアラミドまでの アミド、メチルホルムアミドあるいはメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ ドあるいはアセトアミド、ジエチルホルムアミドあるいはアヤトアミド ｔ：酢酸セルロースと次の５：１可塑側温合物を３：１の割合で混合した溶液： ポリエチレングリコール６００（商品名）−ステアリン酸ブチル、ポリエチレン グリコール６００−アセトキシステアリン酸ブチル、ドワノールＥＰ（商品名） −ステアリン酸ブチル、あるいは、ドワノールＥＰ−アセトキシステアリン酸ブ チル Ｕ：ＳＯ，を含む水 ｖ：Ｍ亜硫酸塩及びパパインを含む水 Ｗ：ボリビニルアルコールとジメチルスルホキシドの５＝１混合物Ｘ：残留溶媒 を含有し、次の溶液から作られたフィル瓦酢酸ビニルービニルアルコール共重合 体のエタノール−アセトン溶液、ポリビニルアルコール水溶液、ポリビニルピロ リドン水溶液、あるいは　メチルビニルエーテル−マレイン酸共重合体の水溶液 ｙ：　ＮＨａＨ３０３水溶液を含むメタノール−ジオキサン２：ポリメチルメタ クリレート、ステアリン酸、および２−　（ｐ−ｔｅｒ　ｔ　−ブチルフェノキ シ）エタノールのトルエン溶液に含浸させ、その後乾燥させた紙 ａａ：次の膨潤剤を含むセルロースをミセル内で含浸したもの、ｎ−プロピルア ミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ジメチ ルホルムアミド、酢酸、ジメチルスルホキシド、メチルアセトアミド、ジメチル アセトアミド、あるい奢上　　ホルムアミドｂｂ：酢酸酪酸セルロースの２０％ トルエン−酢酸エチル１：１溶液と、シアヌル酸トリアリルのジオキサン溶液と 、の約４：３混合物から作られたフィルム ＣＣ：酢酸酪酸セルロースの２５％トルエン−酢酸エチル１：１溶液と、Ｎ。 Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミ ンのチタンエステルと、の２：１混合物から作られたフィルムｄｄ：純水 ｅｅ：ゼラチン水溶液あるいはその他のヒドロコロイドから作られたフィルムｆ ｆ：メタノール性ＫＣＮ含有ジメチルスルホキシドｇｇ：メタノール性ＫＣＮ含 有２−メトキシエタノールｈｈ：重亜硫酸塩を含む水あるいはメタノール水溶液 ｉｉ：ｍ−ジメトキシベンゼン、アヤトニトリル、酢酸あるいはフェニルメチル カルビノールで含浸された紙 ｊｊ：エタノール−ベンゼン ｋｋ：エタノール水溶液、メタノール、メタノール水溶液、アセトン水溶液、ベ ンゼン−メタノール、四塩化炭素−メタノール、シクロヘキサン−メタノ−Ｉし 、あるいｔｉ　　クロロホルム−メタノールｌｌ：酢酸セルロースと、ポリエチ レングリコール６００（商品名）あるいはエチレングリコールフェニルエーテル のいずれかの可盟剤と、の３＝１混合溶液から作られたフィルム ｍｍ：残留溶媒を含有し、酢酸セルロースの２−メトキシエタノール溶液あるい は　ポリビニルアルコールのエタノール水溶液の何れかから作られたフィルム ｎｎ：残留溶媒を含有し、酢酸酪酸セルロースの２−メトキシエタノール溶液あ るいはポリ酢酸ビニルのメタノール溶液の何れかから作られたフィルムｏＯ：ア ンモニア含有エタノール ｐｐ’　ＮＨａＨ３Ｏ＊及びウレアーゼを含むメタノール水溶液ｑｑ：　ＮＨａ Ｈ３Ｏｓを含み、ジチオ酸ナトリウムを含有するあるいはしないメタノール水溶 液 ｒｒ：ｐＨ１の酸水溶液 ｓｓ：　ＫＣＮを含むアンモニア水溶液ｔｔ：ヒドロコロイドを含有するあるい はしない水溶液で含浸された紙ｕｕ：Ｈｃ１を含む２−メトキシエタノールｖｖ ：　ＮＨ４Ｈ３Ｃｈ及びグルコースオキシダーゼを含むメタノール水溶液Ｗｗ： メタノールー水９：１混合溶液 ｘｘ：ＮａＯＨ水溶液 ｌ↓　　　　　　　　　　　＝ ホトクロミックポリメチン染料 α、ω−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）ポリエン４（ＣＨ３１ＮＣ，Ｈ， ０，１，２ ＠ＣＨ））２ＣＨＣ，Ｉ（、０，１，２，、３，４牛ＣＨ３０Ｃ４Ｈ，０，１， ２ ４−Ｃ４Ｈ＊０ＣａＨ４０，１，２ ３−ＣＨ，Ｃ，Ｈ，１，２ ４−／−Ｃ４Ｈ９Ｃ４Ｈａ　　　　　　　　　　　　１．２４−ＣＩＨＩＩＱＨ ，１，２ ４−ＦＣ４８，１ ４Ｆ、ＣＣ４Ｈ，１ ２イＱＨ＊）ｚＮＣ６Ｈ−１ ３，４−ＨｘＮ（ＯＣＨｓ）ＣＨ３１ ＮＣＮａｐｈｔｈｙｌ　　　　　　　　　　　　　　１．２４−ＣＩＣ４８，２ λ←Ｃ１，Ｃ，８，２ ｌ−Ｎａｐｈｔｈｙｌ　　　　　　　　　　　　　　２特表千３−５０５５７４ 　（１６） 曹 ■ °す 口 Ｉ ■ 寸 〇 ＣＩ　″″ 異性体塩型ホトクロミンク染料 ブリリアントブルーＦ＆Ｒエクストラ エリオシアニンＡ エリオクロムシアニンＲ メチルバイオレット６Ｂ アイオダイングリーン アニリンブルー ウールバイオレット５ＢＮ ウールバイオレット４ＥＭ ライトグリーンＳＦ（黄色がかった） アイオダインバイオレット メチルバイオレット クリスタルバイオレット エチルバイオレット アシッドグリーンＬエクストラ エリオビリデンＢ ライトグリーンＳＦ ビクトリアグリーン（マラカイトグリーン）レッド−バイオレット５Ｒ ブリリアントグリーン”Ｂ” ジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］−［４（Ｎ、Ｎ−ジエチルア ミン−２−メチル）フェニルコメチルカルボニウムジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジエチ ルアミノ）フェニル］−［４（エチルアミハフェニルコメチルカルボニウム ジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］−［４（Ｎ、Ｎ−ジエチルア ミノ）ナフチルコメチルカルボニウムジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェ ニルコ−［４（ヒドロキシ）フェニルコメチルカルボニウム トリー［４−（Ｎ−プロビルアミハフェニルコメチルカルボニウムヘクトレンプ ルーＤＳ−１３９８ ヘクトレンブルーＤＳ−１８２３ セブロンブリリアントレッド４Ｇ ジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−［４（ヒドロキシ）フェニ ルコメチルカルボニウム トリー［４−（Ｎ−プロピルアミノ）フェニルコメチルカルボニウムヘクトレン ブルーＤＳ−１３９８ ヘクトレンブルーＤＳ−１８２３ セブロンブリリアントレッド４Ｇ ゲナクリルレッド６Ｂ ゲナクリルピンクＧ 七ブロンブリリアントーレッドＢ セプロンブリリアントーレッド３Ｂ １．５−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミカフェニル］−１，５−ビス−（ フェニル）ジビニルカルボニウムトリフルオロ酢酸塩１、　１．　３．　３−テ トラキス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ビニルカルボニウム過 塩素酸塩 １．５−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミカフェニル］−１，５−ビス−（ フェニル）ジビニルカルボニウムり一トルエンスルホン酸塩１．７−ビス−［４ −（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェニル］−１，７−ビス−（２，４−ジクロロフ ェニル）トリビニルカルボニウム過塩素酸塩ジー［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノ）フェニルビニルコー［２，４−ジ−フェニル−６−メタンチオピランコメチ ルカルボニウム過塩素酸塩り一一一一一一一」 １．７−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１，７−ピスー （４−クロロフェニル）トリビニルカルボニウムトリフルオロ酢酸塩１、　１． 　３−トリス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルコシビニルカルボニ ウム過塩素酸塩 １、　１．　７．　７−チトラキスー［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミカフェニル ］トリビニルカルボニウム過塩素酸塩 −（フェニル）ビニルカルボニウム過塩素酸塩１、　１．　５．　５−テトラキ ス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルコシビニルカルボニウム過塩素 酸塩 １．５−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−１，５−ビス− （フェニル）ジビニルカルボニウム過塩素酸塩１．７−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ− ジメチルアミノ）フェニルツー１．フーピスー（フェニル）トリビニルカルボニ ウムトリフルオロ酢酸塩１．１．５−トリス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）フェニル］ジビニルカルボニウム過塩素酸塩 １　（１，３，３−トリメチルインドリン）−２−１４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノ）フェニル］エチレンカルボニウム過塩素酸塩１　（１，３，３−トリメチ ルインドリン）−４−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェニルコブチレンカル ボニウム過塩素酸塩１、　１．　３．　３−テトラキス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジェ チルアミ力フェニルコビニルカルボニウム過塩素酸塩 １．１−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル］−３，３−ビス− ［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェニル］ビニルカルボニウム過塩素酸塩 １、　１．　５．　５−テトラキス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）フェニ ルコシビニルカルボニウム過塩素酸塩 １．１−ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−３−［４−アミ ノ）フェニルコー３−メチルビニルカルボニウム過塩素酸塩トリス−［１，１− ビス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェニルコエチレン］メチルカルボニウ ム過塩素酸塩 トリス−［１，１−ビス−［４−（Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミカフェニルコエチレ ン］メチルカルボニウム過塩素酸塩 １、　１．　５−トリス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフェニルコジビニル カルボニウム過塩素酸塩 Ｎ［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハシナミリデンコオーラミン１．１−ビス−［ ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル−３，４−ビス−（フェニル）］−］ ３．４−ジアゾブテンカルボニウム１　１．　５．　５−テトラキス−［４−（ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルコー２，３−ジアゾペンテンカルボニウムＮ −（Ｎ’、Ｎ’　−ジメチルアミノシナミリデン）　−Ｎ、　Ｎ−ジフェニルア ン通常の構造式の染料 ホトクロミックジアゾポリメチン １、　１．　５．　５−テトラキス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ ル］−２，３−ジアゾペンテンカルボニウム１．１−ビス−［４−（Ｎ、　Ｎ− ジメチルアミハフエニル−３．４−ビス−（フェニル）］−３；４−ジアゾブテ ンカルボニウム薬剤部Ｃの分子は、Ｂ機能部と共に漂白作用を行い、発光薬剤の 一部分として投与される結果、治療効果、治療率を高めるものであれば、どのよ うなものでもよい。例えば、フォスカーネント、ウィルス性の逆トランスクリプ ターゼ阻害剤は、カルボン酸基とリン酸基の両方を備え、ホトコロミック化合物 を漂白する。４−ブロモクロトニル−Ｃ’ｏ　’Ａ、アセドア七チル−ＣｏＡチ オラーゼ阻害剤は、チオール基で、ホトクロミンク化合物を漂白する。Ｌ−３− ヨード−αメチルチロシン、チロシンヒドコキシラーゼ阻害剤は、カルボン酸基 で、ホトクロミンク化合物を漂白する。また、カプトグリル、抗高血圧症剤は、 硫化基とカルボン酸基の両方を備え、ホトクロミンク化合物を漂白する。さらに これらの薬剤の動的薬理学、及び／あるいは、薬力学的特性は、治療効果あるい は治療率を高めるように発光薬剤の形をとることにより、作用部位に供給される 過程で変化する。 Ｂ機能部と可逆的な共有結合を形成する核親和性の基を有していす、本来１１ホ トクロミンク漂白作用を行わないような薬剤も、ケイ皮酸基、亜硫酸基、リン酸 基、カルボン酸基、チオール基、あるいはアミン基の様な、よく知られた漂白作 用を有する核親和性の基を持つ誘導体の形にして、カチオン性染料等のＢ機能部 の、漂白剤として変換させることが出来る。第３表に、代表的な薬物分子の構造 を示す。 第３表　代表的な薬物分子 名前　　　　構造式 ％式％ ３．５−ジアイオドー４−ヒドロキシ安息香酸６．６゛−ジチオどス（９−Ｂ− Ｄ−リボフラノシルプリン）γ−アミノ酪酸 ガパクリン Ｎ−（５’−ホスホピリドキシル）−４−アミノ酪酸　−４−アミノ−５−ヘキ セン酸 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸塩３−ブチノール−ＣｏＡ スラミン Ｌ−３−アイオドチロシン Ｌ−３−アイオド−α−メチルチロシンニナトリウムクロモグナケート アデノシン３”、５“−環状−リン酸塩り、Ｌ−Ｂ−（５−ヒドロキシ−３−イ ンドリル）−α−ヒドラジノプロピオン酸 り、　　Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチルドーパ５−　（３，４−ジヒドロキシ シナモイル）サリチル酸Ｎ−（ホスホンアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸塩Ｐ− グリコロヒドロキサム酸塩 ５−（ｐ−スルファミルフェニルアゾ）サリチル酸ソタロール ホスホツギ酸塩 ホスホノ酢酸塩 ニコチン酸 キヌレン酸 オロト酸 ポリオキシンＤ セファロスポリン ペニシリン 電子移送機能部りの分子）上酸化還元反応を行い、電子キャリヤーとＡ機能起こ ると、Ａ）−Ｌ励起エネルギー状態にまで活性化される。Ｄ機能部１九ユビキノ ン等の天然の電子キャリヤーでもよいし、メチレンブルー、フェナジンメト硫酸 塩あるいは２．６−シクロロフエノールインドフエノール等の合成電子キャリヤ ーでもよい。第４表に代表的な電子移送分子の構造を示す。 第４表　代表的な電子伝達分子 名前　　　　　　　　　　　　　構造式２式％ フェナジンメト硫酸塩 フェリシアン化物 代表的な発光薬剤 代表的な発光薬剤と匡例えば、ポリメチン染料を、フォスカーネット等の漂白剤 及びルミノール等の化学発光反応性分子と共有結合させたものである。 この共役結合分子は、酸素遊離基の存在下で、フォスカーネットを放出する。 ルミノールと酸素基の反応エネルギーは、放熱及び非放熱機構を介して、分子内 で電子エネルギー移動する。このエネルギー移動においては、クーロン相互作用 、双極子−双極子共鳴、交換相互作用等の非放熱機構が、より支配的である。こ れらの過程を経ることにより、発光移動のみにより生成されるものよりも、薬物 放出のための量子収率が大きくなる。例えば、共鳴移動の量子力学的処理におい て、フォルスターは、二つの隔てられた分子の遷移が起こり得るス験式を誘導し た。この実験式から、励起した供与体（ドナー）の移動及び自発的な崩壊の両方 が共に超こると考えられる距離は、５から１０ｎｍ（１０一つの間である、と予 測される。また、この式から、移動の確率は離れている距離の大乗に反比例する と考えられる０発光薬剤の供与体（ドナー）及び受容体（アクセプター）は共有 結合でつながれており、その間の距離はオングストローム（１０−りのオーダー なので、移動の確率は高い。一つ以上の飽和結合により隔てられている二つの独 立発色団からなる分子に関して、移動率が調べられている。