JPH03503766A - 液体窒素および組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロンの併用による性器いぼの治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 液体窒素および組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロンの併用による性器いぼの 治療 本発明は、一般的には性器いぼまたは肛門性器いぼと呼ばれる尖圭コンジローム を、凍結外科手術およびヒトαインターフェロン、好ましくは組換え体ＤＮＡヒ トαインターフェロン（ｈＩＦＮ−α）の併用によって治療する方法に関する。

更に、本発明は、このような治療を必要とする患者にヒトαインターフェロンお よび凍結外科手術用薬剤を投与することによって尖圭コンジローム感染を治療す る併用療法で用いるためのヒトαインターフェロンを含む薬剤組成物に関する。

併用療法の結果として、凍結外科手術単独で治療された患者と比較すると、患者 が再発する期間が有意に延長される。

先行技術には、尖圭コンジロームがヒト乳頭腫ウィルス属（ＨＰＶ）　、例えば ６型および１１型などによって引き起こされる性病であるということが開示され ている０通常、この疾患は性器いぼまたは肛門性器いぼと呼ばれている。この疾 患の発生率は増加しつつあり、ＨＰＶ感染が尿生殖器新生物に関連することが証 明されている。

液体窒素は、尖圭コンジロームのための一般的な凍結外科手術用治療剤の一つで ある。それは局所的に用いられ、凍結外科手術によってその病巣を除去する。

このような治療の結果は一時的である二とがあり、その病巣の周囲の上皮組繊に 病巣の再発を引き起こす原因となる生物であるＨＰＶか残っていることがあると いうことか証明されている。

例えば、凍結外科手術は局所組織の破壊を引き起こすか、その効力は限られてお り、１か月以内に再発することが多い、レーザー療法を用いたフェレンライ−（ Ｆｅｒｅｎｃｚｙ）らのＴｈｅ　　Ｎｅｗ　　Ｅｎ　　１ａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎ ａｌｏｆ　　Ｍｅｄｉ　ｃ　ｉ　ｎｅ、　３１３　；７８４〜７８８　　（１９ ８５）で論じられたように、ＨＰＶは破壊的に治療された部分以外に臨床的およ び組繊学的に正常な鱗状上皮Ｃ；存在する。このような上皮でのウィルスの存在 は再発の危険性と強く関連することが分かった。

ヒトαインターフェロンは、α−１インターフエロンおよびα−２インターフエ ロンと呼ばれるものを含む少なくとも１１種類の化合物を有する天然に存在する 混合物である。天然に存在するヒト白血球インターフェロンの生物学的性質と類 似の性質を示すαインターフェロンは組換え体の方法によって製造することがで きる。

多数のαインターフェロ２種または成分が知られており、ギリシア文字αの後に 数字および文字で示すのが一般的である。ヒトα−１インターフエロンは、ヒト α−２インターフエロンと呼ばれる種と同様に、本発明での利用を目的とした種 の一つである。ＵＳＡＮに基づき、組換え体ＤＮＡヒトα−２インターフェロン を、ルーベンスタイン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

呈上上上ｊ」コし２忙−（ユ、６９５．５〜１６（１９８２）で開示されたよう に製造することかできるインターフェロンα−２ａ、およびインターフェロンα −２ｂと呼ぶ、インターフェロンα−２ｂは本発明で用いるのに好ましい種であ り、組換え＃ＤＮＡヒトαインターフェロンである。更に適当なのは組換え＃Ｄ ＮＡヒトインターフェロンα−２ａである。

