JPH03503161A - 再灌流処置において用いる医薬調製品の製造への５‐アミノサリチル酸（５‐ａｓａ）の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 再潅流処置において用いる医薬調製品の製造への５−アミノサリチル酸（５−Ａ 　Ｓ　Ａ）の使用この発明は、部分的には緊急介入治療および部分的には予防処 置としての、血栓崩壊処置、血管形成および冠状動脈バイパス手術における予防 を含む、冠状動脈硬化、冠状動脈血栓症、種々のアンギナ、不安定なアンギナお よび心筋梗塞のような冠状動脈循環疾患およびそれらの併発症に関する再潅流処 置（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　）において用いる医薬調製 品の製造への５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の使用に関する。５−アミノ サリチル酸は、現在まで、潰瘍性大腸炎およびクローン病治療のための薬剤にお いて活性成分として好適に使用されている。しかしながら、驚くべきことに、こ の化合物は心筋系の組織損傷（再潅流虚血）についての重要な機構に対しても活 性であることが見出された。

遊離酸素ラジカルは毒性の高い物質であって、虚血性組織中に豊富に形成される と思われ、そのため、組織損傷の多くの形態において、ますます病因であると見 なされている（ＭｃＣｏｒｄ％Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、Ｍｅｄ、　３１２ 　　（１）、１５９　（１９８５）　）。

特に、超酸化物ラジカルＯ−・２に大きな関心が払われており、これは酸素分子 を１個の電子を用いて還元することにより形成される。超酸化物ラジカルは良い 還元剤であって、かつ適度に良い酸化剤であり、および連鎖反応を開始させるこ とが可能である。超酸化物ラジカルを含む遊離酸素ラジカルは、例えば、心筋系 および腸粘膜の損傷中に含まれている（Ｃｒａｖｅｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ ｒｏｌｏｇｙ　　９２．１９７８　（１９８７）　）　、　　しかしながら、そ のような損傷の正確な性質を解明することは困難であった。遊離酸素ラジカルの 機能はいくつかの心臓学的実験モデルに、おいて調べられており、虚血性組織中 に発生する酸素の遊離ラジカルが除去されていれば、再潅流損傷に対して虚血性 心臓を保護することが可能であることが見出されているｏ　Ｗｅｒｎｓ　ら、Ｃ １ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　５Ｂ　（８）、８９５（１９８５ ）および０ｔａｎｉら、Ｊ、Ｓｕｒｇｌｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４Ｌ、　１ ２Ｂ−１３３（１９８Ｂ）参照。遊離酸素ラジカルが形成され、損傷の大きさを 制限しようとしてそれらを除去することが、冠状動脈血栓症に関連して脅かされ ている心臓組織の生存に決定的に重要であるように思われる。Ｌａｎｃｅｔ、　 １９８３年１０月２９日号、１０１０頁参照。動物心臓におけるいわゆる再潅流 虚血のいくつかの試験は、酵素超酸化物ジムスターゼ（ＳＤＯ）による超酸化物 ラジカルの除去が心臓組織の損傷の程度を有意に減少することを示している。こ の酵素は、下記反応式による超酸化物ラジカルの過酸化物および酸素への不均等 化を触媒することにより特異的に作用する。Ａｉｂｒｏｓｉｏら、Ｃ１ｒｃｕｌ ａｔｌｏｎ　７４（６）、１４２４　（１９８Ｂ）参照。

０−・２＋０−・＋２Ｈ＋→Ｈ２０□＋０□しかしながら、ヒトにおいて疾患を 治療する場合には、この治療方式は血液流路（ｂｌｏｏｄ　ｐａｔｈ）内への多 少の外来タンパク質の投与を含んでおり、引き続き免疫およびアレルギーの危険 を含む。さらに、血液流路の外側では効果を期待することができない。