このような場合に１ 戴大きな距離を隔ててのエネルギー移動が見られ、この結果は、フォルスター理 論から予測される結果とよく一致する。 発光薬剤は、゛周知の反応により生成できるが、必要に応じて、カップリング（ 結合）の前に、サブユニットの誘導体形成を行う。 誘導体化及びカップリング反応の代表例を、以下、代表的な発光薬剤の合成を説 明する部分に挙げる。以下の例は、本発明をこれらに限定するものではなく、単 に、様々な例により発明を説明するためのものである。 代表的な発光薬剤及びその合成過程 発光薬剤の合成には　三つあるいは四つの機能部を化学的に結合させる過程が含 まれる。三つの機能部からなる発光薬剤の代表例は、化学発光分子等のエネルギ ー供与分子、ホトクロミンク分子等のエネルギー受容分子及び薬物を含むもので ある。また、四つの機能部からなる発光薬剤の代表例は、上記の三つの機能部に 加えて、酸化還元反応を行う電子移送機能部を含むものである。 酸塩化物として機能するホトクロミック染料をアルコールあるいはアミノ基を持 つ化学発光分子と共に凝縮して、エステルあるいはアミドを形成し、その後、薬 物漂白剤を加えることにより、三つの部分からなる発光薬剤を合成してもよい、 このような発光薬剤の合成過程の例を実施例１に示す。 あるいは実施例１５に示すように、エステルまたはアミドを形成することにより 、酸ハロゲン化物である化学発光部、あるいは／及び、電子移送機能部をエネル ギー受容部と結合させてもよい。 あるいは、実施例２．３及び８に示すようにアシル化反応により、電子移送機能 部及びエネルギー供与部をエネルギー受容部と結合させてもよい。また、実施例 ４．５．６．７．９．１０．１２及び１７に示すように求核置換反応により結合 させてもよい。実施例１１に示すようにカルボアニオン（炭素陰イオン）化反応 により結合させてもよいし、実施例１４に示すようにグリニヤール反応により結 合させてもよい、また、更には、実施例１３に示すようにトシル′　　　化反応 により結合させてもよいし、実施例１６に示すようにウイッテイツヒ反応により 結合させてもよい、化学発光分子とエネルギー供与分子との間も、上記と同様の 方法で結合できる０反応過程の例は代表的なものをあげたにすぎず、当業者によ り考案されるその他機々な反応過程で同様に合成できる。また。 発光薬剤もその代表例が示されているにすぎず、本発明の開示に従い当業者によ り合成されるその他新規な発光薬剤も同様の効果を有する。 本発明に開示される発光薬剋及びその一部、すなわち、化学発光分子、ホトクロ ミック分子、エネルギー移送分子及び薬物分子に官能基を加えることにより当業 者が生成できるような薬剤あるいはその一部も、同様の効果を有する。官能基は 例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、シア人　カルバモ イル、Ｃ，Ｏ，Ｎ、　　Ｓを含む複素環、スルホ、スルファモイル、アルコキシ スルホニル、ホスホ人　ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオー ル、アシロキシ、アリール、アルケニル、脂肪風　アシル、カルボキシル、アミ 人シアノアルコキシ、ジアゾニウム、カルボキシアルキルカルボキサミド、アル ケニル、チオ、シアノアルコキシカルボニル、カルバモイルアルコキシカルボニ ル、アルコキシカルボニルアミ人シアノアルキルアミ人　アルコキシカルボニル アルキルアミ人　スルホアルキルアミ人　アルキルスルファモイルアルキルアミ 人オキシド、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニルオキシ、シア ノアルキル、カルボニルオキシ、カルボキシアルキルチオ、アリールアミ人へテ ロアリールアミ人　アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボ キシアルコキシ、シアノアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルバ モイルアルコキシ、カルバモイルアルキルカルボニルオキジ、スルホアルコキシ 、ニトロ、アルコキシアリール、ハロゲンアリール、アミノアリール、アルキル アミノアリール、トリル、アルケニルアリール、アリルアリール、アルケニルオ キシアリール、アリルオキシアリール、シアノアリール、カルバモイルアリ・− ル、カルボキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、アルキルカルボニル オキシアリール、スルホアリール、アルコキシスルホアリール、スルファモイル アリール、ニドロアリール等である。 莫験１ 合成 ＭＴＬ７−３及びＭＴＩ、Ｊ−１の合成ステップＡ：塩化ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノベンゾイルのｒｌＲａ還流冷却器に取り付けられた丸底フラスコに　ｐ− ジメチルアミノ安息香酸４ｇ及び塩化オキサリル８ｍｌをいれた。すぐに気体が 発生しはじめたので、室温で１５分間自発反応を行わせた。トルエン８ｍｌを加 え、その混合物を熱して、１時間、穏やかに還流した０反応混合物を減圧下で蒸 留、乾燥して、青緑色の固体を得た。これを、エーテルで汎浄し、時計皿上で乾 燥した４ステップＢ：ｐ−ジメチルアミノベンザニリドの調製に、Ｃｏ３　ドラ イエーテル に、ＣＯ３２，２ｇを含むドライエーテル１０ｍ１中にアニリン０．９５ｇを溶 かした溶液を熱して還流した４粉末状塩化ｐ−ジメチルアミノベンゾイル２ｇを 、冷却部から、還流混合物にゆっくりと加えた４　１時間半還流を続け、エーテ ルをとばした後、冷水を残渣に加え、ｐ−ジメチルアミノベンザニリドを趙採取 した４赤橙色粉末（収量１．５１ｇ）が得られた。アニリド部分をＩＲ（赤外吸 収スペクトル）で確認した。 ステップＣ：　ｐ−Ｎ、Ｎジメチル−ｐ−Ｎ−エチル−Ｎ−２−クロロエチルベ ンゾフェノンの調製 乾燥した粉末状ｐ−ジメチルベンザニリド１．５ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ−２−クロ ロエチルアニリン２．４ｇ、塩化ホスホリル１．３ｍｌを、２５ｍ１二首フラス コ内で混合し池反応混合物に温度計を差し込み、ＣａＣｌ２乾燥管を上部に備え た還流冷却器に　フラスコを取り付けた４フラスコを氷水で定期的に冷やして、 温度を１００℃未満に保ちながら、発熱反応が起こるまで、ゆっくりと温めＬそ の後、９５℃で１時間反応させ、暗緑色の液体を得り得られた反応混合物を１５ ０ｍ１ビーカーに入ね、蒸留水１０．４ｍｌに濃塩酸１゜３６ｍ１を加えて、加 水分解した４　ビーカーに時計皿で蓋をし、熱湯浴（ホットウォーターバス）に 入れて、１時間半、加熱し、黄緑色の溶液を得た４　１０：１の割合で、冷水を 加水分解された混合物に加え、鮮やかな紫色の溶液を得ｐ−得られた溶液を蒸留 し、蒸留生成物を最小限の容量のエタノール中で溶かし、その２倍の容積の冷水 を加えた４その後、同容量のクロロホルム中に目的とするケトンを抽出し、減圧 下で、蒸留、乾燥させて、クロロホルムを除いた。 鮮やかな紫色の固体生成物が得られた。ＩＲ及びＮＭＲで、目的とするケトンを 確認した ステップｐ：　　ｔ−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−Ｎ −２−クロロエチル−Ｎ−エチルアミノフェニル）エチレンの調製温度計と窒素 噴霧器とを備えた５　０　ｍ　１三首フラスコに入れた、３モルの臭化マグネシ ウムのエーテル溶液１ｍｌを減圧下で、はぼ蒸発、乾燥させた。灰色の湿った塊 をドライベンゼン１．３ｍｌに懸濁させた。フラスコを、ＣａＣｌ２乾燥管及び 付加漏斗を備えた還流冷却器に取り付は池沸騰ベンゼン４゜４ｍｌに溶かしたス テップＣで得られたケトン０．０１７モルを付加漏斗に入れて、３０分以上かけ て、温められたメチル臭化マグネシウム−ベンゼンスラリーに一滴ずつ加えてい った。得られた溶液を一時間還流した４反応が完結したことｔｉ　鮮やかな紫色 から青への、溶液の色変化ではっきりと分かる９反応混合物を室温まで冷やし、 飽和塩化アンモニウム０．７８５ｍ１を注意深く加え旭　さらに、溶液が二層に はっきりと別わ６　下の水層中に青色のアルコール生成物が抽出されるまで、塩 化アンモニウムを加え続けた。り−）−ルエンスルホン酸１．７Ｘ１０”　ｇを 加え、溶液を、ベンゼンを加えた水浴（ウォーターバス）中で沸騰させ、水を完 全に蒸発させて、ベンゼン層だけ残した４反応混合物中に含有されている酸を、 炭酸水素ナトリウム０，７３ｘｌＯ−１を加えて、取り除いた。溶媒を減圧下で とばし、生成物を乾燥させ、水色の結晶を得しステップＥ：１，５−ジー（ｐ− Ｎ−２−クロロエチル−Ｎ−エチルアミノフェニル）−１，５−ビス−（ｐ−Ｎ 、Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェンの過塩素酸塩のｉＩ！ｉＩ製 無水酢酸 無水酢酸４ ＣＩ０４７″ １−　（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１−（４−Ｎ−２−クロロエ チル−Ｎ−エチルアミノフェニル）エチレン８，７Ｘ１０−’モル、オルトギ酸 エチル０．１３ｍ１及び無水酢酸０．３９ｍ１を、あらかじめ０℃に冷やした、 酢酸０．３５ｍ１と７２％過塩素酸０．０３５ｍ１の溶液に加えた得られた混合 物を８日間室温で放置した後、エーテル０．２２ｍ１を加え、更に一日室温で放 置し池凝縮生成物を、酢酸、エタノール、エーテルで洗浄したくすんだ青緑色の 結晶を、最小限の容量の、温められたドライエタノールに溶かし池溶液を遠心分 離して、白い沈澱を析出させた。暗青色の上澄み液を除いて、減圧下で、蒸留、 乾燥させた。青い結晶を時計皿上に載せて、暗所に保存しＬ凝縮化合物の構造を 、ＩＲ及びＮＭＲで確認したステップＦ：　１，５−ジー（ｐ−Ｎ−２−（Ｎ− （４−アミノブチル）−Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−エチルアミノフェニ ル）−１，５−ビス−（ｐ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジ ェンのｒｓ製→ 過塩素酸ピリジニウム Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−エチルイソルミノール５ｍｇ　（１，８ｘｌＯ −５モル）を、小さな試験管にいれたピリジン０，１ｍｌに懸濁させた４　ステ ップＥで得られたペンタジェン３０ｍｇ　（３，６ｘｌＱ−ａモル）を、ピリジ ン０．５ｍｌとＤＭＳＯＯ，’　　２５ｍ１とに、溶かし池後者のペンタジェン 溶液を、最初、室温でよく撹暇しながら、そして、その後、３５℃の水浴（ウォ ーターバス）に断続的に浸しながら、−滴ずつ、前者のルミノール溶液に加えた 。 ピリジンに難溶性のイソルミノールは、反応が進むにつ丸溶液中に溶けだして入 った４反応混合物を撹’ｆ１３シて、３５℃の水浴（ウォーターパス）に断続的 に浸し、反応を完結させた４　この反応、及び、これ以後全ての反応ＩＬ　光を 直接当てないようにしておこなった。 ステップＧ：発光薬剤　ＭＴＬ７−３　　　（２，６−ジー（ｐ−Ｎ−２−Ｎ− （４−アミノブチル）−Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−エチルアミノフェニ ル）−２，６−ビス−（ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン）−３，５−ヘキサシン ニトリル）の調製 固体ＫＣＮ５ｍｇと蒸留水１ｍｌを、１．５−ジー（ｐ　−Ｎ−２−（Ｎ　−（ ４−アミノブチル）−Ｎ＝エチルイソルミノール）−Ｎ−エチルアミノフェニル ）−１，５−ビス−（ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェン をピリジン／ＤＭＳＯ溶媒に溶かした灰青色の溶液＋、＝　加え旭混合溶液中に 硫酸を加えて、酸性にした後、発生したＨＣＮガスを、減圧下で溶媒を蒸発、乾 燥させ、取り除いた。くすんだ緑色の結晶を再びＤＭＳＯに溶かし、くすんだ緑 色の液体を得た４構造を、ＩＲ及びＮＭＲで確認した４ステップＨ：発光薬剤　 ＭｒＬＪ−ｔ　　　（５−ホスホノフォルメイト−１，５−ジー（ｐ−Ｎ−２− （Ｎ−（４−アミノブチル）　−Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−二チルアミ ノフェニル）−１，５−ビス−（ｐ　−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３ −ペンタジェン）の調製最終的にＤＭＳ○／水４：３溶媒になるように、ホスホ ツギ酸二ナトリウム水溶液を、等モルの、１．５−ジー（ｐ−Ｎ−２−（Ｎ−（ ４−アミノブチル）−Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−二チルアミノフェニル ）−１，５−ビス−（ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェン のＤＭＳ○溶液に加えて、ＭＴＬＪ−１を調製した０反応混合物に光が当たらな いように保護し、無色の反応生成物溶液を、遮光ガラス瓶にいれて、４℃に調節 された冷蔵庫で保存する。 トリフェニルメタン染料の合成方法を補遺工に示す。 ポリメチン染料の合成方法を補遺ＩＩに示す。 アゾ及びジアゾポリメチン染料の合成方法を、それぞバー補遺ＩＩＩ、ＩＶに示 す。 ポリメチン第４級アンモニウム塩の合成方法を補遺■に示す。 中間生成物、炭酸テトラメチルオルト及び置換されたエチレンの合成方法を補遺 ＶＩに示す。 インドリンを主とした染料の合成方法を補遺ＶＩＩに示す。 二つ以上の発色団を持つ染料の合成方法を補遺ＶＩＩＩに示す。 ロイコシアニドの合成方法を補遺ＩＸに示す。 代表的な発光薬剤例 実施例１：弐６に示す化合物を、次のように合成する。 → フェノールフタレインを塩化オキサリルで処理することにより、酸塩化物を得る 。さらに得られた酸塩化物をクロロメチルアミンと反応させて、アミドを作り、 これ←こ化合物４のようなジオキセタンを反応させて、付加物５を生成する。こ こで、化合物４を上　ジャツブが記述した方法で、適当な出発原料となるジオキ センから合成される。付加物５をカプトグリルで処理することに、より、最終生 成物６を得る。 実施例２：式１０に示す化合物を、次のように合成する。 化合物８のようなアクリジニウムエステルで、化合物７をアシル化し、付加物９ を得る。付加物９をプロスタグランジンＥ２で処理し、最終生成物１０を得る。 実施例３：式１４に示す化合物を、次のように合成する。 〒　　　　　　〒 化合物１２のようなどアクリジニウム誘導体甑化合物１１をアシル化し、付加物 １３を得る。付加物１３を５−（ｐ−スルファミルフェニルアゾ）サリチル酸で 処理し、最終生成物１４を得る。 実施例４°式１８に示す化合物を、次のように合成する。 化合物１５をカルボン酸塩１６と反応させてエステル１７を得る。ここで、カル ボン酸塩１６）’１２の誘導体６−シクロロフエノールインドフエノールの様な 酸化還元剤とジオキセンカルボン酸誘導体とを結合させることにより得られる。 エステル１７をｐ−グリコロヒドロキサム酸塩と反応させて、最終生成物１８を 得る。 実施例５：式２２に示す化合物を、次のように合成する。 （１つ） 適当に置換されたアニリンから作られた化合物１９を付加物２０と反応させて、 付加物２１を得る。ここで、付加物２ｏは、活性シュウ酸誘導体の芳香環を、輸 送された電子を受容する分子で、アルキル化することにより、形成される。付加 物２１をバタロフェンで処理して、最終生成物２２を得る。 実施例６３式２６に示す化合物を、次のように合成する。 ｉ　　　　丁 適当に置換されたエトキシ基から化合物２３を合成し、それを、２４のようなフ タルヒドラジドと反応させて、付加物２５を得る。付加物２５をγ−アミノ酪酸 で処理して、最終生成物２６を得る。 実施例７：式３０に示す化合物を、次のように合成する。 ＋ 活性シュウ酸塩をメチレンブルー誘導体でアルキル化して形成した付加物２８と 、化合物２７とを反応させる。 生成された付加物２９をアデノシン環状３’　、　　５’　−−リン酸で処理し て、最終生成物３０を得る。 実施例８：式３４に示す化合物を、次のように合成する。 ｎ 化合物３１を、３２のような活性シュウ酸塩でアシル化し、付加物３３を得る。 付加物３３を、リダビリンで処理し、最終生成物３４を得る。 実施例９：式３８に示す化合物を、次のように合成する。 化合物３５を、３６のような活性シュウ酸塩のハロゲン化アルキル誘導体と反応 させて、付加物３７を得る。付加物３７を、ホスホノ酢酸塩で処理し、最終生成 物３８を得る。 実施例１０：式４２に示す化合物を、次のように合成する。 １噂　　　　　　　　−グ ＝　　　　　　　　― ！　　　　　０ 適当なりロロメチル置換ベンゼンを用いて化合物３９を合成し、これを、４０の ようなジオキセン誘導体と反応させて、付加物４１を得る。