ヒトαインターフェロンα−２ｂは、ナガタ（Ｎａｇａｔａ）ら、Ｎａｔｕｒｅ 、２８４　、３１６〜３２０　　（１９８０）　、欧州特許第３２．１３４号明 細書および米国特許第４，２８９，６９０号明細書に開示された方法などの組換 え体ＤＮＡの方法を用いて細菌および他の微生物に生じることかできる。各種の αインターフェロ２種が米国特許第４，５０３，０３５号明細書に開示されてい る０本発明で用いられる好ましい組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロンα−２ ｂを、本文中ではｒｈｌＦＮα−２ｂ」とも表わす、病巣内に投与されたインタ ーフェロンは、エロン（Ｅｒｏｎ）ら、Ｎｅｗ　　Ｅｎ　　１ａｎｄ　　Ｊｏｕ ｒｎａｌ　　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＪ１５．１０５９〜１０６４　（１９８６） およびスマイルズ（Ｓｍｉｌｅｓ）ティナス・ミジョフ・パブリッシャーズ（Ｍ ａｒｔｉｎｕｓ　　ＭｉｊｈｏｆｆＰｕｂ　１　ｉ　５ｈｅｒｓ）　、４９３〜 ５０１　　（１９ｇ？＞に示されたように、１週間に３回３週間与えられると、 尖圭コンジロームの症例の約３分の１を除去することが分かっな、フリートマン （Ｆ　ｒ　ｉ　ｅ　ｄｍａｎ）−キーン（Ｋｉｅｎ）ら、ＪＡＭＡ２５９．５３ ３〜５３８　　（１９８８）に、病巣内インターフェロンは１週間に２回最高１ １週間まで与えられると症例の約３分の２を除去することが分がったということ が報告された。

本発明は下記のように要約することができる。本発明は、凍結外科手術および注 射可能なインターフェロンの併用によって尖圭コンジロームを治療する方法に関 する０本発明は、その好ましい態様において、（１）凍結外科手術用薬剤および （２）インターフェロンの非経口（病巣内）溶液を利用して尖圭コンジロームを 治療するための方法を提供する。

更に、本発明は、このような治療を必要とする患者にヒトαインターフェロンお よび凍結外科手術用薬剤を投与することによって尖圭コンジロームに感染しな患 者を治療する併用療法で用いる薬剤の製造のためのヒトαインターフェロンの利 用に関する。

本発明は、更に、尖圭コンジローム感染を治療するために凍結外科手術用薬剤と 併用するヒトαインターフェロンの利用に関する。その好ましいＵ様において、 本発明で用いられるこのヒトαインターフェロンは組換え体ＤＮＡヒトインター フェロンα−２ａまたはα−２ｂであるのが好ましい。

また更に、本発明は、尖圭コンジロームに感染した患者にヒトαインターフェロ ンおよび凍結外科手術用薬剤を投与することによってこのような患者を治療する 併用療法で用いるためのヒトαインターフェロンを含む薬剤組成物に関する。

凍結外科手術用薬剤は、１か所または数箇所の病巣の位置に応じて、大形綿棒ま たは凍結外科手術用薬剤をｏｉｉｇする噴霧器を用いて病巣に直接かまたは病巣 を囲む管を介して若しくは消息子を用いて適用する。１ａ当な凍結外科手術用薬 剤は液体二酸化炭素および液体窒素であり、液体窒素が好ましい。有効量の凍結 外科手術用薬剤を各病巣に局所的に、通常の方法を用いて適用するのに病巣当り 最大約１５秒間までを要して、一層頻繁に適用する必要があるとしても、好まし くは１回週用する。

インターフェロン療法は液体窒素などの凍結外科手術用薬剤の適用後に開始する １本発明で用いるのに選択される病巣内インターフェロン溶液は、病巣当り約１ ．０　Ｍｕ　（１，Ｏｘ？０６国際単位ンを与えるのに十分な量のインターフェ ロンを含み、１Ｘ１０’〜ｌＸ１０７の量が適当である。ＨＩＦＮα−２ｂは、 インターフェロンの授与に受は入れられる任意の方法によって性器いぼの部分に １週間に３回投与する。これらの方法として、非経口、局所、蓄積所および経皮 が挙げられる。

病巣的注射が好ましい。

注射可能で薬学的に容認可能な且つ投与可能なαインターフェロン組成物は、イ ンターフェロンを薬学的に容認可能な担体、例えば、水、食塩水、水性デキスト ロース、グリセロール、エタノール等に溶解させる、分散させるなどしてインタ ーフェロンの溶液または懸濁液を生成することによって調製する。所望により、 投与される注射可能な組成物は、湿潤剤または乳化剤などの無毒性助剤物質、防 腐剤、安定剤、ｐＨｔｆ衝剤等、例えは酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソ ルビタンも少量含んでいてもよい、このような剤形を調製する実際の方法は既知 でありまたは当業者に明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ、マッグ°）くブリッジング１カ ンパニー（Ｍａｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙｌペンシルバ ニア州、イーストン、第１５版（１９７５）を参照されたい、投与される組成物 または製剤は、いずれにしても、治療される被検体で所望の効果を上げるのに有 効な量の一定量のインターフェロンを含む、３ｆｆｉ当なヒトαインターフェロ ンの注射可能な組成物は、シェリング・ブロー・コーポレーション（Ｓｃｈｅｒ ｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）−ニュー・シャーシー州、 ゲニルワースからのインド′ロン（Ｉｎｔｒｏｎ■）Ａとして入手可能である。