虚血性組織においては、酵素キサンチンオキシダーゼが高濃度で発生し、おそら くこれが、ヒボキサンチンのキサンチンへの変換に関連して組織中に生じるほと んどの量の酸素ラジカルの生成の原因である。　Ｊ、Ｍｏ１．Ｃｅ１１．Ｃａｒ ｄｉｏｌ、　１５．７１Ｂ（１９８３）参照。酵素キサンチンオキシダーゼは化 合物アルプリノールによって阻害され得るが、この処理原理はオキシダーゼの反 応によって生成する遊離ラジカルに対してのみ有効であり、かつ理論的には効果 が現われるのが遅い。そのような処理は、すでに生成した遊離ラジカルを妨げる ことはできず、進行中の連鎖反応を停止させることもできない。

再潅流虚血損傷の機構の解明に対する関心が増加している。

これは、最近、特に、血栓崩壊（ストレプトキナーゼ、トロンボプラスチン）お よび冠状動脈閉塞の機械的な拡張（血管形成）を用いた冠状動脈血栓症の緊急治 療の受容が増加して程度の再潅流損傷が生じているかは確実ではないが、動物実 験において現在までに得られた結果を考慮すると、再潅流損傷の発生は新方式の 治療の他の良好な結果を打ち消し得る現実的な危険であると見なされるべきであ る。

生体の機構を用いて局所的な出血（ｒｅｇｌｏｎａｌ　ｂｌｅａｄｉｎｇ　）を 改善する試みがなされている条件下の「自然治癒」において、心筋梗塞に関して 同様の機構が含まれるかどうかは開かれた疑問（ｏｐｅｎ　ｑｕｅｓｔｉｏｎ　 ）である。

酸素の遊離ラジカルは、明らかに、全ての条件下で、また、非常に薄い酸素濃度 で生成し得るものであり（Ｈａｌｌ、　Ｅ、Ｒ。

（ｒｅｄ、）　　Ｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ＲａｄｉＯＩＯ ｇｉＳｔ、　４８−８１、Ｈａｒｐｅｒ＆Ｒｏｖ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋｓ　　 （１９７３）中の　Ｈａｌｌ、Ｅ、］？、、Ｔｈｅ　ＯＸＹｇｅｎ　Ｅｆｆｅｃ ｔ　）　％これらは受けた損傷の程度を決定する要因となり得る。

虚血性心筋層の再潅流が遊離酸素ラジカルの生成に関与し、これらのラジカルが 不可逆の再潅流損傷の最終限度に影響を与えることを認めたうえで、Ｎ−２−メ ルカプトプロピオニルグリシン（ＭＰＧ）の効果が、イヌにおける虚血性／再潅 流の後の閉塞の大きさの制限に関して試験された（Ｍｉｔｓｏｓら、Ｃ１ｒｃｕ ｌａｔｉｏｎ　７３　（５）、１０７７　（１９８Ｂ）　）　、　ＭＰ　Ｇを中 性親和性抗血清と一緒に投与することにより、閉塞の大きさが非免疫血清を受け た対象群と比較して６３％減少した。しかしながら、この結果は急性心筋層虚血 および再潅流損傷の実験動物モデルに関するものであり、より持続時間の長い介 入における有用な効果に関して結論が引出されないであろうことは理解される。

化合物５−アミノサリチル酸は、これとは無関係に、スルファサラジン（５−（ ｐ−（ピリジルスルファモイル）フェニルアゾ）サリチリル酸）の形で４０年以 上使用されている炎症性腸疾患における有効な薬剤である。後者の化合物は、生 体内において開裂し、下記の反応式に従って５−Ａ　Ｓ　Ａおよびスルファピリ ジンを形成する。