付加物４１をＵ−７ １７０で処理して、最終生成物４２を得る。 実施例１１：式４７に示す化合物を、次のように合成する。 ＋ 化合物４３を脱水し、４４のようなジオキセンのインドールケトン誘導体と反応 させて、中間生成物４５を得る。これを加水分解してケトン付加物４６を得る。 付加物４６をＮ−（ホスホアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸塩で処理して、最終 生成物４７を得る。 実施例１２：式５１に示す化合物を、次のように合成する。 〒　　　　　Ｔ 適当なりロロメチルナフタレンから化合物４８を合成し、これを、４９のような フタルヒドラジドと反応させて、付加物５０を得る。付加物５０をトランス−４ −アミノクロトン酸と反応させて、最終生成物５１を得る。 実施例１３１式５６に示す化合物を、次のように合成する。 ｌ−Ｎ　。　〃−べ 化合物５２をｐ−トルエンスルホニル塩化物と反応させてトシラート付加物５３ を得る。これを、５４のような、アルコール基を持つ活性オキサミドと反応させ て、エーテル付加物５５を得る。付加物５５をコンパクチンと反応させて、最終 生成物５６を得る。 実施例１４：弐６２に示す化合物を、次のように合成する。 化合物５７をＭｇと反応させてグリニヤール試薬を得るにれを、５９のような、 アルデヒドあるいはケトン基を持つジオキセンインドール誘導体と反応させて、 アルコール６０を得る。付加物６０を４−アミノ−５−ヘキセン酸６１と反応さ せて、最終生成物６２を得る。 実施例１５：弐６７に示す化合物を、次のように合成する。 酸ハロゲン化物６４は、塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸か ら合成される。出発物質となる酸は、ハロゲン化アルキル基及びカルボン酸基を 持つフェナジンを、アミノ基を持つインドール誘導体と反応させることにより、 合成される。アミド付加物６５を３−ブチノイル−ＣｏＡ６６と反応させること により、最終生成物６７を得る。 冥施例１６二式７１に示す化合物を、次のように合成する。 アルデヒド化合物６８を、６９のような、インドールジオキセン誘導体と結合し たユビキノンを核としたホスホニウムイリドと反応させて、エチレン付加物７０ を得る。　（イリド６９代　インドールジオキャン誘導体を、ユビキノン付加物 でアシル化し、その後、トリフェニルホスフィンと反応させることにより、形成 される。）付加物７０をＤＬ−２−ヒドラジノ−α−メチルドーパと反応させて 、最終生成物７１を得る。 実施例１７：式７６に示す化合物を、次のように合成する。 〒＋１７妃ル伶ル給７９かアルキルアタンロフノン１１３ａＥａ７：ｌ−５ＥＥ 、ｌＹ、　付また、上記のような活性物質を、付形剤あるいは希釈剤なしに　カ プセル等の適当な形で投与されるものとして、調製してもよい。 発光薬剤＃九通常薬剤師が気を付けるところに注意して、容器詰めされればよい ０例えば、製剤を、遮光バイアル（小瓶）に入れる。あるい（上必要な場合には 冷蔵庫に保存する、等の注意を払えばよい。 発光薬剤の代表的な例 プロスタグランジンは、腎臓、心臓、血行動態等に対して、強力な生理学的な薬 効を有する。しかし、単独の遊離した状態では、肺循環を一回する間に、その９ ５％が不活性化されてしまい、また、血管内に注入されてから９０秒後には、そ のほとんどが除去されている。冠状動尿及びその他の人体の血管床に対して血管 拡張効果がある、プロスタグランジンＡ、、　Ａ２．　　Ｂ、、Ｅ７、Ｅ２、あ るいはその類似体をＣ機能部として含み血管内の不活性化に対して耐性を有する 、発光薬剤＃Ｌ有効半減期の長い、虚血性心臓病治療薬として、また、抗高血圧 症剤として用いられる。強心効果のある、プロスタグランジンＥ、　　Ｆ、　　 Ａ、あるいはその類似体をＣ機能部として含み、血管内の不活性化に対して耐性 を有する、発光薬剤ｔｉ　有効半減期の長い、強心剤として用いられる。ナトリ ウム排泄増加作用及び利尿作用のある、プロスタグランジンＡ、　　Ｅ、あるい はその類似体をＣ機能部として含み、血管内の不活性化に対して耐性を有する、 発光薬剤鷹有効半減期の長い、利尿剤として用いられる。胃酸の分泌を抑制する 効果のある、プロスタグランジンＡ、　　Ｇ、　　Ｅ、、Ｅ２、あるいは、１５ （Ｓ）−１５−メチルＰＧＥ２メチルエステル、１６．１６−ジメチルＰＧＥ２ 、ＡＹ−２２，０９３、ＡＹ−２２，４６９、ＡＹ−２２，４４３，１５（Ｒ） −１５−メチルＰＧＥ２、等の類似体をＣ機能部として含へ血管内の不活性化に 対して耐性を有する、発光薬剤は、有効半減期の長い、消化性潰瘍及び十二指腸 潰瘍治療薬として用いられる。血小板凝集を抑制する効果のある、プロスタグラ ンジンＤ２、Ｅ７、あるいはその類似体をＣ機能部として含み、血管内の不活性 化に対して耐性を有する、発光薬剤は、有効半減期の長い、抗血栓薬として用い られる。気管支拡張効果のある、プロスタグランジンＥ７、Ｅ２、あるいはその 類似体をＣ機能部として含み、血管内の不活性化に対して耐性を有する、発光薬 剤は、有効半減期の長い、喘ぎ、アレルギー症及び過敏症治療薬として用いられ る。黄体分離により中絶をおこさせる効果のある、プロスタグランジンＦ２、あ るいはその類似体をＣ機能部として含み、血管内の不活性化に対して耐性を有す る、発光薬剤は、有効半減期の長い、治療的流産薬として用いられる。腎皮質か らのエリスロボイエチン放出を促すことにより赤血球産出促進効として含へ血管 内の不活性化に対して耐性を有する、発光薬剤Ｉ上　貧血治療薬として用いられ る。Ｔリンパ球を変調させ、同種異系移植片に対するＴリンパ球の拒絶作用を減 少させる効果のある、プロスタグランジンＥ、あるいはその類似体をＣ機能部と して含へ血管内の不活性化に対して耐性を有する、発光薬剤ｔ＝　同種異系移植 片定着促進剤として用いられる。 カウレン合成において、トランス−シェラニル−シェラニル−ＰＰのコパリルー ＰＰへの環化を抑制する、細胞不透過性の２“−イソプロピル−４′−（塩化ト リメチルアンモニウム）−５“−メチルフェニルピペリジン−１−カルボン酸塩 （Ａｍｏ１６１８）をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤＃−殺真菌剤と して用いられる。 ヒスタミン及びキニン等の炎症性メゾイエイタの放出及び形成を抑制する、細胞 不透過性のアデノシン環状３゛、５°−−リン酸あるドはその類似体をＣ機能部 として含む、細胞透過性発光薬剤ｔフ喘ム過敏症及びアナフィラキシ−症治療薬 として用いられる。 炭酸脱水酵素阻害効果のある、細胞不透過性の４゛−スルファミルフェニル−２ −アゾ−７−アセトアミド−１−ヒドロキシナフタレン−３，６−ジスルホン酸 塩（ネオプロントジル）、４′−スルファミル−２，４−ジアミノアゾベンゼン （プロントジル）、あるい）ｉ５−（ｐ−スルファミルフェニルアゾ）サリチル 酸（ルタゾール）をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、利尿剤として 用いられる。 Ｓ−アデノシルホモシスティンあるいはシネファンジンの細胞不透過性類似体を Ｃ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、静態瘍剤として用いられる。 バクテリアあるいは真菌中に存在するクラスＩＩアルドラーゼを阻害する一方、 生体中に存在するクラスエアルドラーゼを阻害しない、細胞不透過性のホスホグ リコロヒドロキサム酸塩をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤ｔｉ抗バク テリア剤及び抗真菌剤として用いられる。 ヌクレオチド代謝において、ヌクレオチドホスホリラーゼを阻害するホルマイシ ンＢ等の細胞不透過性イノシン類似体をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬 剤１−Ｌ　痛風等のプリン代謝異常の治療薬斉Ｌ　６−チオグアノシンあるいは ６−メルカプトプリンリボヌクレオシド等のヌクレオシドを含む他の類似体の毒 性及び／あるいは抗腫瘍作用を変える薬斉１　まだ、プリン代謝を破壊する免疫 抑制剤として、用いられる。 ＨＩＶ逆トランスクリプターゼ酵素を阻害する。細胞不透過性ホスホツギ酸塩（ フォスカーネット）をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤＃上後天性免疫 不全症候群（エイズ）治療薬として用いられる。ホスホツギ酸塩をＣ機能部とし て含む細胞透過性発光薬剤ＬＭＴＬＪ−１の合成、並びをこ　ラウシャー膵臓病 巣形成ウィルスに感染したＣ３ＨねずみをＭＴＬＪ−１で治療した結果を、それ ぞね実験１及び実験３に示す。 哺乳動物の中枢神経系において主要な阻害神経伝達物質である、細胞及び脳血液 関門不透過性γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）をＣ機能部として含む、あるいｔｉ　 ガパクリン、Ｎ−（５°−ホスホピリドキシル）−４−アミノ酪酸、エタノール アミン−〇−硫酸塩　γ−ビニルＧＡＢＡ、あるいはγ−アセチレンＧＡＢＡ、 等、ＧＡＢＡ分解酵素、ＧＡＢＡ：２−オキソグルタレートアミノトランスフェ ラーゼを阻害する、細胞及び脳血管関門不透過性物質斉１をＣ機能部として含む 、あるい）Ｌ　ＧＡＢＡの放出を促す、バクロフェン等の細胞及び脳血管関門不 透過性物質をＣ機能部として含む、細胞及び脳血液関門透過性発光薬剤）上鎮静 斉り筋弛緩薬、抗けいれん斉１及び、不安寛解剤として用いられる。 ＲＮＡあるいはＤＮＡと結合し、また、ＨＩＶあるいはＰ−グリコプロティン（ 糖たんばく）遺伝子産物の転写あるいは翻訳を阻害する、細胞不透過性オリゴヌ クレオチドをＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤＋１　エイズ治療薬、化 学治療薬として、用いられる。 脳のプリン受容体と結合し、アヘン禁断症状を抑える、脳血液関門不透過性アデ ノシンをＣ機能部として含む、脳血液関門透過性発光薬剤＃上　アヘン禁断症候 群の治療薬として、用いられる。 冠状血管拡張効果のあるアデノシンをＣ機能部として含む、徐放性抹消部作用発 光物質奢戴虚血性心臓病の治療に持続性の効き目のある薬剤として、用いられる 。 下記阻害により非代謝性前駆物質の蓄積を促さないよう）へ　コレステロール合 成の律速及び不可逆段階に触媒として作用する３−ヒドロキシ−３−メチルグル タリル−ＣｏＡ還元酵素を阻害する、細胞不透過性の３−ヒドロキシ−３−メチ ルグルタル酸＃Ｌ　３−ヒドロキシ酪酸塩、３−ヒドロキシ−３−メチルペンタ ン酸塩、４−ブロモクロトニル−ＣｏＡ、３−ブチノイル−ＣｏＡ、３−ペンチ ノイル−ＣｏＡ、３−デシノイル−ＣｏＡ、ＭＬ−２３６Ａ、ＭＬ−２３６Ｂ　 （コンパクチン）、ＭＬ−２３６Ｃ，メビノリン、メビノリン酸、あるいは　メ バロン酸類似体の阻害剤を、Ｃ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、抗コ レステロール血症剤として、用いられる。 Ｔリンパ球を抑制する細胞不透過性チオイノシン酸塩をＣ機能部として含む、細 胞透過性発光物質は、免疫抑制剤として、用いられる。 筋小胞体細網組織によるエネルギー駆動カルシウムの取り込みを強力に阻害する 物質であり、また、同時に、Ｎａ’−に″ＡＴＰアーゼの細胞内阻害剤である、 細胞不透過性スラミンをＣ機能部として含む、細胞透過性発光物質は、前記二つ の阻害作用により、細胞内カルシウム濃度を増加させるとともに、強心効果を高 める、強心剤として、用いられる。 ２．３−ジクロロ−α−メチルペンシルアミン、２．３−ジクロロベンジルアミ ン、２．３−ジクロロベンザミジン、あるいは、３．４−ジクロロフェニルアセ トアミジン等の細胞不透過性ノルエピネフリン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ 阻害剤をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、所定のエピネフリン作用 遮断剤として、用いられる。 肝臓内での脂肪酸及びコレステロールの合成を抑制する。細胞不透過性アデノシ ン環状３゛、５°−一リン酸あるいはｃＡＭＰ類似体をＣ機能部＆して含む、細 胞透過性発光薬剤＃戴抗高脂肪血症剤として、用いられる。 エピネフリン及びノルエピネフリンが合成される間、ジヒドロキシフェニルアラ ニン脱炭酸酵素を阻害する、細胞不透過性阻害剤をＣ機能部として含む、細胞透 過性発光薬剤は、抗高血圧症剤として、用いられる。上記細胞不透過性阻害剤と しては　シテクトリジェニン、ジェニステイン、３’、４’、５．７−テトラヒ ドロキシ−８−メチルイソフラボン、オルボール、８−ヒドロキシフェニステイ ン、３′、５．７−ドリヒドロキシー４′、６−シンチルイソフラボン、３’　 、　　５．　７−ドリヒドロキシー４′、８−ジメトキシイソフラボン、Ｄ、　 Ｌ−β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−ヒドラジノプロピオン酸、 Ｄ、　　Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチルドーベ　Ｄ、　　Ｌ−β−（３−イン ドリル）−α−ヒドラジノプロピオン酸等がある。また、Ｎ−メチル−３，４− ドーノ丸　α−アセトアミド−３，４−ジメトキシケイ皮酸塩、Ｄ、、　　Ｉ、 −α−メチル−３，４−ドーパ　α−メチル−β−（３−ヒドロキシ−４−メト キシフェニル）アラニン、α−メチル−３，４−ジメトキシフェニルアラニン、 ｄ−カテチン、等のフェニルアラニン誘導体でもよい、また、Ｄ、　　Ｌ−β− （３−インドリル）−〇−メチルー〇−ヒドラジノプロピオン酸、　（Ｒ）　− ３［３゜４−ジヒドロキシフェリルコー１−フルオロプロピルアミン、　（Ｓ） −α−フルオロメチルドーパ　（Ｓ）−α−フルオロメチルチロシン、５−　（ ３，４−ジヒドロキシシナモイル）サリチル酸、３−ヒドロキシケイ皮酸、カフ ェー酸、３−メルカプトケイ皮酸、α−メチル−３−ヒドロキシケイ皮酸、α− エチル−３−１１：Ｆｔｆｆキシケイ皮酸、３−ヒドロキシ−Ｗ−ニトロスチレ ン、３．４−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸、３−ヒドロキシベンザルアセトン、 ３−ヒドロキシケイ皮酸、３−ヒドロキシベンザルフラニルケトン、３−ヒドロ キシベンザルチオフェニルケトン、３゛、４“−ジヒドロキシフラボン、８−ｏ −グルコースフラボン、フラボン、３−ヒドロキシフェニルピルビン酸、３．４ −ジヒドロキシフェニルピルビン酸、フェニルチオピｌレビン酸、４−ヒドロキ シフェニルピルビン酸、ジチオサリチル酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、 ３−ヒドロキシ−７−スルホー２−ナフトエ酸、３．５−ジヒドロキシ−２−ナ フトエ酸、４−クロロケイ皮酸、２−クロロケイ皮酸、２．４−ジクロロケイ皮 酸、３−ニトロケイ皮酸、３．５−ジブロモ−２−ヒドロキシケイ皮酸、２゜４ ．６−）−リョードー３−ヒドロキシケイ皮酸、２−ヒドロキシ−４′　−シア ツカローン、４−（４−ヒドロキシシナモイル）ベンジルニトリル、２−（４− ヒドロキシシナモイル）−１，４−ジヒドロキシベンゼン、クエルセチン−６′ −スルホン酸、５−（２−ヒドロキシ−３，５−ジブロモシナモイル）サリチル 酸、あるいは、５−（３−ヒドロキシシナモイル）サリチル酸でもよい。 トシルリジンクロロメチルケトン、Ｎ−α−トシル−Ｌ−アルギニンクロロメチ ルケトン、あるいはエチルｐ−グアニジノ安息香酸塩等、精子のアクロソーム中 に存在するタンパク質分解酵素であるアクロシンを阻害する、精子不透過性阻害 剤をＣ機能部として含む、精子透過性発光薬剤は避妊薬として、用いられる。 強心効果のある、細胞不透過性のアデノシン環状３°、５’−−リン酸（ＣＡＭ Ｐ）、Ｎｓ、Ｑ２−ジブチリルアデノシン環状３“、５′−一リン酸、あるいは その類似体をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、強心剤として、用い られる。 ６．６゛−ジチオビス−（９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン）等の細胞不透過 性アデノシンキナーゼ酵素阻害剤をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤番 瓢化学治療薬及び免疫抑制剤として、用いられる。 フェニルヒドラジン、フェニルエチリデンヒドラジン、イソプロピルヒドラジン あるいｈ　イプロニアジド等、モノアミンオキシダーゼを阻害する、ミトコンド リア及び脳血液関門不透過性阻害剤をＣ機能部として含む、ミトコンドリア及び 脳血液関門透過性発光薬剤は、抗欝剤として、用いられる。 