市販の薬剤組成物はヒトインターフェロンα−２ｂ、グリシン、−および二塩基 性リン酸ナトリウムおよびヒト血清アルブミンを含む。

担当臨床医の判断に基づいて、投与される活性成分の量および治療規制が、治療 される被検体、尖圭コンジロームの過酷さおよび患者の治療規制に対する耐性に 関係することは当然のことである。

凍結外科手術用薬剤を用いる治療と併用するインターフェロンの投与により、再 発を生じる患者の病巣が再発する期間は有意に延長される。

下記は臨床試験で用いられる臨床的７０トコルについての＃紐な説明である。

臨床試験は、全患者７７人が評価される無作為で、第三者ブラインド（ブライン ド評価者）、シングルセンター、パラレルグループの計画であった。

いずれの患者にも治療されかつ評価される３か所の尖圭コンジローム病巣があっ た。！＠者は、一定の個体での治療に選択された３か所の病巣（試験箇所）全部 に液体窒素を１回局所に適用した後インターフェロンを病巣的注射するか、また は３か所の試験箇所全部に液体窒素を１回たけ局所に適用するように、無作為に 選択された。試験箇所をインターフェロンで週に３回３週間続けて治療し、最初 の注射後直ちに液体窒素の最初の局所適用を行なうかまたは液体窒素の単独の適 用のみで治療した。

投与されるインターフェロンの量は、α２ｂ−インターフェロン病巣当り約１． ０　ｘ１０６（ＩＩ際単位であり、投与される液体窒素の量は病巣を覆うのに十 分な量であった。

試験箇所の大きさおよび総体的症状について、１週間に１回４週間、その後、４ 週間毎に２０週間評価を行なった。

最初の評価後の各評価では、試験に記載の条件に関係する各試験箇所の変化を推 定し、不利益な反応が認められた。血液化学、血液学および尿検査を更に行なっ て全身的な側面での効果を検査した。

第三者評価者、すなわち、治療課題に気付かない者か効力および安全性の評価を 全て行なった。

下記は臨床試験計画の説明である。

これは、尖圭コンジローム（ヒト乳頭腫ウィルス属によって引き起こされる性器 いぼ）を液体窒素で１回治療した直後に組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロン （１，Ｏｘｌｏ”　Ｉ　Ｌｊ）を１週間に３回３週間病巣内に注射することが液 体窒素単独よりも有効である場合に、測定するのに計画された無作為で、第三者 ブラインド（ブラインド評価者）によるパラレルグループ試験であった。肛門性 器いぼの患者７７人をその試験で評価しな、患者の内の３９人はｈｌＦＮα−２ ｂおよび液体窒素の併用で治療したが、３８人は液体窒素だけで治療した。

研究において、病巣（性病いぼ）の最小平均容積か約４１１１３で最大容積が約 ２９６１１３である３か所の病巣を試験箇所として選択した。試験箇所を皮膚用 サインベンで輪郭を描き、それぞれＡ、ＢおよびＣと表示した。各試験箇所を評 価し、写真を撮り、その位置を皮膚描記上に記録した。

一定の患者について、その各試験箇所に、（１）液体窒素を十分に局所に適用し て（第１８目に１回だけ）病巣を覆った直後にｈＩＦＮα−２ｂを１．Ｏｘ１０ ６国際単位含む０．１０ｃｃを病巣内に注射するかまたは（２）液体窒素を治療 の第−日月に１０だけ局所に適用する。インターフェロン注射は試験箇所病巣の 底部および本体に３０番の針を用いて行なった０種々の濃度のインターフェロン を用いることかできるか、用いられた投与量は、それが有効であるので好ましい 。