近年、純粋物質、すなわち非結合５−Ａ　Ｓ　Ａの経口もしくは直腸投与を用い た治療方式の開発が見られる。確実にこの物質に関与し得る副作用は観察されて いない。炎症性腸疾患においては、静脈内投与は直ちに話題になるものではなく 、実際、当業者は５−Ａ　Ｓ　Ａを静脈内処置（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕ　ｔｒｅ ａｔｍｅｎｔ）に使用することに偏見がある。このため、現在に至るまで、静脈 内投与におけるこの化合物の薬物動態の解明を可能にする結果は公開されておら ず、さらに、５−Ａ　Ｓ　Ａの静脈内の形態は知られていない（Ｖ、Ｋｌｏｔｚ 　、、　Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｋｌｎ、　１０．２８５−３０２　　（ １９８５）　）。５−Ａ　Ｓ　Ａを血液流路内に投与することに関心が向かない １つの理由は、ラットを用いた試験で腎細胞毒性作用が示されていたために、こ の化合物が長年腎細胞毒性を有すると考えられていたことである（　１．Ｃ，Ｃ ａ１ｄｅｒら、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｍｅｄ、　１．１５２−１５４　　（１９７２） 　）　、しかしながら、ヒトに対して行われた新しい試験は、適度の投与量の５ −Ａ　Ｓ　Ａはヒトに対する顕著な腎細胞毒性作用は持たないことを示した（Ｓ 、Ｂｏｎｄｅｓｅｎら、Ａｃｔａ、Ｍｅｄ、５ｃａｎｄ、　２２１　、２２７− ２４２（１９８７）　）。５−Ａ　Ｓ　Ａの静脈内での使用に対して、この化合 物の代謝もまた議論されている。しかし、最近、５−ＡＳＡが２つの薬物動力学 的試験において使用されており、そこでは１００−５００■、ｉ、ｖ、の１回投 与量では副作用が見出されていない。付随的に、この物質は代謝されて迅速に分 離されることが見出された。１００もしくは２５０■の５−Ａ　Ｓ　Ａを８人の 正常被検者に静脈内投与したが、肝および腎機能に副作用もしくは変化は観察さ れなかった。この物質は、主にアセチル−Ｎ−５−Ａ　Ｓ　Ａへの代謝、かつあ る程度は腎臓内におけるろ過もしくは分泌による分離によって、迅速に排除され た（半減期３５分）。この物質は、投与の後、０．４ＩＩ／ｋｇの分配体積で急 速に分配された。これは、この物質が血液流路の外側の組織流体（ｔｉｓｓｕｅ 　ｆ’１ｕｔｄｓ　）に達することを意味している（Ｓ、Ｂｏｎｄｅｓｅｎら、 １９８７、刊行物）。血液流路中の５−Ａ　Ｓ　Ａの濃度は、錠剤の形態の５− Ａ　Ｓ　Ａを用いた炎症性腸疾患の治療において観察された濃度に対して最大で 約１０ないし１５倍高かった。さらに、５００　ｍｇの５−Ａ　Ｓ　Ａが、観察 し得る副作用なしに、６人の被検者に投与された（Ｂ、Ｍｅｙｅｒｓら、Ｃｕｔ 　２８．１９６−２００　　（１９８７）参照）。

再潅流損傷の防止に関連する５−Ａ　Ｓ　Ａの効果は、生体中の貧食細胞によっ て形成され、それらが管理下から外れた場合には連鎖反応を開始させることが可 能な上述の超酸化物ラジびＡｈｎｆｅｌｔ−Ｒφｎｎｅと　Ｈａａｇｅｎ　Ｎ１ ｅｌｓｅｎ　、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ５１Ｂ　　（１９８Ｂ ）参照）。したがって、生体内においてそのような超酸化物ラジカルおよび他の 反応性酸素ラジカルを捕獲し、かつ破壊することができる化合物に対する要求が あり、実際、複数の保護システムが遊離ラジカルの生成を阻止し、もしくは生成 した遊離ラジカルの過剰量を除去する目的で細胞内において活動している。これ らののシステムは、予防的な、かつ連鎖破壊的な酸化防止剤として知られている （ＢｕｒｔＯｎとＩｎｇｏｌｄ、　５ｃ１ｅｎｅｅ　２２４．５６９　　（１９ ８４）参照）。第１の群は、なかんず＜　（ｉ、ａ、）カタラーゼ、グルタチオ ンペルオキシダーゼおよび超酸化物ジスムターゼ（ＳＯＤ）を含む。第２の群は 、連鎖破壊的な酸化防止剤、いわゆるラジカルスカベンジャーからなる。これは 、水素を遊離ラジカルに変え、同時に、得られた新しい遊離ラジカルを安定化す ることが可能である。この群は、生理学的な酸化防止剤（α−トコフェロール、 アスコルビン酸およびβ−カロチン）、フェノール類およびある種のアリールア ミン類を含む。