カテコール−０−メチルトランスフェラーゼを阻害する、細胞及び脳血液関門不 透過性阻害剤をＣ機能部として含む、細胞及び脳血液関門透過性発光薬剤は脳の モノアミンレベルを上昇させる抗欝剤として、また、パーキンソン症候群の治療 のために投与されるＬ−ドーパ代謝遮断剤として、用いられる。上記阻害剤とし て比例えば、３，５−ショート−４−ヒドロキシ安息香酸、Ｓ−３゛−デオキシ アデノシル−Ｌ−ホモシスティン、ピロガロール、Ｒ０４−４６０２、没食子酸 、３．５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸、１．３−ジヒドロキシ−２−メ トキシベンゼン、１−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンゼン、２−ヒドロキ シ−１，３−ジメトキシベンゼン、１．　３−ジヒドロキシ−４−メトキシベン ゼン、カテコール、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、カフェー酸、５．６−シヒ ドロキシインドール、ノルアドナミン、ドパセタミド、Ｈ２２１５４、クエルセ チン、ノルジヒドログアイアレト酸、Ｕ−０５２１、アルテレノン、メチルスピ ナザリン、ＭＫ４８６、ドーパ　バパベロリン、イソプレナリン、７，８−ジヒ ドロキシクロロプロマシン、３−ヒドロキシ−４−ピリドン、テトラヒドロイソ キノリンビリドキサル５”−リン酸塩、ヨード酢酸、３−メルカプトチラミン、 デヒドロジカフェー酸ジラクトン、メチルスピナゾリン、３’　、　　５．　７ −ドリヒドロキシー４゛、６−ジメトキシイソフラボン、３’　、　　５．　７ −ドリヒドロキシー４゛、８−ジメトキシイソフラボン、６．７−シヒドロメチ ルスピナザリス　Ｓ−アデノシルホモシスティン、Ｓ−ツベルシディニルホモシ ステイン、３”、８−ジヒドロキシ−４”、６．７−トリメトキシイソフラボン 、７−０−メチルスピナクロムＢ、６−（３−ヒドロキシブチル）−７−ｏ−メ チルスピナクロムＢ、３，５−ショートサリチル酸、ピリドキサルー５′−リン 酸塩等が用いられる。 アデノシンの代謝を遮断するアデノシンデアミナーゼを阻害する、細胞不透過性 阻害剤をＣ機能部として含む、細胞透過性発光薬剤ｌ九血管拡張斉１免疫抑制斉 り化学治療強化斉ふ及び、虚血後の心臓回復力を増大させる薬剤（虚血性心臓病 治療薬）として、用いられる。上記阻害剤としてｔｉ　例えば、コホルマイシン 、アラビノシル−６−チオプリン、６−メチルチオイノシン、６−チオイノシン 、６−チオグアノシン、Ｎｌ−メチルアデノシン、Ｎａ−メチルアデノシン、２ −フルオロデオキシアデノシン、２−フルオロアデノシン、イノシン、２゛−デ オキシイノシン、デオキシコホルマイシン、１．６−ジヒドロー６−ヒトロキシ メチルプリンリボヌクレオシド、エリスロー９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル ）アデニン、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−ヒドロキシルアミノプリン 等が用いられる。上記第一の効果を持つ薬剤（血管拡張剤）として用いられる場 合には血管拡張作用のあるアデノシンを蓄積させる。上記第二の効果を持つ薬剤 （免疫抑制剤）として用いられる場合には、プリン代謝を阻害する。上記第三の 効果を持つ薬剤（化学治療強化剤）として用いられる場合には、プリン類似体化 学治療剤の分解を抑制する。また、上記第四の効果を持つ薬剤（虚血性心臓病治 療薬）として用いられる場合には、虚血がおこっている間）Ｃアデノシン三リン 酸分解生成物が、プリンヌクレオチド及びオキシプリンの形で失われないように 抑制する。この後者の機能により虚血後の心臓回復力を増大させる効果のある発 光薬剤としては、他に、アデニレートキナーゼ、５゛−ヌクレオチダーゼ、及び 、アデノシントランスロカーゼをそれぞれ阻害する阻害へ例えば、ｐｌ、ｐｓ− ジアデノシン五リン酸、α、β−メチレンアデノシンニリン酸、及び、ニトロベ ンジル−６−チオイノシンを、Ｃ機能部として含むものがある。 γ−アミノ酪酸取り込みを阻害する、脳血液関門不透過性阻害剤をＣ機能部とし て含む、脳血液関門透過性発光物質は、ＧＡＢＡの阻害作用を促進させ、筋弛緩 斉り抗けいれん斉り鎮静斉り及び、不安寛解剤として、用いられる。上記阻害剤 としては、例えば、Ｄ、　　Ｌ−２，４−ジアミノ醋酸、　　Ｄ、　　Ｌ−β− ヒドロキシＧＡＢＡ、　（−）−ニベコチン酸、トランス−４−アミノクロトン 酸、シス−３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸、トランス−３−アミノ シクロペンタン−１−カルボン酸、β−グアニジノプロピオン酸、ホモヒポタウ リン、４−アミノペンタン酸、ホモタウリン、β−アラニン、イミダゾール酢酸 、６−アミノヘキサン酸、Ｄ、　　Ｌ−力ルニチン、Ｄ、　　Ｌ−２，６−ジア ミツビメリン酸、Ｄ、Ｌ−２−フルオロＧＡＢＡ、グアニジノ酢酸、２−ヒドラ ジノプロピオン酸、タウリン、Ｄ、　　Ｌ−オル−チン、スルファニルアミン等 が用いられる。 収縮、分泌及び代謝等の広い範囲の細胞活動を促進する、主要な二次メツセンジ ャーである、細胞不透過性インシュリン１．　４．　５−三リン酸を、Ｃ機能部 として含む、細胞透過性発光薬剤は、例えば、神経伝達物質の分泌を促し、精神 障害治療薬として機能させることができる。あるいは、インシュリンの分泌を促 し、血糖低下薬として機能させることができる。 平滑筋を弛緩させる、細胞不透過性グアノシン５”環状−リン酸、あるい（Ｌ８ −ブロモグアノシン５“環状−リン酸を、Ｃ機能部として含む、細胞透過性発光 薬剤は、抗高血圧症剤及び気管支拡張薬として、用いられる。 ヒドラジノ酢酸等、を髄の阻害性シナプス伝達物質である、グリシンの取り込み を阻害する、細胞及び脳血管関門不透過性阻害剤をＣ機能部として含む、細胞及 び脳血液関門透過性発光薬剤は、を髄反射抑制剤として、用いられる。 Ｎ−（２−アミノエチル）−５−イソキノリンスルホアミド等、プロティンキナ ーゼＣ，ｃＡＭＰ−依存プロチインキナーゼ、あるいは、ｃＧＭＰ−依存プロチ インキナーゼを阻害する、細胞不透過性イソキノリンスルホアミド阻害剤をＣ機 能部として含む、細胞透過性発光薬剤は、外部の生理学的刺激のメゾイエイタに より制御される、分泌、収縮及び代謝作用を遮断する薬剤として、用いられる。 Ｈ３Ｖ−１、Ｈ３Ｖ−２，肝炎、及びインフルエンザウィルスに対して活性な、 細胞不透過性リバビリンを、単純庖疹ウィルスを誘発するポリメラーゼに特異的 な阻害剤であり、Ｈ３Ｖ−１及びＨ３Ｖ−２に対して活性な、細胞不透過性ホス ホノ酢酸を、Ｈ５Ｖに対して活性な、細胞不透過性アデニンアラビノシド（ａｒ ａ−Ａ）、シトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、アラ−Ａ５’　−−リン酸（ ａ　ｒ　ａ−ＡＭＰ）またはヒボキサンチンアラビノシド（ａｒａ−ＨＸ）を、 あるいは、種痘疹及びＨ３Ｖに対して活性な、細胞不透過性ファジシンを、また 、あるいは、４−フルオロイミダゾール、４−フルオロイミダゾール−５−カル ボン酸、４−フルオロイミダゾール−５−カルボキサミド、５−フルオロ−１− β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−アミノ−１− β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、ポリ　（Ｉ）　　 ・ポリ　（Ｃ）、シネファンジン、ヨードデオキシウリジン、９−（２−ヒドロ キシエトキシメチル）グアニン、グリオトキシン、ジスタマイシンＡ、ネトロブ シン、コンゴシジン、コルジセピン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン、 ５，６−シヒドロキシー５−アザチミジン、ビラシフリン、トヨカマイシン、ツ ニカマイシンのいずれか一つの細胞不透過性物質を、Ｃ機能部として含む、細胞 透過性発光薬剤は、抗ウィルス薬として、用いられる。 ポリオキシンＤ、ニコマイシンＺ、あるいは、ニコマイシンＸ等、真菌のキチン 合成酵素を阻害する、細胞不透過性阻害剤をＣ機能部として含む、あるいは、ニ ジマイシンＡ、、　　Ａ２、Ｂ２、Ｂ２、Ｃ７、Ｃ２、Ｄ、あるいはＢ２、プラ テノシジン、セプタシジン、シネファンジン、Ａ９１４５Ａ、Ａ９１４５Ｃ、ス ロストマイシン等の細胞不透過性抗真菌物質をＣ機能部として含む、細胞透過性 発光物質１−Ｌ　抗真菌薬として、用いられる。 メタゾールアミド、あるいは　２−ベンゾイルイミノ−３−メチル−Δ４−１゜ ３．４−チアジアゾリン−５−スルホアミドのベンゾイル基を３．４．５−トリ メトキシ、２．　４．　６−トリメトキシ、２，４．５−トリメトキシ、４−ク ロロ、４−ブロモ、４−ヨード、あるい＃九水素で置換したもの等、中枢神経系 炭酸脱水酵素を阻害する、脳血液関門不透過性阻害剤をＣ機能部として含む、脳 血液関門透過性発光薬剤は、抗けいれん剤として、用いられる。 ノルエピネフリン及びエピネフリンが合成される間、ドパミン−β−ヒドロキシ ラーゼを阻害する、細胞及び脳血液関門不透過性阻害剤を、Ｃ機能部として含む 、細胞及び脳血液関門透過性発光薬剤は、抗高血圧症剤として、用いられる。前 記阻害剤としては、例えば、フスカル酸、５−　（３’　、　　４’　−ジブロ モブチル）ピコリン酸、５−（３°−ブロモブチル）ピコリン酸、５−（３°。 ４゛−ジクロロブチル）ピコリン酸、ＹＰ−２７９、ベンジルオキシアミン、ｐ −ヒドロキシベンジルオキシアミン、Ｕ−２１，１７９、Ｕ−７２３１、Ｕ−６ ３２４、Ｕ−０２２８、Ｕ−５２２７、Ｕ−１０，６３１，０−１０，１５７、 Ｕ−１２３８、Ｕ−１９，９６３、Ｕ−１９，４６１、Ｕ−６６２８、Ｕ−２０ ，７５７、Ｕ−１９，４４０、Ｕ−１５，９５７、Ｕ−７１３０、Ｕ−１４，６ ２４、Ｕ−２２，９９６、Ｕ−１５，０３０，Ｕ−１９，５７１、Ｕ−１８，３ ０５、Ｕ−１７，０８６、Ｕ−７７２６，ジエチルジチオカルバミン酸塩、ジエ チルジチオカルバミン酸塩、エチルジチオカルバミン酸塩１．２−メルカプトエ チルグアニジン、チオフェノール、２−メルカプトエチルアミン、３−メルカプ トプロピルグアニジン、３−メルカプトプロピル−Ｎ−メチルグアニジン、２− メルカプトエタノール、２−メルカプトエチル−Ｎ−メチルグアニジン、２−メ ルカプトエチル−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、４゜４．６−ドリメチルー ３．４−ジヒドロピリミジン−２−チオール、Ｎ−フェニル−Ｎ’　−３−（４ Ｈ−１，２，４−トリゾリル）チオ尿素、メチルスピナザリン、６，７−シンチ ルスビナザリン、７−０−メチルスビノクロムＢ、６−（３−ヒドロキシブチル ）−７−ｏ−メチルスピナクロムＢ、アクアヤマイシン、クロチオマイシン、フ レックリシン、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−３−（４Ｈ−１，２，４−）リゾリル） チオ尿素、プロピルチオウラシル、ミモシン、ミモシナミン、ミモシン酸等が用 いられる。 ヒスタミンが合成される間、ヒスチジンの脱炭酸を阻害する、細胞不透過性阻害 剤をＣ機能部としで含む、細胞透過性発光薬剤を上　アレルギー、過敏症。 胃潰瘍、及び炎症の治療薬として、用いられる。前記阻害剤として広例えば、２ −ヒドロキシ−５−カルボメトキシベンジルオキシアミン、４−トルエン−スル ホン酸ヒドラジン、３−ヒドロキシベンジルオキシアミン、ヒドロキシルアミン 、アミノオキシ酢酸、４−ブロモ−３−ヒドロキシベンジルオキシアミン（ＭＳ Ｄ−１，０５５）、ロダニンの第３位をｐ−クロロフェンエチル、ｐ−クロロベ ンジル、ｐ−メチルチオベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−フルオロベンジル 、アミ人　３．４−ジクロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ　−メトキシベ ンジル、ｐ−プロモアニリ人　ｐ−ヨードアニリ人　ｐ−クロコアニリ人　ｐ− トルイジ人　アニリ人　２．　５−ジクロロフニル人　ジメチルアミノあるいは ｐ−メトキシフェニルで置換したもの、２−メルカプトベンズイミダゾール−１ ，３−ジメチロール、４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸、４−ブロモー３− ヒドロキシベンジルアルコール、４−ブロモ−３−ヒドロキシ馬尿酸、　（Ｒ， Ｓ）−α−フルオロメチルヒスチジン、　（Ｓ）−α−フルオロメチルエステル 、Ｌ−ヒスチジンエチルエステル、Ｌ−ヒスチジンアミド、Ｄ、Ｌ−３−アミノ −４−（４−イミダゾリル）２−ブタノン、２−ブロモ−３−ヒドロキシベンジ ルオキシアミン、５−ブロモー３−ヒドロキシベンジルオキシアミン、４．６− ジプロモー３−ヒドロキシベンジルオキシアミン、アミノオキシプロピオン酸、 ベンジルオキシアミン、４−ブロモ−３−ベンゼンスルホニルオキシベンジルオ キシアミン、３’　、　　５．　７−）−ジヒドロキシ−４“、６−ジメトキシ イソフラボン、レカノル酸、Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）−４−ア ミ・ノサリチル酸、３“、　　５．　７−トリヒドロキシー４”。 ８−ジメトキシイソフラボン等が用いられる。 発光薬剤は、また、参考文献として挙げられている下記のもののなかに示されて いるような薬剤分子を、Ｃ機能部として含んでもよい、これらの薬剤分子の薬物 動態学、及び／あるいは、薬理学は、発光物質により作用部位へ供給される過程 において変化し、治療効果あるいは治療率を増大させる。旦上１」」１ｃｉａｎ ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　（内科医の机上版参考書）、Ｅｄｗａ ｒｄ　　Ｒ，Ｂａｒｎｈａｒｔ　　（：ｆ−ドワードＲバーンハルト）著、１９ ８７年、第４１版、ニューシャーシー州、Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ｓ（メディカルｚコノミクス）株式会社；ＵＳＡＮ　　ａｎｄ　　ｔｈｅ　　Ｄ ｉｃｔｉｏｎａｒ　　　ｏｆ　　Ｄｒｕ　　　Ｎａｍｅｓ　（ＵＳＡＮ及び桑名 辞典）、Ｍａｒｙ　　Ｃ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ　　（メアリＣ，グリ７−＋’ス ）ＩＪＬ　　Ｔｂｅ　　Ｕｎｉｔｅｄ　　５ｔａｔｅｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｐ ｅｄｉａｌ　　Ｃｏｎｖｅｎｃｉｏｎ（アメリカ合衆国薬理学会議）、１９８６ 年；Ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃ。 １ｏ　　１ｃａｌ　　Ｂａ５ｉｓ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｒａ　　ｅｕｔｉｃｓ（治 療の薬学的根拠）、ん　Ｇ、Ｇｉ　１ｍａｎ　（ギルマン）、Ｌ、Ｇｏｏｄｍａ ｎ　（グツドマン）、九　〇ｉ１ｍａｎ（ギルマンＨ！　　１９８５年、第７版 、ニューヨーク州、ニューヨーク市、ＭａｃＭｉｌｌａｎ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉ ｎｇ　　Ｃｏ、。 （マクミラン出版株式会社）、以下の例は、薬剤分子を限定するものではなく、 単なる例に過ぎない。 脳血液関門に対する透過性の低い、カプトグリル等の中枢に作用する転換酵素阻 害剤をＣ機能部として含む、脳血液関門に対する透過性の高い発光薬剤は、元々 の転換酵素阻害剤よりも、効力の増大した、抗高血圧症剤として、中枢神経系に 作用する。 バクテリア１胞ゾル（サイトツル）中で遊離基及び電子キャリヤーと反応し、ペ ニシリン、セファロスポリン、あるいは　セファマイシン等、バクテリア壁合成 阻害剤である０部を放出し、また、遊離の０部よりも大きな透過性あるいはＢ− ラクタマーゼ耐性を有する、Ａ部を備えた発光薬剤は、遊離の０部よりも優ね広 い抗菌スペクトルを有する抗バクテリア剤である。 スルフ１ニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソ キサゾール、スルフアセタミド等のスルホンアミド（ｐ−アミノ安息香酸の類似 体）のようなテトラヒドロ葉酸塩のバクテリア合成を阻害する薬剤を０部として 、ピリメタミン、シクログアニル、トリメトプリン、イソアミノプテリン、９− オキソ葉酸、イソ葉酸等、ジヒドロ葉酸塩還元酵素を阻害する阻害剤を、０部と して含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、 遊離の０部よりも効果的な抗バクテリア剤である。 