３週間の治療期間中、各試験箇所の大きさおよび全体的な反応を１＃間に１回、 その週の最初の治療日の直前に評価した。インターフェロンを与えられるこのよ うな患者に１週間に３回、３週間続けて治療した。試験箇所をこれらの時点で写 真に撮り、治療に対する疾患状態または局部的不耐性の変化を記録した。更に、 それぞれの観察での、前記の評価以来引き起こされた症状および不利益な反応を 全て記録した。

試験箇所についての治療後の評価を、追加の治療か行われない間の４．８．１２ ．１６．２０および２４週の１日月に行なった。評価の際に、病巣の大きさ、副 作用および全体的な反応を観察し、試験箇所を写真に撮った。

臨床試験で用いられる組換え体ＤＮＡヒトインターフェロンα−２ｂは、シエリ ング・コーポレーション（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　　Ｃｏｒｐ、）、二ニー・シャー シー州、ケニルワースによってグリシン、リン酸緩衝液（ｔ、１ｓＰ）およびヒ ト血清アルブミン（ＨＡＳ）を含む凍結乾燥粉末中に１．Ｏｘ１０７圓際単位の 組換え体ＤＮＡヒトインターフェロンα−２ｂを有するバイアルで供給された。

注射用滅菌水（米国薬局方）１１１を使用直前に各バイアルに加えた。粉末を水 に溶解させた。それぞれの注射について、（等張の）溶液０．１０ｃｃを注射器 に吸引し、注射を行なった。溶液０．１０ｃｃか１．０　ｘｌＯ６ＩＵのインタ ーフェロンを与える。

液体窒素はエアコ・インコーホレーテッド（Ａｉｒｃｏ、Ｉｎｃ、＞、ミネソタ 州、ミネアポリスから得られた。

臨床試験についての効力の評価をここで要約する。各被検体の最初の治療の直前 に、各試験箇所の容積を立法ミリメートルで概算した。患者は、各試験箇所につ いて、例えば、焼けるような痛み、かゆみおよび痛みの症状を下記、すなわち、 １が軽度、２が中程度、３が重度と等綴付けされた。試験箇所のカラー写真を適 当な倍率で撮った。

２′ｆ４問および３週間の１日月の当日の任意の治療の前に、各試験箇所の大き さを、治療開始以来生じた各試験箇所の状態の変化についての全体的な評価と一 緒に、表１に示される６段階の等級基準を用いて再度記録した。各試験箇所の変 化についての全体的な評価は表１に挙げられる基準に基づくものであり、更に、 その病巣についての平らになること、容積の変化、統一性の変化または他の物理 的特性に関するブラインド評価者の全体の観察に影響された。各評価での試験箇 所を写真に撮った。

治療後の評価は試験の４．８．１２．１６．２０および２４週の１日月の最後の 治療の後に行なった。評価としては、大きさを測定すること、全体的な反応を評 価することおよび試験箇所を写真に撮ることを行なった。

下記の表１は尖圭コンジローム病巣の変化を全体的に評価する基準である。

艮ヨ。

コンジロームの　　についての　　自−一層・　　ゞ１　　　　除去された　　 　　　病巣の除去１００％２　　　　有意の向上　　　　　病巣塊の減少７５％ 〜１００％３　　　　中程度の向上　　　　病巣塊の減少５０％〜７５％４　　 　　わずかな向上　　　　病巣塊の減少５０％５　　　　変化なし　　　　　　 基線評価からの変化なし試験結果を下記の表に記載する。

表２のデータは、第２週以後の各週での併用治療の結果、液体窒素で治療された 患者よりも多くの患者でその試験箇所全部の病巣か除去されたことを示す、液体 窒素単独で治療された患者よりも多くの併用群の患者で、一層長時間の間病巣が 除去されたままであった。治療後の評価にもかかわらず再発しなかった患者の内 、有意の一層大きな数は液体窒素群での治療不完全として付順された。

入二ｌ 治療　　　　　　　週　　　患者数　　　　試験箇所病巣数（患者）液体窒素と 　　　　　１　　　３９　　　　０　　　０　　　０　　３９インターフエロン 　　２３９６６８１９液体窒素　　　　　　１３８０００３８表３のデータは、 液体窒素だけで治療された患者よりも多くの患者で、特に２週間後に、インター フェロンと液体窒素で治療された場合の病巣の大きさの減少％が一層大きく、２ ４週まで減少％を保持したことを示す。