構造的な類似体４−アミノサリチル酸（４−ＡＳＡ）とは対照的に、５−アミノ サリチル酸はラジカルスカベンジャーの群に属することが見出されている。５− Ａ　Ｓ　Ａの効果はいまだに説明されていないが、なかんず＜　（ｉ、ａ、）ア ラキドン酸代謝に関連している（Ｐｅｐｐｅｒｃｏｒｎ、　Ｉｎｔｅｒｎ、Ｍｅ ｄ、　３５３７７（１９８４）　）。しかしながら、腸内の炎症過程におけるそ の可能な重要性（前述のように、これに対して５−Ａ　Ｓ　Ａは長年使用されて いる）は解明されていない。近年、５−Ａ　Ｓ　Ａがラジカルスカベンジャーと して顕著な効果を有することが、一部は物理的方法（Ａｈｎｆｅｌｔ−Ｒｅｎｎ ｅとＨａａｇｅｎ　Ｎ１ｅｌｓｅｎ、前記）および化学的方法（Ｇｒｉｓｈａｉ ＋ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　　９２　（５）、１４１６　（１９ ８７）　）によって、一部は生物学的なイン・ビトロ試験（Ｍｉｙａｃｈｉ　ら 、Ｃｕｔ　２ｇ、１９０　　（１９８７）およびＣｒａｖｅｎら、前記）によっ て明らかに示されている。ここに、スルファサラジン、スルファピリジンおよび 密接に関連する５−Ａ　Ｓ　Ａ類似体アセチルサリチル酸およびサリチル酸ナト リウム（両者とも潰瘍性大腸炎に対する効果は有していない）とは対照的に、５ −Ａ　Ｓ　Ａが酸素の遊離ラジカルの毒性を中和し、進行中の連鎖反応を停止す ることが可能なラジカルスカベンジャーであることは明瞭かつ信頼に足る方法で 見出されている。

５−Ａ　Ｓ　Ａの効果は完全に即時性である。

５−Ａ　Ｓ　Ａが再潅流虚血性損傷から胃の粘膜を保護することが見出されてい る（ＳｍＩｔｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　　９２　（５）、１Ｂ ４７　（１９８７）　）。これは、スルファサラジン（５−Ａ　Ｓ　Ａおよびス ルファピリジン）の２種の開裂生成物をう・ットを用いて試験したときに示され た。スルファピリジンではなく５−Ａ　Ｓ　Ａが胃粘膜において再潅流虚血性損 傷に対する保護を与えることが見出されており、この観察を基にして、ヒトの胃 潰瘍の治療において５−Ａ　Ｓ　Ａが重要な治療上の価値を有しているであろう ことが推測される。

前述の点を考慮すると、適切な処方における５−アミノサリチル酸が、心筋梗塞 に対する予防処置の他に緊急の介入（ａｃｕｔｅ　Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ） に使用することが可能であるように、冠状動脈血栓症および冠状動脈梗塞の再潅 流処置（冠状動脈バイパス手術）に使用することができることが見出される。