ナリジクス酸あるいはオキソリン酸などの殺バクテリア剤をＣ機能部として含む 発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０ 部よりも効果的な抗バクテリア剤である。 バンコマイシン、アミノ配糖体、エリスロマイシン、テトラサイクリンあるいは クロラムフェニコール等、バクテリアタンパク合成阻害剤をＣ機能部として含む 発光薬剤１丸遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０ 部よりも効果的な抗バクテリア剤である。 ビダラピン等のウィルス性ＤＮＡポリメラーゼをＣ機能部として含む発光薬剤Ｉ Ｌ遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効 果的な抗ウィルス剤である。 イソニアシトあるいはアミノサリチル酸など抗結核薬あるいは殺結核菌剤をＣ機 能部として含む発光薬剤＃九遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ま しく、遊離の０部よりも効果的な結核治療薬である。 オキサムニクイン、とペラジン、メトロニダゾール、ジエチルカルバマシン、パ ロモマイシン、二クロスアミド、ビチオノール、メトリフオネート、ヒカントン 、ジクロロフェンあるいニクロスアミド等の殺虫剤をＣ機能部として含む発光薬 剤は遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも 効果的な殺虫剤である。 シメチジンあるいはラニチジン等のＨ７−遮断薬をＣ機能部として含む発光薬剤 を上遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも 効果的な抗腫瘍剤である。 ソタロール、グアシチジン、ピンドロール、プロネタロール、ＫＯ３９２、プラ グトロール、オキシブレノロールあるいはプロネタロール等、ノルエピネフリン の放出を阻害する薬剤をＣ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物 動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な不整脈治療剋抗高 血圧症剤及び抗精神病剤である。 アロプリノール、チオイノシンサンエン、５．７−シヒドロキシビラゾロ［１， ５−ａ］ピリミジンの第３位を水素、ニトロ、ブロモ、クロロ、フェニル、３− ピリジル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−アセチルアニリ人　 ｐ−トルリル１ｍ−トルリル、ナフチルあるいは３，４−メチレンジオキシフェ ニルで置換したもの、８−（ｍ−ブロモアセトアミドベンジルチオ）ヒボキサン チン、グアニンの第９位をフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル 、３．４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェ ニル、４−ジメチルアミノフェニル％　４−アミノフエニノ区３−アミノフェニ ル、３−トリフリオロメチルフェニル、４−、ベンズアミド、４−カルボキシフ ェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−メチルフェニル、β− ナフチル、あるいは４−工ｌ・キシフェニルで置換したもの、４．６ジヒドロキ シビラゾロ［３，４−ｄコビリミジン、４−トリフルオロメチルイミダゾールの 第２位をフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−アセチル アニリ人　ｐ−ニトロフェニル、ｐ−ジメチルアミノフェニル、ｐ−シアノフェ ニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−カルボキシフェニル、ｍ−クロロフェニル、 ３，４ジクロロフエニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−キノリル、６−キ ノリノｌ／、４−キノリル、７−キノリル２−ピラジニルあるいは１−（２−ピ リジル−４−トリフルオロメチル−５−ブロモイミダゾリルで置換したもの、５ −（４−ピリジル）−１，２，４−チリアゾールの第５位を４−ピリジル、３− ピリジル、２−ピリジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル 、ｐ−スルホンアミドフェニル、３゜５−ジクロロフェニル、６−キノリル、２ −フリル、４−ピリダジニル、２−チェニル、２−チェニル、２−ピリミジニル 、４−ピリミジニルあるいは４−ビラジニルで置換したもの、ジフニザル、４　 （あるいは５）−（２−アミノエチルチオ−アゾ）イミダゾール−５（あるいは ４）−カルボキサミド、４（アルイハ５）−ジアゾイミダゾール−５（あるいは ４）−カルボキサミド、あるいはＳ−［５（あるいは４）−力ルバモイル−４（ あるいは５）−イミダプリルアゾコシスティン等のキサンチンオキシダーゼ阻害 剤をＣ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学 的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な痛風及び尿酸過剰血症の治療薬である 。 ビス−チオセミカルバゾン、３．５−ジイソプロピルサリチルヒトキサム酸、４ −ヒドロキシベンゾイルヒドロキサム酸、３−メチルサリチルヒドロキサム酸、 あるいは２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシベンゾイルヒト酸などのＤ ＮＡ合成を阻害する阻害前Ｌ　ピリミジン合成において、アスパラギン酸カルバ ミル転移酵素を阻害するＮ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸塩、プ リン合成においてホスホリボシル−ホルミル−グリシンアミジン合成酵素を阻害 するアザセリンあるいは６−ジアシー５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン等、ヌクレ オチド合成を阻害する阻害前Ｌ　メトトレキサート、２，４−ジアミノ−５−ベ ンキシル−６−（４−フェニルブチル）ピリミジン、２．　４−ジアミノ−５− フェニル−６−（４−フェニルブチル）ピリミジン、２．４−ジアミノ−５−フ ェニル−６−（３−アニリノプロピル）ピリミジン、２−アミノ−４−ヒドロキ シ−５−フェニル−６−（３−ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸プロピル）ピ リミジン、ん−［：ｐ　−ＣＣ（２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル）メチル コメチルアミノコベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［り−［（２，４−ジ アジカー５−メチルキナゾリニル）メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラ ギン酸メチルアミ人　Ｎ−［ｐ−［［（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−キナ ゾリニル）メチル］メチアミノ］ベンゾイル］−Ｌ＝グルタミン酸、２．４−ジ アミノキナゾリン：　ＣＣＮ５Ｃ１０５９５２、ＣＣＮ５Ｃ１１２８４６、ＣＣ Ｎ５Ｃ１２１３４６、ＣＣＮ５Ｃ１２２７６１、ＣＣＮ５Ｃ１２２８７０、ＣＣ Ｎ５Ｃ５２９８５９、ＣＣＮ５Ｃ５２９８６０、あるいはＣＣＮ５Ｃ５２９８６ １，８−アザＧＭＰ、７−ジアザ−８−アザＧＭＰ、２’　−ｄＧＭＰ、β−Ｄ −アラビノシルＧＭＰ、ベントピラニンＡ−Ｇ、β−リボフラノシル−１，３− オキサジン−２，４−ジオン、ビラシフリン、６−（ｐ−クロロアセチルアニリ ノメチル）−５−（ｐ−クロロフェニル）−２，４−ジアミノビニジン、６−（ Ｐ−クロロフェニル）−２，４−ジアミノビニジン、６−（ｐ−クロロア七チル ビニルアニリノメチル）−５−（ｐ−クロロフェニル）−２，４−ジアミノピリ ジン、６−（ｐ−クロロアセチルエチルアニリノメチル）−５−（ｐ−クロロフ ェニル）−２，４−ジアミノピリジン、６−（ｐ−クロロフェニルブチルアニリ ノメチル）−５−（ｐ−クロロフェニル）−２，４−シミノビリジン、ｐ−（２ ，６−ジアミツー１．２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−トリアジン−１− イル）フェニルプロピオニルスルファニルフライドあるいはアクリルアミド、Ｎ −エチルスルホンアミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、オキシアセトアミド、あ るいはオキシチロキシのプロピオンアミド架橋の変形、などの葉酸塩阻害斉Ｌキ シロシルアデニン、６−アザウリジン、５−アミノウリジン、５−アザオロチン 酸などの、プリンあるいはピリミジン合成を阻害する阻害前１ハダシジン、６− メルカプトプリン、アザチロプリン、ニトロ−づＭＰ、サイコフラニン、デコイ ニン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、シャドウマイシ ン等、ヌクレオチド内転換を阻害する薬斉Ｌシトシン、アラインド、アラビノジ ルアデニン等、ヌクレオチド利用を阻害する薬斉Ｌ　８−アザグアニン、ツベル シジン、トヨカマイシン、サンシバマイシン、ホルマイシン、７−ジアザイノシ ン、８−アザイノシン、７−チア−７，９−ジブアザイノシン等、ポリヌクレオ チドに入り込む薬４１Ｇ１ｙｏ−ＩあるいはＧｌｙｏ−ＩＩ等、グリオキサラー ゼ阻害剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及 び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な抗腫瘍剤である。 サリチル酸、ピロガロール、５．　８．　１１．　１４−エイコサテトラエン酸 、α−ナフトール、グアイアコール、プロピル没食子酸塩、ノルジヒドログイア レト酸、Ｎ−０１６４、ベンジダミン、９．１１−アゾプロスタ−５，１３−ジ ェノイン酸、２−イソプロピル−３−ニコチニルインドール等、血小板凝集効果 を持つプロスタグランジンＡ２の合成を阻害する阻害剤をＣ機能部として含む発 光薬剤ＩＬ　遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０ 部よりも効果的な抗血栓薬である。 インドメタシン、スリンダ久　トルメチン、メフェナム酸、イブプロフェン、ナ フロキセン、フェノプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、メクロフ ェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、ペンシトアミン、オキシフェンブタシ ン、アスピリン、アセトアミノフェン、サリチルアミド、０−カルボキシジフェ ニルアミン、トルメチン、ジクロフエナツ久　２．７−シトドロキシナフタレン 、５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸、５−（４− メチルベンゾイル）−１，４−ジメチルピロール−２−酢酸、５−（４−クロロ ベンゾイル）−１，４−ジメチルビロール−２−酢酸、５−（４−フルオロベン ゾイル）−１，４−ジメチルビロール−２−酢酸、５−（４−クロロベンゾイル ）−１，４−ジメチルビロール−２−（２−プロピオンり、５．６−ゾヒドロア ラキドネート、１１．１２−デヒドロアラキトネート、あるい）−Ｌ　　５，８ ，１１．１４−エイコサテトラエン酸塩等、プロスタグランジン合成を阻害する 薬斉し　あるいは、ＢＷ７５５Ｃ，ＦＰＬ５５７１２、あるい広Ｕ−６０，２５ ７等、リポキシゲナーゼを阻害する、あるいｔＬ　　ロイコトリエンの作用を阻 害する薬剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤）九遊離の０部よりも薬物動態学的 及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な非ステロイド系抗炎症剤で ある。 プロカインアミドあるいはキニジン等の不整脈治療剤を、Ｃ機能部として含む発 光薬剤は遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よ りも効果的な不整脈治療剤である。 ワルファリンナトリウム、ジクマロール、４−ヒドロキシクマリン、フエンブロ クモン、あるいは　アヤノクマロール等、ビタミンに依存凝塊因子の肝合成を阻 害する薬剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的 及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な抗凝固剤である。 ヒドララジン、ミノキシジル、あるいは　イソキスプリン等、血管の平滑筋を直 接弛緩させる薬剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤を上　遊離の０部よりも薬物 動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な抗高血圧症剤であ る。 シコトキシジェニン、ジゴキシジェニン、シマロール、ペリプロジエニン、スト ロフアンチジオール、ウワパイングリコシド、カルデノリド、塩基性エステル、 　　ＩＣｌ−６３，６３２、ＩＣｌ−６３，６０５、Ｉ’Ｃｌ−６２，６５５， ６１，４１１、ＩＣｌ−６５，１９９、ＩＣｌ−７０，８９８，１ＣＩ−７０゜ ８９９、ＩＣｌ−７０，９００、ＩＣｌ−７０，９０１、ＩＣｌ−６２，９６６ 、ＩＣｌ−６５，２１０，ＩＣｌ−６３，１１６、ＩＣｌ−６２，９３６、ＩＣ ｌ−６５，５５１、ＩＣｌ−６３，９７８、ＩＣｌ−６２，２７６、ＩＣｒ−６ ３，０５６、ＩＣｌ−６７，１３５、ＩＣｌ−６７，１６７、ＩＣｌ−６７，１ ３４、ＩＣｌ−６７，８７５，ＩＣｌ−６７，８８０、ＩＣｌ−６１゜５５８等 のＮａ”−に’ＡＴＰアーゼ阻害剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤は、遊離の ０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な強 心剤である。 プレニルアミン、ベラパミル、フェンシリン、ガロパミル、シナリジン、チアパ ミル、ジルチアゼム、ペンサイクラン、ニフェジピン等のカルシウム通路遮断弁 りあるい＋１　８−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−オクチル−３，４，５−ト リメトキシ安息香酸（ＴＭＢ−８）等、細胞のカルシウム貯蔵部とのカルシウム 結合を安定化させ、それにより、収ｗ１刺激によるカルシウムの放出を阻害する 薬剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬 力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な血管拡張剤である。 トラニルシブロミン、フェニルエチルアミン、トランス−ケイ皮酸フエネルジン 、イソカルボキサシト等のモノアミンオキシダーゼ阻害剤を、Ｃ機能部として含 む発光薬剤ｔ−遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の ０部よりも効果的な抗欝剤である。 クロルアゼベート等のペンツジアゼピン化合物をＣ機能部と［７て含む発光薬剤 は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも 効果的なトランキライザー（精神安定薬）である。 バルプロン酸等の抗てんかん発作薬を、Ｃ機能部として含む発光薬剤ＩＬ　遊離 の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好まＬ＜、遊離の０部よりも効果的な 抗てんかん薬である。 ２０−α−ヒドロキシコレステロール、２２−’７トコレステロール、２２−α −ヒドロキシコレステロール、２５−ヒドロキシコレステロール、２２−β−ヒ ドロキシコレステロール、７−α−ヒドロキシコレステロール、７−β−ヒドロ キシコレステロール、７−ケドコレステロール、クリブトジエニン等、ＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する薬斉ｋ　ロレルコ等の、ＨＭＧ−ＣｏＡレ ダクターゼを阻害する薬斉Ｌ　５−メチルピラゾール−３−カルボン酸（Ｕ−１ ９４２５）、ニコチン酸、ウリジン、イソシン、３，５−ジメチルイソキアゾー ル（Ｕ−２１２２１）、３．