表−３ −戸での　巣の、きさの汗１．１」　　からの２小％（患）液体窒素と　　　　 　３９２１１５９１８６インターフエロン　　３９　　３　　１　　１　　　２ 　　　４　　　１９　　１２液体窒素　　　　　　３８　　２　　１　　２　　 　７　　　１０　　　９　　　９いずれの週においても、併用治療の結果、病巣 は一層減少し且つ再発は、あったとしても一層遅くなった。

副作用は、液体窒素単独によるよりもインターフェロンおよび液体窒素で治療さ れた多くの患者で生じたが、しかしながら、インターフェロンに起因する副作用 は、概して、インフルエンザ様症状を和らげる程度に穏やかであり、医学的に重 大ではなかった０局所の病的状態は、インターフェロンおよび液体窒素の併用利 用による有意義な方法の全てにおいても増大しなかった。副作用は臨床的な計画 にほとんど影響しなかった。

明らかに、前記の表での結果は、本発明の併用治療が液体窒素単独での治療より も有効であることを示す。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）　　　　　　　省平成　３年　ｒ月　７日 特許庁長官　　植　松　　敏　　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０４７６６ ２、発明の名称 液体窒素および組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロンの併用による性器いぼの 治療 ３、特許出願人 名　称　　シェリング・コーポレーション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ４、　ヒトインターフェロンによる治療を１週間に３回、３週間投与する請求項 １〜３のいずれか１項に記載の方法。

手続補正書 １．事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０４７６６ ２、発明の名称 液体窒素および組換え体ＤＮＡヒトαインターフェロンの併用による性器いぼの 治療 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　シエリング・コーポレーション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 （別紙） （１）請求の範囲を次の通りに補正する。

′：１．　尖圭コンジロームに感染した患者にヒトαインターフェロンおよび凍 結外科手術用薬剤を投与することによって前記の患者を治療する併用療法で用い るためのヒトαインターフェロンを含む薬剤組成物。ｊ 以　　上 国際調査報告 Ｉ　Ａ　６１　Ｋ　　３３１００　　　　　　　　　　　　７４３１−４Ｃ＠発 　明　者　　ビーツ、ニドウィン・エイ　　　　　アナ とメリカ合衆国ニューヨーク州１００２５．ニューヨーク、ウェスト・トインテ イシックスス・ストリート　１６０リ力合衆国ニューヨーク州１１２１９．プル ツクリン、フイフテイフス・ストリート　１４０１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．尖圭コンジローム感染の治療を必要とする患者において、尖圭コンジローム 感染の各病巣に有効量の凍結外科手術用薬剤を投与し、続いて各病巣に有効量の ヒトαインターフェロンを投与することを含む尖圭コンジローム感染を治療する 方法。
2. ２．凍結外科手術用薬剤が液体窒素である請求項１に記載の方法。
3. ３．ヒトαインターフェロンが組換え体ヒトＤＮＡインターフェロンα−２ａま たはα−２ｂである請求項１または請求項２に記載の方法。
4. ４．ヒトインターフェロンによる治療を１週間に３回、３週間投与する請求項１ 〜３に記載の方法。
5. ５．ヒトαインターフェロンを病巣内注射によって投与し且つ液体窒素を局所に 投与する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ６．尖圭コンジロームに感染した患者にヒトαインターフェロンおよび凍結外科 手術用薬剤を投与することによって前記の患者を治療する併用療法で用いるため の薬剤の製造でのヒトαインターフェロンの利用。
7. ７．尖圭コンジロームに感染した患者を治療するために凍結外科手術用薬剤と併 用するヒトαインターフェロンの利用。
8. ８．ヒトαインターフェロンが組換え体ヒトＤＮＡインターフェロンα−２ａま たはα−２ｂである請求項６または７に記載の利用。
9. ９．尖圭コンジロームに感染した患者にヒトαインターフェロンおよび凍結外科 手術用薬剤を投与することによって前記の患者を治療する併用療法で用いるため のヒトαインターフェロンを含む薬剤組成物。