この物質のこれらの目的に対する有用性は、主として詳述されたラジカルスカベ ンジャーとしての効果によるものであるが、重大な副作用の面の欠如および静脈 内への投与の可能性にもよるものである。正常な凝固を有するヒトへの２５０ｍ ｇの５−Ａ　Ｓ　Ａの静脈内投与では、ヒトにおける血小板機能もしくは繊維素 溶解が生じる結果は見出されない（これはアセチルサリチル酸の投与によって観 察されるものとは対照的である。

Ｅｕｒ、Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ　、に記載のに、Ｗｆｎｔｈ ｅｒ、　Ｓ、ＢｏｎｄｅｓｅｎおよびＥ、Ｈｖｉｄｂｅｒｇ　、　１９８７、と 比較のこと）。この事実は、また、抗凝集もしくは血栓崩壊処置を妨害すること のない５−Ａ　Ｓ　Ａの使用の可能性をも明らかにする。

毒性試験によって危険がないことが立証され、また、特別な状況においてそれが 必要であるならば、５−ＡＳＡ投与方式は５−Ａ　Ｓ　Ａの５ないし２０ｕｇ／ −の血漿レベルを目的とする。

緊急介入処置に対しては、断続的にもしくは注入液としてのいずれかで、できる ことであれば数日間、この物質を静脈内投与する。

この使用に際しては、中性緩衝液の形態にある関連溶媒と必要とされる任意の防 止剤とを入れたバイアルもしくはアンプル内に、この物質を乾燥体として分散す る。その計測された量は、投与方式が断続的であるか注入液として連続的である かに任意に依存することができる。

「準緊急（ｓｕｂａｃｕｔｅ）　Ｊ介入、例えば静脈内処置の直後、に対しては 、この物質を経口投与することが得策であると考えられる。ここでは、連続的処 置の他に断続的処置も同様に用いることができる。断続的な経口処置に対しては 、小腸上部においてこの物質の総量を直ちに放出する錠剤を使用することができ る。５−Ａ　Ｓ　Ａはこの調製品から吸収され、もちろで分配される。

さらに、血液流路における５−Ａ　Ｓ　Ａのより一定した、かつ制御された値を 得ることを目的とする連続的な経口処置、例えば予防処置のための経口処置に対 しては、徐放性錠剤を使用することができる。この錠剤は、錠剤が大腸に達した ときにはこの物質の全てが放出されるように、小腸を通過中に固定された一定速 度で５−Ａ　Ｓ　Ａを放出する。大腸では、５−Ａ　Ｓ　Ａの吸収はわずかであ る。

ある状況下では、静脈内用調製品もしくは他の５−Ａ　Ｓ　Ａ溶液のいずれかを プローブを通して小腸に注入することは、実用上さらに有用である。

直腸投与方式もまた、任意に考慮することができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．部分的には緊急介入治療および部分的には予防処置としての、血栓崩壊処置 、血管形成および冠状動脈バイパス手術における予防を含む、冠状動脈硬化、冠 状動脈血栓症、種々のアンギナ、不安定なアンギナおよび心筋梗塞のような冠状 動脈循環疾患およびそれらの併発症に関する再灌流処置において用いる医薬調製 品の製造への５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の使用。
2. ２．介入において使用される調製品を製造することを特徴とする請求の範囲第１ 項記載の使用であって、該調製品が、中性緩衝液の形態にある関連溶媒および任 意の防止剤と一緒にバイアルもしくはアンプル内において乾燥体として調剤され る使用。
3. ３．経口投与用の調製品を製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の使 用であって、該調製品が、好ましくは小腸上部において５−ＡＳＡの総量を直ち に放出する錠剤の形態にある使用。
4. ４．小腸を通過中に５−ＡＳＡを徐々に放出する錠剤の形態にある調製品を製造 することを特徴とする請求の範囲第１項記載の使用。
5. ５．小腸内においてプローブを通して投与するための、５−ＡＳＡを含有する注 入液を製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の使用。