５−ジメチルピラゾール、プロスタグランジンＥ２ 、エリトアデニン、エリトアデニンイソアミルエステル等、脂肪分解を阻害する 薬剋アスコフラノン、　（−）−ヒドロキシクエン酸塩、テトロリルーＣｏＡ等 、脂肪生成を阻害する薬斉ｋ　レンチシン等のコレステロール低下斉Ｌ　ロビド 等、トリグリセリドを減少させる薬斉Ｌ　２−メチル−２−［ｐ−（１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）フェノキシ］プロピオン酸塩、　（ＳＵ１ ３４３７）、２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸塩、キヌ レン酸塩、キサンツレン酸塩、キヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸塩、 ２−メチル−２−［ｐ−（ｐクロロフェニル）フエノキシコプロピオン酸塩等、 脂肪生成において、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害をする阻害剋オロ チン酸等、肝臓でのβ−リボたんばく産生を阻害する阻害剤を、Ｃ機能部として 含む発光薬剤＃Ｌ遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離 の０部よりも効果的な脂肪低下剤である。 ＷＳ−１２２８Ａ、ＷＳ−１２２８Ｂ等の血管拡張斉１及び、アミコマイシンＡ 等の抗炎症剤をＣ機能部として含む発光馬刺）上それぞわ＾遊離の０部よりも薬 物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な血管拡張剤及び 抗炎症剤である。 ロイペプチン等のたんばく分解酵素阻害斉り及び、ペプスタチン、ベプスタノン 、ヒドロキシペプスタチン等のペプシン阻害剤をＣ機能部として含む発光薬剤＃ −それぞね遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部 よりも効果的な筋ジストロフイー治療薬及び消化性潰瘍治療薬であベスタチン、 アマスタチン、ホルフエニシン、エベラクトン等、　細胞の表面酵素を阻害する 阻害剤？Ｃ機能部として含む発光薬剤は、遊離の０部よりも薬物動態学的及び薬 力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な免疫調節剤である。 テオフィリン酢酸、テオフィリン、ジフィリン、クロモグリカル酸二ナトリウム 、６−ｎ−ブチル−２，８−ジカルボキシ−４，１ｏ−ジオキソ−１，４゜７． １０−テトラヒドロ−１，７−フェナントロリン、２−クロロアデノシン、ジフ ェノ−ル、ＥＧ６２６、ＡＹ−１７，６０５、ＡＹ−１７，６１１、ＡＹ−２， ２，２５２、ＡＹ−２２，２４１、シス−ヒノキレジノール、オキシ−シス−ヒ ノキレジノール、テトラヒドロ−シス−ヒノキレジノール、トランス−ヒノキレ ジノール、デヒドロジカフェー酸、２．　６．　４’　−ト！Ｊヒドロキシー４ −メトキシベンゾフェノン、ｐ−ヒドロキシフェニルクロトン酸、パパベリン、 ３−（５−テトラゾリル）−チオキサントン−１０，１０−ジオキサイド、３− カルボキシチオキサントン−１０，１０−ジオキサイド、Ｗ−７、ＨＡ−５５８ 、ＭＹ−５４４５，０ＰＣ−３６８９，０ＰＣ−１３１３５，０ＰＣ−１３０１ ３、レチクロール、ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩ等のホスホジェステラーゼ阻害剤 をＣ機能部として含む発光薬剤（九遊離の０部よりも、透過性に優れている等、 薬物動態学的及び薬力学的に好ましく、遊離の０部よりも効果的な心臓刺激斉り 利尿剋血管拡張斉１血小板凝固阻害斉１喘息及びアレルギー反応治療薬である。 また、ＩＣ１７４，９１７をＣ機能部として含む発光薬剤も、遊離の０部よりも 効果的な喘息及びアレルギー反応治療薬である。 アザドーパミン、イソプロとルアザドーパミン、ジメチルアザドーパミン、ｎ− プロピル浸食７酸塩等のトリフエノール化合物、３．４−ジヒドロキシ安息香酸 等のジフェノール安息香酸誘導体、３．４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ア ルテレノン、アドレナロン等のフェニルカルボニル誘導体、Ｈ２２１５４，３− ヨード−Ｌ−チロシン、Ｄ、　　Ｌ−α−メチル−ｐ−チロシン、Ｌ−３−ヨー ド−α−メチルチロシン、３−ブロモ−α−メチルチロシン、ゲンチシン酸、３ −クロロ−α−メチルチロシン、フェニルアラニン誘導体、３．５−ジヨードー Ｌ−チロシン、３，５−ジブロモ−Ｌ−チロシン、３−ブロモ−α−メチル−Ｌ −チロシン、３−フルオロ−α−メチル−Ｌ−チロシン、カテコール類似体、３ ，４−ジヒドロキシフェニルエチルアセトアミド、３．４−ジヒドロキシフェニ ルイソプロビルアセトアミド、３．４−ジヒドロキシフェニルブチルアセトアミ ド、３．４−ジヒドロキシフェニルイソブチルアセトアミド、Ｄ、　Ｌ−α−メ チルフェニルアラニン、Ｄ、Ｌ−３−ヨードフェニルアラニン、Ｄ、Ｌ−４−ヨ ードフェニルアラニン、Ｄ、　Ｌ−α−メチル−３−ヨードフェニルアラニン、 Ｄ、　Ｌ−α−メチル−３−ブロモフェニルアラニン、Ｄ、　Ｌ−α−メチル− ３−クロロフェニルアラニン、Ｄ、　　Ｌ−α−メチル−３−フルオロフェニル アラニン、ミモシン、ミモシナミン、ミモシン酸、７−。 −メチルスビノクロムＢ、６−（３−ヒドロキシブチル）−７−ｏ−メチルスビ ノクロムＢ、アクアヤマイシン、クロチオマイシン、フレノリシン、フスカル酸 、ペンチルピコリン酸、ドブスタチン、メチルスピナザリン、６，７−シヒドロ キシンチルスビナザリン、３−エチル−α−メチルチロシン、３−メチル−α− メチルチロシン、３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチルアリル）フェニル］ −２−メチルアラニン、３−　［３−（２，３−エポキシプロビル）−４−ヒド ロキシフェニルコー２−メチルアラニン、３−イソブチル−α−メチルチロシン 、３−メチルビニル−α−メチルチロシン、５−メチル−６，７−シフエニルテ トラヒドロプテリン、３−［２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５−ベンゾ フラニル］−２−メチルアラニン、α−メチルドーペエチルー３−アミノ−４Ｈ −ピロロ［３，４ｃ］イソキサゾールカルボン酸等、ノルエピネフリンの生合成 における律速反応を促進する酵素である、チロシンヒドロキシラーゼを阻害する 阻害剤を、Ｃ機能部として含む発光薬剤＃九遊離の０部よりも、細胞及び脳血液 関門透過性に優れている。あるいは、組織のハロゲン分解酵素及びアミン転移酵 素による不活性化に対する耐性に優れている、等、薬物動態学的及び薬力学的に 好ましく、遊離の０部よりも効果的な抗高血圧症剤である。 さらに本発明は、薬剤及び酵素、ホルモン等のたんばくのような生物学的に活性 な物質の細胞外への放出を制御する発光薬剤を、高分子発光薬剤として、開示す る。インシュリン、エリスロボイエチン、インターロイケン２、インターフェロ ン、成長ホルモン、心房ナトリウム排泄増加因子、組織プラスミノーゲン活性前 り抗炎症斉り抗高血圧症斉１強心斉に避妊薬等の薬剤あるいはたんばくをＣ機能 部として含む、発光薬剤は、酵素が固定されている高分子材料と結合し、高分子 発光薬剤を形成する。酵素分子は周辺細胞外環境の分子と、濃度に比例した速度 で、反応し、過酸化物あるいは遊離基を産出する。この過酸化物あるいは遊離基 ＩＬ　Ａ機能部分子と反応し、高い電気エネルギー状態にＡを励起させ、その結 果として、酵素の基質周辺濃度に比例して、Ｃ分子を、放出させる。 例えば、周囲のグルコース濃度に比例して、インシュリンを放出する高分子発光 薬剤は　グルコースオキシダーゼ酵素が固定化されている生体適合性高分子と共 有結合している。インシュリンのＣ機能部を備える発光薬剤分子を含む。 固定化された酵素番＝　グルコースと、周辺のグルコース濃度に比例した速度で 反応し、過酸化物を産出する。この過酸化物が、高分子と結合している発光薬剤 分子のＡ機能部分子と反応し、インシュリンを放出させる。インシュリンの放出 は　グルコース濃度に比例しておこるので、この高分子発光薬剤は、非常に効果 的な糖尿病治療薬となる。 別の実施例を説明する。心臓の虚血により、キサンチン等のプリンの分解生成物 の生成及び放出が起こる。キサンチンオキシダーゼ（酸化酵素）＃上　キサンチ ンを酸化し、酸素を直接還元して過酸化水素にする。さらに組織プラスミノーゲ ン活性剤（ＴＰＡ）は、冠状動脈のフィブリン凝塊を分解させ、再び潅流させる ので、心筋梗塞の治療に有用な薬剤である。閉塞がおこってからＴＰＡが投与さ れるまでの間の時間遅延を減少させることにより、心臓の回復を早めることが出 来る０以上のことから、高分子発光分子＋ｉ　キサンチンオキシダーゼが固定化 されている生体適合性高分子と共有結合している、ＴＰＡのＣ機能部を備える発 光薬剤分子を含私心臓虚血により生じた生成物の濃度に比例して、ＴＰＡを放出 させる薬剤である。即ち、この高分子発光薬剤は、非常に効果的な、心筋梗塞治 療薬である。 更に別の実施例を説明する。還元反応により、高い電気エネルギー状態に励起さ れるＡ機能部を含む発光薬剤分子を、酵素が固定化されている伝導性高分子に結 合させる。固定化された酵素が、周辺環境の分子を酸化し、伝導性高分子に電子 を移送する。そして、この伝導性高分子が、さら（へ直接的に　あるい）−Ｌ　 Ｄ機能分子が備えられている場合にはこれを介して間接的ｋ１．　Ａ機能分子を 還元し、Ｃ分子を放出させる。 また、後者の実施例で）Ｌ　酵素を伝導性高分子に固定化しているが、その代わ りに、電気触媒高分子を用いてもよい、この電気触媒高分子隠周辺環境の分子に より直接還元さね、電子を発光薬剤分子に移送し、Ｃ分子を放出させる。 例えば、ポリビニルフェロセン及びポリ−［Ｎ−（９，１０−アントラキノン） エチレニミンコ比伝導性高分子であり、電気触媒的にグルコースを酸化する。 以上のことから、糖尿病治療薬として用いられる、高分子発光分子代　グルコー スオキシダーゼ等の酵素が固定化さね　また、発光薬剤が結合している、ポリビ ニルフェロセン等の伝導性高分子を含む、この高分子と結合している発光薬剤の Ａ機能分子が、還元反応により、高い電気エネルギー状態に励起される。 まず、グルコースオキシダーゼが電子をグルコースから受容し、それを高分子に 移送することにより、高分子が還元される。あるいは、電気触媒高分子を用い、 グルコースで直接還元してもよい、還元された高分子が、さらに直接的１２ある いは、Ｄ機能分子が備えられている場合にはこれを介して間接的にＡ機能分子を 還元し、周辺グルコース濃度に比例して、インシュリン分子を放出させる。 さらに高分子発光薬剤の高分子に所望の標的部位で分子に結合する、モノクロナ ール抗体分子を結合させることにより、解剖学的あるいは生物学的小器官あるい は器官等の細胞外標的部位１．＝　上記高分子発光薬剤を特異的に作用させるよ うにしてもよい。 薬剤として使用するかわりに、発光物質を、除草斉り殺真菌弁１殺ダニ斉り抗線 虫薬、薫蒸剤、成長調節弁り忌避斉１落葉斉り殺鼠斉１殺貝斉１殺藻斉りな発光 物質１１　以上説明してきた発光薬剤の場合と同様、本発明の範囲内で、それぞ わ、エネルギー供与体、エネルギー受容体、並びに電子移送機能部である、Ａ機 能部、Ｂ機能部、及びＤ機能部（オプション）を殺虫作月のある０部と結合させ ることにより、得られる。０部は参照文献として与えられている。 Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｗｅｅｋ　　Ｐｅ５ｔｉｃｉｄｅｓ　　Ｒｅ　　１ｓｔｅ ｒ　（ケミカルウィーク殺虫剤登録簿）、Ｒｏｂｅｒｔ　　Ｐ、　　　０ｖｅｌ ｌｅｔｔｅ（ロパートＰ、オヴエレット）及びＪｏｈｎ　　Ａ、　　Ｋｉｎｇ（ ジョンん　キング）著、１９７７年、ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　 　Ｃｏｍｐａｎｙ（マクロウヒル出版社）に示されているものでもよいし、これ らの薬の類似体でもよい０発光分子の形にすることにより、遊離の０部よりも、 細胞に対する透過性が高くなる等、好ましい特性を得ることが出来る。すなわち 、発光分子の形にすることにより、標的レセプターにこれらの薬が効果的に供給 さね殺虫効果を増大させることが出来る。 実験２ 放出反応 下記のように　イソルミノール基を過酸化水素と反応させることにより、遊離シ アン化物としてニトリル基が放出されるかどうかを、ＭＴＬ７−３に間して、試 験した。 １．２Ｘ１０づモルの１，５−ジー（ｐ−Ｎ−２−（Ｎ−（４−アミノブチル） −Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−エチルアミノフェニル）　−１，５−ビス −（ｐ、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェンを、４：４： １のＤＭＳＯ／ピリジン／Ｈ２０溶媒中で、過剰のシアン化物と反応させた。 溶液を酸化して、ｐＨ１に調製し、気体が発生しなくなるまで、減圧下で蒸留し た。生１？、物を、それぞれが約１ミリリツトルの容量をもつように六等分しｆ ′−１モルの水酸化ナトリウム０．１ｍｌを、各々の部分に加え剋また、３％の 過酸化水素０．０５ｍ１を、六等分したうちの三つの部分に加えた。５分間放置 した後、ガンター及びプリンの方法に従い、シアン化物を定量した。 この方法１上　　まず、検体（各々の部分）に酸を加え、これを加熱して、シア ン化水素酸を留去する。このシアン化水素酸を、比色定量剤を加えた塩基性溶液 内に捕獲し、発色させる。そして、この色を標準曲線と比較する。結果を下記に 示す。 試験１ 検体　　　放出されたシアン化物（μｇ）ブランク　　　　　　　Ｏ ＭＴＬ７−３　　　２２．２ ＭＴＬ７−３／Ｈ２Ｏ２ ２６，４ 試験２ 検体　　　放出されたシアン化物（μｇ）ブランク　　　　　　　Ｏ ＭＴＬ７−３　　　２１．５ ＭＴＬ７−３／Ｈ２Ｏ２ ２７，０ 試験３ 検体　　　放出されたシアン化物（μｇ）ブランク　　　　　　　Ｏ ＭＴＬ７−３　　　１５．０ ＭＴＬ７−３／Ｈ２Ｏ２ ３０，５ 下記のように条件を変えて、放出反応試験を行った。 ４．５Ｘ１０−’モ＃（ｉ’＞１．’５−ジー（ｐ−Ｎ−２−（Ｎ−（４−アミ ノブチル）−Ｎ−エチルイソルミノール）−Ｎ−エチルアミノフェニル）−１， ｓ−”ビス−（ｐ、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェンを 、１：１ｐＨ１に調製し、９０分間、減圧下で蒸留し池水を加えて、溶液の体積 を４ミリリツトルにした。そして、さらにＩＭＮａＯＨを加えて塩基性にした後 、二等分した　３％の過酸化水素０．０５ｍ１を、二等分したうちの一つの部分 に加え九二等分した両方の溶液を５分間放置した後、上述した方法で、シアン化 物を定量し旭結果を下記に示す。 試験Ａ 検体　　　放出されたシアン化物（μｇ）ブランク　　　　　　Ｏ ＭＴＬ７−３　　　７３．４ ＭＴ　Ｌ　７−３　／Ｈ，０２ １０９，１ これらの結果から、発光物質が過酸化水素と反応すると、シアン化物が放出され ることが分かる。対照実験で１−１放出されたシアン化物の量が少ないが、これ １九発色物質が高温で熱変色をおこすためである。すなわち、シアン化物の定量 をおこなう間、検体を加熱していたためである。 実験３ ラウシャー膵臓病巣形成ウィルスに感染したＣ３Ｈねずみに対する、発色薬剤Ｍ ＴＬＪ−１の治療効果 次の方法に従い、Ｒ３ＦＦＶウィルス（ラウシャー牌臓病巣形成ウィルス）に感 染したＣ３Ｈねすみに対して、ＭＴＬＪ−１の効果を測定した。このＲ３ＦＦＶ Ｊ上　　レトロウィルスであり、下記の方法で２上記のねずみに感染させること により、ＨＩＶ感染を調べる手がかりとなる。 生後二カ月のＣ３Ｈねすみ四匹からなる群を三つ作り、その内二つを試験群とし 、一つを対照群としたこの三つの群ＩからＩＩＩに第１日＠に　Ｒ３ＦＦＶを感 染用量与え旭第−詳（Ｉ）は対照群であり、治療薬の投与はなされなかった４第 二群には１０μＭ総体重濃度のフォスカーネット薬を、第三群には同量の試験薬 ＭＴＬＪ−１を、それぞわ、第５日日から第９日日まで、毎表１ 重量変化　　　１．６７５　　　０．１５　　　２．２５標準化された 肺臓重量　　　０．０８３　　　０．０？９　　０．０６８次に同じ試験を第２ 対照群ＨＡ）を加えて行った　ＩＡ群のねずみにＩＬＲ３ＦＦＶ感染をおこさせ ず、どの様な治療薬も投与しなかった。１群及びＩＡ群として、それぞわ、四回 のねずみを用い、ＩＩ群及びＩＩＩ群として、それぞわ、五匹のねずみを用いた 結果を下記の表に示す。 表２ ＩＡ　　Ｉ　　　ＩＩ　　　ＩＩＩ 最終重量　　１８．５　　１８．６　１９．６　　１９．２重量変化　　＋１． ０　　　＋１．８　　＋１．６　　　＋１．５標準化された 肺臓重量　０．０４６　０．０６０　０．０６１　０．０４９ＭＴＬＪ−１を投 与したねずみ群に、重量損失が見られなかったことから、この試験薬が無毒であ り、また、肺臓が見られなかったことから、非常に有効な薬剤である、と言うこ とが出来る。 ここでは特に説明しないが、生化学的に活性な物質を、機能的な薬物として、本 発明の発光薬剤に用いてもよい０本発明で参照したあるいは名前を挙げた参考文 献法　「参考文献」として、後述のリストに載せである６本発明は、発明の要旨 の範囲内で、様々に変化させた態様で実施できることはもちろんであり、特許請 求の範囲以外の何ものによっても限定されることはない。 補遺■ トリフェニルメタン系色素は古くから知られ利用されてきた４従って多くの一般 的な合成法が考案され発表されている。合成した１５のトリフェニルメタン系色 素に対しては次の４つの合成法がほとんど例外なく眉いられてきている。 Ａ　ミヒーー　トン法 ドアミノベンゾフェノン又はジー（Ｐ−アミノ）ベンゾフェノンとアニリンやナ フチルアミノのような芳香族アミンの等モル混合物に充分な量のトルエン−塩化 ホスホリル（オキシ塩化リン）を加えて５０℃で溶解する。＠度を８０℃に上げ およそ４５分または全体が粘稠になるまで撹拌する。冷却後用いた塩化ホスホリ ル１−あたり１０ＩＩＩＱの水を加え沸騰するまで加熱する。溶液が冷えた後６ 規定の水酸化ナトリウム溶液で処理して９Ｈを８もしくはそれ以上にする。 水蒸気蒸留によってトルエンあるいは未反応の揮発性アミンの残存分を除去する 。冷却後水相をすてる。有機相を熱いメタノール−酢酸（１：１）に溶解する。 必要とする色素型９陰イオンのナトリウム塩を加える。冷却後エーテルをゆっく り加えながら色素の結晶化を促すために撹拌する０本法は既知の公表されている 方法とわずかに異なるが、次の型の色素の実験室レベルでの合成にはいくつかの 利点を持っていることがわかった：ここでどのフェニル基もナフチル基に置き換 えるとかできる。 Ｂ　ミヒーーハ　トロール バートｌ。 トリフェニルメタン系化合物はジフェニル置換二級アルコールと芳香環の縮合に よって合成することができる。その二級アルコールは次のような一般式を持ちミ ヒラーハイトロールと呼ばれるタイプのものである。 これは対応するケトンをアルコールを溶媒として制御しながらナトリウムアマル ガムによって還元することによって合成される。ハイトロールはアルコール水混 合物から分離・乾燥し真空デシゲータ−中に保存する。そのハイトロールを次の ような一般式の希望する置換ベンゼンと縮合する。 反応は濃硫酸中６０℃以下で数時間行なう０反応混合物を水で希釈し酸を中和し て縮合生成物を沈澱析出させる。生成物は次のような一般式で表される。 パート２ 縮合生成物は次に酸性水溶液中で過酸他船によって酸化され次式で表される化金 物となる。 過剰の過酸他船は炭酸ナトリウムによって中和され名、鉛は硫酸ナトリウムによ って沈澱させられ濾別される。酸はｐＨ７になるまで中和され塩析によって塩化 物または塩化亜鉛との複塩として単離される０本法はフェニル基の一つがアミノ 基以外の置換基を有するトリフェニルメタン系色素の合成に有用であることがわ かった。 補遺■ 法Ｃアニリン−ベンズアルデヒド法 二当量のアニリンと一当量のベンズアルデヒドを塩化亜鉛を触媒として加熱・還 流し希望する色素のロイコ型を合成する。ロイコ色素を秤り取り化学量論量の二 酸化鉛と塩酸を加える。３０分撹拌後濾過する。硫酸ナトリウムを加えて可溶性 の鉛塩を沈澱させ濾別して濾液を中和する。中性塩を加えて色素を塩析する。　 （塩析に用いる塩は必要とする色素の陰イオンの型に依る。）Ｄ　ハロ　ン化ア ルキル法 次の型の色素 はアルカリ性メタノール中でヨウ化アルキルと反応させると、アミノ基の水素が ヨウ化アルキルのアルキル基と置換して次の型の色素を与える：合成した１５の トリフェニルメタン色素の中で、６種はホトクロミズムを示し、先に３．　２． 　６．　１に表で示した他の９種の色素ではホトクロミズムは未だ開発されてい ない。 星見Ｚ力ど苅 ポリメチン類は一般に兵役炭素鎖まわりの対称性によって分類できる。　（文献 １３．１８．１９）もしポリメチン類を次の一般式によって示すならばさらに種 々のＲ基の種によつて色素を分類することができる。この一群では少なくとも二 つのＲ基が正電荷を受は入れることによって炭素鎖の共役を延長できることが必 要である。 上記の化合物等がそのグループである。 Ｒ１とＲ４が一群の必要条件を満たし、Ｒ２又はＲ３又はその両方が水素である 場合には、以下のページに示す４種の一般合成法の内の■および■で合成できる 。 Ｒ４が水素でありＲＩＲ２およびＲ３が水素以外であって少なくともその内の二 つが一群の必要条件を満たす場合には、色素を■又は■の方法で合成できる。Ｒ がいずれも水素でない場合に！上色素を■又は■の方法で合成できる；方法の選 択はｎの値と必要とする対称性によっている。ｎが１より大きい場合には方法■ を用いることはできない、方法■は完全に対称性のない場合から完全に対称な場 合までいかなる対称にも使えるという利点があるが、ｎの値は１に限られる。 Ｉ　Ｐ−アミノフェニルアル　ンとＰ−アミノフェニルアル　ンアルデヒ二〇反 応 次のＰ−アミノフェニルアルケン （ここでＲａは水素、アリール、アルキルあるいはアリールアミン）と次のＰ− アミノフェニルアルケンアルデヒド （ここでｎ＝ｏ、　　１）を酢酸あるいは酢酸無水物のような酸触媒および必要 とする色素型の酸を含む非水溶媒中で反応させる。反応混合物は室温で５Ｂ間放 置される。これを水の中に注ぎ込み中和して色素を沈澱させる。沈澱を濾別・乾 燥し無水アルコールで再結晶する。この方法によって以下に示す一般式の色素を 合成できる。 法ＵＰ−アミノフェニルアル　ンとオルトエステルの　応方法非互 （５あるいはそれ以上のメチン炭素浮子を有する化合物）次のクラスのＰ−アミ ノフェニルアルケンの二肖量と（ここでＲＯは水素、アリール、アリキルまたは アリルミン）次のクラスのオルトエステル−当量を （ここでｍ＝ｏ、　　１．２または３）酢酸無水物のような酸触媒と必要とする カルボニウム化合物を生成するための酸を含む非水溶媒中で反応させる０反応混 合物は室温で数時間放置する。エーテルを加えて色素を沈澱させる。沈澱を濾別 しエーテルかあるいはエーテルと極性溶媒の混合物で洗浄する。沈澱は真空乾燥 する６本法では以下に示すような一般式の化合物を合成できる。 友浩旦」。 方法ＩＩａのオルトエステルの替わりにオルト炭酸エトラメチルを用い、Ｐ−ア ミノフェニルアルケンを三当量に増やすと、次のような一般式を持つ新しい型の 化合物が生成する。 △ 次の化合物についてのコールマン窒素分析装置を用いて窒素の定量をおこなうと ８．５８％（理論的８．６１）であることがわかつ旭■　　トンと１−　Ｐ−ア ミノフェニル　−Ｊ　　アル　ンの　゛・次の一般式のケトンを 次の一般式の置換アルケンを還流する ここでＲは水素以外の置換基であり塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）を溶媒触 媒として用いる。還流の後、反応混合物を冷却して水中に注ぎ希望する色素の陰 イオン型を得れるような酸の塩で処理する。水溶液を固定の酢酸ナトリウムで中 和し色素を沈澱させる０本法では次のような一般式の色素が合成できる。 ここでＲａとＲｂは同一でも異なっていてもよい法■　　トンとＰ−アミノフェ ニルアル　ンの　路次の一般式のケトンを 次の一般式の置夏アルケンと５時間還流する。 この際塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）を触媒溶媒としで月いる。５時間の還 流の後、反応混合物を冷却し水の中に注ぎ込み希望する色素の陰イオンを生ずる 酸の塩で処理する。混合物の水溶液を固体の酢酸ナトリウムで中和し色素を沈澱 させる。 本性では次の一般式の色素を合成できるここでＲａとＲｂは同一でも異なってい てもよい。 有機合成の手順 方法ＮＯ，１：ポリメチン色素類 例：　ＰＰ２１０９色素の調製 段階Ａ：Ｐ−フルオロベンズアニリドの調製５５．３ｇの炭酸カリウムを含む無 水エーテル２５０＋、＋Ｉ２にアニリン２３．７ｇ（０，２５５モル）を溶かし た溶液を還流温度で加熱した還流混合物に５０ｇ（０，３２モル）の塩化Ｐ−フ ルオロベンゾイルを１時間かけて添加した反応混合物を４時間還流してエーテル を蒸留除去した残土に冷水を加えてＰ−フルオロベンズアニリドを濾過によって 採集した収量：６４ｇ　融点　１９６℃　白い結晶性粉末段階Ｂ：　Ｐ−Ｎ、Ｎ −ジ−ｎ−プロピルアミン−Ｐ−フルオロベンゾフェノンの調製 ６４ｇ（０，３モル）の乾燥・粉砕したＰ−フルオロベンズアニリド、１００ｇ （０，６モル）のＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアニリン、および５５−の塩化ホス ホリル（オキシ塩化リン）を５００−の三ツロフラスコ中で混合した。フラスコ にはストッパー、温度計および上方にはＣａＣｌ２乾燥管のついたコンデンサー をとりつけた４反応混合物をおだやかに加熱すると、温度が１００〜１１２℃に 達した時点で発熱反応が起こり温度は１６０℃まで上昇し九発熱度応が認められ たら直ちにフラスコを氷水中で旋回することによって冷却した。温度が１００〜 １０５℃に下がるまで冷却を続けた４この温度で３時間保持した・反応混合物） ま３１２ビーカー中で５８−濃塩酸と４４５艷の水を加えることによって加水分 解した反応混合物は８〜１２時間放置して加水分解を完了させた。 さらに４１００−の水を加えて生成したケトンを沈澱させた。濾別して冷水で洗 浄後再度スラリーにして濾過した 収量４５ｇ　　明るい緑色の砂状結晶　融点　８５〜８７℃段階Ｃ：　１−　（ ４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノフェニル’Ｉ　−１−（４−フルオロフェ ニル）エチレンの調製 温度計と窒素噴霧器を取り付けた５００−の三ツロフラスコ中減圧下で、３ｍｏ ｊ／Ｑ臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液６０−を蒸発・乾固した４灰色の 湿った残土を７５艷の無水ベンゼンに懸濁させた。 フラスコにＣａＣｌ２乾燥管付きコンデンサーと滴下ロートを取り付けて還流で きるようにした。２５０−の沸騰ベンゼンに溶解したケトン０．１モルを滴下ロ ートに入ＦＬ、、３０分かけて暖めた臭化メチルマグネシウムのベンゼンスラリ ーに滴下し旭生じた赤い溶液を３時間還流した１反応の停止時間は当初の赤色が あせて、淡い黄色になることでわかった４反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩 化アンモニウム溶液４５−と注意深く反応させた４この混合物を濾過し、３液と ０．１．のＰ−トルエンスルホン酸と沸騰させて水の放出を完結させた。 ０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを加えることによって、反応混合化合物中に含ま れる酸を除いた。減圧蒸留によって体積を半分に減らした。残った溶液に５００ ｗ！ｇの無水エタノールを加え、冷却するとエチレン化合物が沈澱した４瀘別し て５０−の冷エタノールで洗浄し、結晶を真空乾燥器で乾燥した。 収量二理論値の８６％ 融点　１０１〜１０２℃ 段階Ｄ：１．５−ジー（Ｐ−フルオロフェニル）−１，５ビス（Ｐ−Ｎ、Ｎ−ジ ーｎ−プロピルアニリハー１．３−ペンタジェン過塩素酸塩の調整２３．６ｇ（ ０，０８モル）の１−　（４−Ｎ、　Ｎ−シール−プロピルアミノフェニル）− １−（４−フルオロフェニル）エチレン、１２＋ａ１２のオルトギ酸エチル及び ５０−の酢酸無水物を５０−の酢酸無水物に４−の７２％過塩素酸を溶解したも のを氷で冷やした溶液と反応させた。生々する暗赤色の溶液を１時間８５℃の水 浴中で加熱し、その後でさらに１２−のオルトギ酸エチルを加えた混合物を１８ 時間室温で放置して縮合酸生物を沈澱させと沈澱を集めて酢酸エタノール及びエ ーテルで洗浄した。収量過塩素酸基準で６８％、黄金かかった茶色の結晶で２７ ７℃で分解しながら融ける。 方法　ＮＯ，２：ポリメチン系色素 例：色素ＰＰ２１１０の調整 段階Ａ：３−アミノー４−メトキシ−４°−Ｎ、　Ｎ−ジ−メチルアミノベンゾ フェノンの調整 ５０ｇ（０，２モル）の３−アミノ−４−メトキシベンズアニリド、７０ｇ（０ ，５８モル）のＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン及び３６ｇの塩化ホスホリル（オキ シ塩化リン）を水浴上９０〜９５℃で４〜６時間加熱した。２５ｏ−の水に２３ −の濃塩酸を加えた溶液中に生成物を注意深く注ぎ込ん旭当初の赤みがかった色 が消えてアニリンが完全に加水分解するのがわかるまで、その溶液を８０℃に保 温した。ＩＱの水を加えてケトンを沈澱させ、濾別し、冷水で洗浄した後、２： １の水−アルコールで再結晶した。 収量＝３８ｇ　淡黄色結晶 融点：８２℃ 段階Ｂ：　１−　（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１−（３−アミノ −４−メトキシフェニル）エチレンの調整臭化メチルマグネシウムの３モル／Ｑ エーテル溶液５０−を減圧下で蒸発乾固させた１反応フラスコに乾燥窒素を満た し灰色の浅さを７５−の無水ベンゼンに懸濁させた４スラリーを暖め、２５０− の沸騰ベンゼンに溶解した２６．６ｇ（０，１モル）のケトン化合物を１５分間 にわたって加えた、淡黄色が無色になるまで（４５分）その溶液を還流した。混 合物を冷却後５０−の飽和塩化アンモニウム溶液と反応させた。強い光の当たら ないところで折りたたみ濾紙を用い、減圧せずにその透明な溶液を濾過した。濾 液を０．１ｇのＰ−）ルエンスルホン酸と共に沸騰させ水の蒸発を完結させた。 冷却後、０．２ｇの乾燥した炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、減圧下で溶媒 を蒸発させで、十まで体積を減らした　これを２５０艷の無水エタノールで希釈 し、１２時間放置してエチレン化合物を沈澱させ旭 収量：　理論値の３４％、黄色の吸湿性薄片融点　　１１８℃ 段階Ｃ：　１．５−ジー（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１，５−ビス −（Ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン）−１，３−ペンタジェン過塩素酸塩への縮 合反応 ４ｍＱの７２％過塩素酸と４０−の酢酸を含む溶液をあらかじめ０℃に冷却して おき、２６．９ｇ（０，１モル）の１−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル ）−４−（３−アミノ−４−メトキシフェニルノエチレン、１５−のオルトギ酸 エチルおよび４５−の酢酸無水物の混合物と反応させ九混合物を室温で５日間放 置した後、２５−のエーテルを加えてさらに室温で一日放置した。生成した沈澱 を濾過して酢酸・エタノール・エーテルで洗浄し真空デシケータ−中で乾燥した 砂状結晶、暗褐色　融点　２０９〜２１０℃注；反応は室温で行なわなければな らない、高温で縮合反応を行なうと黒色の補遺■ 二Ｚ弘丈凶刃Ｚ薫 次の一般式の色素は Ｐ−アミノフェニルアルケンアルデヒドまたはケトンをアララミン型色素の塩酸 塩と縮合することによって調製される。一つの例としては：１、　１．　５−ト リス−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミカフェニルー２−アゾペンテンカルボニウム 塩酸塩は非常にわずかな黄色のホトクロミズムを示しＬ補遺■ ２乙Ｚ本ｌｌ力？須 次のような一般構造を持つと思われる新しいタイプの色素は次のようなアララミ ン型の構造を有する化合物を亜硝酸でニトロ化することによって調整される。 次にこれをＰ−アミノフェニルニアルケンと反応させることによつてＡ型の構造 に導＜、　＊造の確認は不充分であるが、上述の一連の売店によってフォトクロ ミズムを示す物質が生成することは重要である。 上述の一連の反応でＢのかわりに二級アミンを用いることによって炭素鎖中で２ および３位と同様に１および２位に−Ｎ−Ｎ−基の位置を変えることができる・ 　１および２位に窒素原子がある場合にｌ−Ｌ　分子の一つの共鳴構造で１位の 窒素が四級アンモニウムになる。 これらの型それぞれについて色素を一つずつ調製した４両者ともホトクロミズム を示すことがわかったそれは １、　１．　５．　５−テトラキス−［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ力フェニル ］−２，３−ジアゾペンテンカルボニウム（コードＰＰ２０３１）１．１−ビス −［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハフユニルー３．４−ビス−（フェニル）ツー ３．４４−ジアゾブテンカルボニウム（コードＰＰ２０３０）補遺Ｖ 四　アンモニ　ム　ポリメチン 次の型の三種の色素が Ｎ−（Ｐ−ジメチルアミノシナミリジン）＝Ｎ、　Ｎ−ジフェニルアンモニウム はホトクロミズムを示すことがわかったが紫外光で急速に分解しｂＮ−（Ｐ−ジ メチルアミノシナミリジン）　−Ｎ、　、Ｎ−ジェタノールアンモニラ瓦色素は Ｂｒｏｏｋｅｒの方法に従って温かい無水アルコール中でジメチルアミノシナミ ックアルデヒドを二級アミンの塩酸塩と縮合することによって調製した４ 補遺■ 土皿体 色素中間体のほとんどのものは市販されているが１本幹に必要な特殊な化合物は 市場で手に入らなかった４そのような中間体を１３種合成することが必要であっ たゆ これらの中間体の合成は大半は色素および色素中間体に関する著作物中に示され ている。 ここではオルト炭酸テトラメチルおよびそのエチレン体の合成について報告する 。 オルト、　テトーメ　ルのム ５００ｇの無水メタノールを還流させておき、大きなかたまりの金属ナトリウム ８０ｇを加える（メタノールの損失を防ぐためにアルコール溶液は還流コンデン サーを用いて氷で冷却しなければならない。）すべてのナトリウムが溶解してし まう前に２００１のメタノールで希釈した１００ｇのクロロビタリンをゆっくり 添加する。溶液を一時間還流する。残土がほとんど乾固するまでメタノールを蒸 留除去する。これを６００−の水に溶かし、その水溶液を２００−のエーテルで ３回抽出する。エーテル相をあわせて塩化カルシウムで乾燥する。 エーテルを乾燥した溶液から分別蒸留で除き、メタノールに溶かした少量のナト リウムメトキシドを加えて未反応のフロロビフリンと反応させる。これを−晩装 置する。この溶液敬分別蒸留して１１０から１１５℃の間の留分を集める。 コンデンサーと滴下ロートを取り付けた丸底フラスコにエチルエーテルに溶かし た臭化メチルマグネシウムを加える。エーテルを蒸留除去し無水ベンゼンに溶か す、ケトンを無水ベンゼンに溶かしてこのグリニヤール試薬に加熱しながら滴下 する。滴下終了後混合物をさらに３時間還流する。冷却後マグネシウムを溶解す るために塩化アンモニウムの飽和水溶水を非常に注意して加える。グリニヤール 鏝体は塩酸によって分解される。分解が完了した後に溶液を室温まで冷やす、溶 液がフェノールフタレインに対してアルカリ性であることを確かめた後、ベンゼ ン溶液をデカンテーションによって取り除く。固体を５０１のエーテルで２回洗 浄し、洗液をベンゼン溶液とあわせる。エーテルベンゼン溶液を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥すや。 エーテルとベンゼンを蒸留除去すると残土が残る。この残土を２〜５ＩｎＩＨｇ で真空蒸留する。 補遺■ 方法Ｎｏ、３：インドリン塩基色素 例：色素ＰＰ１２１０の調製　。 段階Ａ：　Ｐ−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルコアミノベンズアルデ ヒドの合成 重量で８２．５部のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアリニンを９０ 部の塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）に５０℃で滴下し旭その溶液を９０℃で ６時間加熱した。０℃まで冷却した後、１５０部のＮ−メチルホルムアニリド１ ７０部の塩化ホスホリルおよび１２０部のベンゼンの混合物をこの溶液に加えた 　この混合物を３０〜３５℃で数時間加熱した４水酸化ナトリウム水溶液で中和 した後、アルデヒド生成物のベンゼン溶液を分離した。ベンゼンを蒸留した後Ｐ −Ｎ−クロロエチルーＮ−エチルアミノベンズアルデヒドが淡黄色のオイル状に 残り、放置すると固化した。エタノールから再結晶することができた４再結晶し たアルデヒドは白い薄片状でその融点は２８３℃であった４段階Ｂ　色素ＰＰ２ １２０の合成 ２、　３．　３−トリメチル−２−［Ｐ−（Ｎ−２−クロロエチル）アミノ−β −スチリル］インドール塩化物 （重量で１２．５部の”）Ｐ−（Ｎ−クロロエチル−Ｎ−エチル）アミノベンズ アルデヒドを６０部の氷酢酸に溶解した８、５部の１．３．３−トリメチル−２ −メチレンーイニドリンとともに１００℃で６時間還流した。混合物を水に注ぎ 込み縮合生成物を塩化ナトリウムで塩析した４粗色素が暗ブロンズ色樹脂状の液 体として得ら托　これは放置によって固化して光沢を有するブロンズ色の粒子に 粉砕することができた。純粋な色素は温水で再結晶して得られた。 融点１６７〜１６８℃ 補遺■ 方法Ｎｏ、４ニ一つ以上の発色団を有する色素例：色素ＰＰ２１３１の調製 段階Ａ：フェネトールアゾベンズアルデヒドスルホン酸の合成純粋な化合物９２ ｇに対応する１００ｇのクリリフエニンＧの濃縮物を沸騰している水６９に溶解 しＬその後塩化ナトリウム飽和溶液を加えることによって水溶液を０〜５℃に冷 却し旭 激しく撹拌しながら淡いピンク色が残るまで３％の過マンガン酸カリウム溶液を ゆ゛っくり加えた。　（必要な過マンガン酸塩の量は２９ｇであった。）反応中 に生成した沈澱を沈ませて上澄みをサイホンによって集めた。沈澱を１９の水で ２〜３回煮沸し、二酸化マンガンを濾別し、塩化カリウムを加えて沈澱を完結さ せることによって生成物を単離した。上澄みを塩化カリウムで塩析することによ ってさらに少量のアルデヒドが単離された４才レンジ色の微小な針状の生成物が 水から沈澱し池 段階Ｂ：色素ＰＰ２１３１の合成 １．１−ビス−（Ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル−３−［２−スルホナ トー４−（Ｐ−エトキシフェルアゾ）］フェニルプロペン（重量で１．８６部の ）フェネトールアゾベンズアルデヒドスルホン酸を１゜３３部の１．１−ビス− （４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ力フェニルエチレンと２５部の氷酢酸中１００℃で ６時間還流した４縮合生成物を水中に注ぎ込み塩析した６色素は粘稠な暗緑色の 液体として得られ９放置すると粉砕できるような固体となった。融点　７８〜９ ２℃　いろいろな溶媒を用いて色素の再結晶を試みたが失敗であっＬ 補遺■ 例１−キシレンブルーｖＳシアニド １５０−の水に市販のキシレンブルーＶＳ、Ｃｏ１ｏｕｒ　　Ｉｎｄｅｘ６７２ の２５ｇを溶かしたものに、９５％青酸ナトリウムの４．５ｇを）圧力容器中で １時間加熱する。容器が爆発したとき青酸ナトリウム溶液−たガラスによって傷 害を受けないように適切な予防措置をとらなければ７い。溶液を冷却してから２ ５℃で１日放置し次の式のキシレンブルーＶＳシアニドニナトリウム塩の沈澱か ら濾別する。 ニナトリウム塩は水に易溶で無色の溶液を与えるが２５３７Ａ、の波長のらされ ることによってゆっくり背合になる。アルコールに溶かしたマラグリーンシアニ ドのような典型的な塩基性色素シアニドの溶液に比して化ははるかに遅いのでよ り強い照射光の感光測定に有用である。 キシレンブルーｖＳシアニドの遊離酸型は次の構造式を有するがニナトリウム塩 １１ｇを１００−の水に溶かし１１．２−の濃塩酸を加えることによって調製で きる。混合物を室温で２時間放置した後、無色の沈澱をフィルターで集め水で洗 い空気乾燥する。水には難溶である。遊離酸型の希薄な無色の水溶液は紫外光の 照射によって、ニナトリウム塩の溶液とマラカイトグリーンシアニドのアルコー ル溶液の中間の速さで青くなる。 次式の構造のキシレンブルーＶＳシアニドのバリウム塩は遊離酸の１％水溶液を ０．　１規定の水酸化バリウム溶液でｐＨ３，４まで中和することによって調製 できる。その溶液を室温まで冷却し３日間放置して無色の結晶性バリウム塩を濾 別する。バリウム塩は遊離酸よりも水にとけにくいが、紫外光の照射に対してナ トリウム塩の溶液と同様にふるまう感光性溶液を作るに充分なだけは溶ける。 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学式Ａ−Ｂ−Ｃで表される化学物質で、Ａが、細胞内周辺環境により活性 化されエネルギーを自分自身の励起状態から．Ｂ機能部に運ぶ、エネルギー供与 機能部であり、Ｂが、Ａからエネルギーを受け取り、励起状態に達する、エネル ギー受容機能部であり、 Ｃが、Ｂと共有結合する薬剤部であり、Ｂの励起状態が緩和することにより、Ｃ との共有結合が異種解離し、細胞内部にＣが放出されること、 を特徴とする化学物質。 ２．上記化学物質が、さらにＡと共有結合するエネルギー移送機能部Ｄを備え、 化学式Ｄ−Ａ−Ｂ−Ｃで表されること、を特徴とする、請求項１記載の化学物質 。 ３．上記化学物質が、さらにＡ及びＢと共有結合するエネルギー移送機能部Ｄを 備え、化学式Ａ−Ｄ−Ｂ−Ｃで表されること、を特徴とする、請求項１記載の化 学物質。 ４．上記化学物質が、さらにＡ及びＢと共有結合するエネルギー移送機能部Ｄを 備え、化学式▲数式、化学式、表等があります▼で表されること、を特徴とする 、請求項１記載の化学物質。 ５．上記Ａが、熱、核、化学振動及び化学電子エネルギー供与機能部のうちから 選択された分子であること、 を特徴とする請求項１記載の化学物質。 ６．上記Ａが、化学発光分子であること、を特徴とする請求項５記載の化学物質 。 ７．上記化学発光分子が、表１から選択された物質であること、を特徴とする請 求項６記載の化学物質。 ８．上記Ｂが、発色団であること、 を特徴とする請求項１記載の化学物質。 ９．上記発色団が、表２から選択された分子であること、を特徴とする請求項８ 記載の化学物質。 １０．上記Ｃが、治療学的機能変化をひきおこし、酵素、タンパク質、核酸及び イオン等の機能性高分子化合物である受容体と希合する分与である、あるいは、 細胞内組織にとりいれられる分子であること、を特徴とする請求項１記載の化学 物質。 １１．上記Ｃが、表３及び代表的な発光薬剤のリストから選択された薬剤である こと、 を特徴とする請求項１０記載の化学物質。 １２．上記Ｄが、酸化還元対を備える分子であること、を特徴とする請求項２記 載の化学物質。 １３．上記Ｄが、表４から選択された分子であること、を特徴とする請求項１２ 記載の化学物質。 １４．上記高エネルギー機能部の励起状態が、化学物質が投与された生体の電子 キャリヤーから放出された電子を含むこと、を特徴とする請求項１記載の化学物 質。 １５．上記薬剤が、上記化学物質の混成分子の、所望の細胞あるいは生物学的小 器官に対する透過性に応じて．また、前記混成分子の分解あるいは除去に対する 耐性に応じて、所望の部位に供給されること、を特徴とする請求項２記載の化学 物質。 １６．適量の請求項１の化学物質と、受容可能な形の薬剤キャリヤーと、を備え る薬剤組成であり、 感染症、自己免疫疾患、癌、高脂質血症、高コレステロール血症、てんかん、移 植拒絶反応、血栓塞栓症、喘息、アレルギー、過敏反応症、ヌクレオチド代謝異 常、貧血、心不全、高血圧、■病、潰瘍、浮腫、虚血性心臓病、アヘン禁断症状 、筋ジストロフィー、避妊、凝固性亢進、不整脈、関節炎、治療的中絶痛風、尿 酸過剰血症の少なくとも一つを治療するために用いられること、を特徴とする薬 剤組成。 １７．上記薬剤組成が、治療学的機能変化を引き起こすように選択された、適量 の請求項１の化学物質を備えること、を特徴とする請求項１６記載の薬剤組成。 １８．上記薬剤キャリヤーが、トラかカント、タルク、寒天、ポリグリコール、 エタノール、及び、水の少なくとも一つを含むこと、を特徴とする請求項１６記 載の薬剤組成。 １９．上記薬剤組成が、錠剤、液体、ゲル、クリーム、軟膏あるいはローション の形に成形されること、 を特徴とする請求項１６記載の薬剤組成。 ２０．請求項１１の化学物質を、適当な量、投与する過程を含むこと、を特徴と する治療方法。 ２１．上記投与過程が、局所塗布、注射及び経口投与のうちの一つであること、 を特徴とする請求項２０記載の治療方法。 ２２．上記治療方法が、更に、請求項１１の化学物質を、適当な量、繰り返し塗 布する過程を含むこと、 を特徴とする請求項２０記載の治療方法。 ２３．治療学的機能変化を与えるエフェクターを活性な形で放出し、その作用部 位近傍にある細胞内及び生物学的小器官内の少なくとも一つに輸送する方法で、 エネルギー供与機能部として、Ａを選択し、エネルギー受容機能部として、Ｂを 選択し、機能調節剤として、Ｃを選択し、 構造式Ａ−Ｂ−Ｃで表される薬剤化合物を調製し、上記薬剤化合物を、上記調節 剤に対して反応する生体に投与することにより、前記調節剤を、上記細胞内ある いは生物学的小器官に、活性な形で供給し、Ａを代謝作用により活性化させ、Ａ からＢへエネルギーを移送させ、ＡからＢへのエネルギー移送に応じて、Ｂから Ｃを放出させ、放出されたＣの作用により、治療学的機能変化を引き起こさせる 、過程を含むことを特徴とする方法。 ２４．治療学的機能変化を引き起こさせる方法で、請求項１の代謝的に活性な化 合物を調製し、代謝的に活性化された化合物を、細胞内環境を含む周辺環境に投 与し、上記代謝的に活性化された化合物を、それが投与された標的細胞の代謝活 性により、活性化させ、 上記代謝的に活性化された化合物の一部を、上記調節対象の標的細胞と結合させ て、治療学的機能変化を起こさせる、過程を含むことを特徴とする方法。 ２５．治療学的機能変化を引き起こさせる系で、他の分子と可逆的に結合する、 薬物分子を備える、混成分子と、上記可逆的な結合を壊し、上記薬物分子を放出 させて、治療学的機能変化を引き起こさせる、手段と、 を備えることを特徴とする系。 ２６．エネルギー移送体の作用により、上記可逆的な結合から上記薬物分子が放 出され、 上記可逆的な結合を逆に進ませる、即ち、結合を壊す上記手段が、上記エネルギ ー移送体であること、 を特徴とする請求項２５記載の系。 ２７．上記混成分子がホトクロミックな分子を含み、上記可逆的な結合を逆に進 ませる上記手段が、化学発光化合物を含むこと、を特徴とする請求項２５記載の 系。 ２８．上記混成分子が発光物質を含み、前記発光物質が、所望の生物学的あるい は細胞小器官内に特異的に浸透し、不活性化あるいは除去に対して耐性があるこ と、を特徴とする請求項２７記載の系。 ２９．生体内部で治療学的機能変化を引き起こす方法で、第一の分子を与え、 第二の薬物分子を上記第一の分子と可逆的に結合させて、混成分子を形成し、細 胞内に上記混成分子をいれ 上記可逆的な結合を壊し、上記薬物分子を放出させ、上記放出された薬物分子の 作用により、上記生体に治療学的機能変化を引き起こさせる、 過程を含むことを特徴とする方法。３０．化学発光物質で、局部的な代謝活性か らエネルギーを取り出し、量子力学的エネルギー移送をおこなう、エネルギー源 と、 上記量子力学的な移送エネルギーを受容するエネルギー受容体と、上記エネルギ ー受容体と可逆的に結合する薬剤と、を備え、細胞代謝により過酸化物あるいは 酸素遊離基の代謝産生がおこり、その結果として上記エネルギー移送がおこなわ れ、上記エネルギー受容体から放出された薬剤が、作用部位に結合し、上記薬剤 と上記部位の結合により、治療学的機能変化を引き起こす、ことを特徴とする化 学発光物質。 ３１．上記化学物質で、更に 可逆的及び非可逆的な競争作動機構の少なくともどちらか一つと、、自己不活化 基質、遷移状態疑似機構、非競争作動機構及び拮抗機構の少なくとも一つを備え る拮抗機構とを含む、 治療学的機能変化を引き起こさせる、レセプター介在機構、及び疑似結合機構等 のレセプター介在機構、を備えること、を特徴とする請求項３０記載の化学発光 物質。 ３２．上記エネルギー受容体が、周囲の細胞外環境中の特定な分子に反応し、上 記の特定な分子に反応して放出された上記薬剤が、上記特定な分子を調節するこ と、 を特徴とする請求項３０記載の化学発光物質。 ３３．上記特定の分子がグルコースであり、上記放出される薬剤がインシュリン であること、を特徴とする請求項３１記載の化学発光物質。 ３４．上記特定の分子がプリンの分解生成物であり、上記放出される薬剤が組織 プラスミノーゲン賦活剤（ＴＰＡ）であること、を特徴とする請求項３１記載の 化学発光物質。 ３５．上記化学物質で、更に 高分子及び固定化酵素分子を含むこと、を特徴とする請求項１記載の化学発光物 質。 ３６．上記高分子が、伝導性であること、を特徴とする請求項３５記載の化学物 質。 ３７．上記高分子が、生体適合性を有すること、を特徴とする請求項３５記載の 化学物質。 ３８．上記酵素が、グルコースオキシダーゼ、あるルはダーゼの少なくとも一つ を含むこと、 を特徴とする請求項３５記載の化学物質。 ３９．上記化学発光物質で、更に、 モノクロナール抗体分子を含むこと、 を特徴とする請求項３２記載の化学発光物質。 ４０．上記化学物質で、更に、 電気的触媒高分子を含むこと、 を特徴とする請求項１記載の化学物質。 キサンチンオキシ発明の詳細な説明