JPH03501023A - 代替エネルギー基質 - Google Patents
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- JPH03501023A JPH03501023A JP1509226A JP50922689A JPH03501023A JP H03501023 A JPH03501023 A JP H03501023A JP 1509226 A JP1509226 A JP 1509226A JP 50922689 A JP50922689 A JP 50922689A JP H03501023 A JPH03501023 A JP H03501023A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
代替エネルギー基質
本発明は医薬用基質に関するものであり、臨床栄養の分野に利用される。この分
野は、哺乳動物の経腸及び非経口栄養のすべての形態に関係している。
種々の形態の臨床栄養の対象患者群は、栄養状態がよくないことが多い。この状
態は、重篤な外傷、例えば深部及び広域火傷、外科外傷、重篤な身体障害、種々
の形態のガン又は敗血症の原因であることがある。他の群は、生物学的、解剖学
的その他の理由、例えば意識喪失から食べることができない患者を包含する。重
篤な外傷の場合には、しかし、末梢組織中グルコースの利用がよくないので、代
謝像は複雑である。血中グルコース及びインシュリン値は増加するが、それによ
ってエネルギーは獲得されないか又はあまり獲得されない。インシュリン抵抗性
を伴なういわゆる末梢グルコース不寛容がおこる(Gump FJ、、Long
C,、K11lian P、 及びKinney J、M。
TRAUMA 14(5) : 378−388.1974/Black P、
R,、BrooksD、C,、Be5say P、Q、、 Wolfe R,R
,及びWilmoore D、W、 ANN。
5URG、 196(4) : 420〜435.1982/叶obney E
、C,、AbramsonE、C,及びBaumann G、J、 CLIN、
ENDOCRINOL、 NETAB、58(4) 7710.1984等)。
グルコース不寛容の場合には、脂肪の酸化も低下し、ケトン体代謝は変化せず、
このことは全エネルギー回収が障害されていることを意味する(RyanらME
TAB、23(11) : 1081.197410’Donnel T、F、
、 Blacburn G、L、 r敗血症の人における末梢エネルギー燃料基
質の不足を伴なうタンパク質分解J 5URGERY 80 : 192〜20
0.1972)。このような状況においては、身体はエネルギー源として異なっ
た体タンパク質を代謝し、その結果多かれ少なかれ極度のタンパク質異化の状況
を生じる。
疾病の臨床又は病理像を正常化し、異なったストレスの状況において枝分れアミ
ノ酸を復旧する多くの試みがなされているが、結果はさまざまである。
前述したとおり、外傷及び敗血症の条件においては、インシュリン抵抗性を伴な
う末梢グルコース不寛容が一般的である。このことは結果としてグルコース、ラ
クテート、ピルベート及びアラニンの高い血漿濃度及び筋肉エネルギー変換のは
げしい変化を生じる。
ロイシン、バリン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン
及びグルタミン酸の遊離は、正常被検者においておこる( 59moQ/ tn
”及び分)が、敗血症及び種々の外傷の場合には約80%増大する(8〜9μl
1o12/11!及び分)。
血漿は、ケトン体、枝分れアミノ酸及びアルブミンの低濃度、又トリグリセリド
、芳香族アミノ酸(トリプトファン、フェニルアラニン及びチロシン)、メチオ
ニン及びヒスチジンの高濃度、ならびに循環ラクテート及びピルベートの濃度増
大を示す。この病理像が正常化されない場合には、患者は死亡する(Birha
hn R,H,及びBorkder J、R,Am、 J、 Cl1n、 Nu
tr、 31:436〜441.1978/Birhahn R,H,及びBo
rder J、R,JPEN 5 (1)、 1981) 。
枝分れアミノ酸、主にロイシンは、実質的に末梢タンパク質蓄積(筋肉)におい
て酸化されるが、残余のアミノ酸、インロイシン及びバリンも酸化される。この
ことは、例えば、この患者群が有している枝分れアミノ酸のプールが次第に枯渇
することを意味する。このことは、次に肝臓のタンパク質合成の低下を招来する
。
肝臓は、エネルギー源としてアミノ酸、主にアラニンを種々の程度に利用する。
内R(腸等の壁)は、主にグルタミンをエネルギー源として利用する(Ryan
N、T、。
Blackburn G、L、及びC1oves Jr、 G、HoA、 ME
TAB、 23(11)=1081/197410’Donnel Jr、 T
、F、、 C1oves Jr、 G、H,A、。
Blackburn G、L、、 Long C,L、及びKinney J、
M、 5LIRGERY68(1”) : 168〜174.1970)。
要約すると、例えば敗血症、又外傷の条件においては、次の代謝条件が存在する
。
a)筋肉タンパク質のタンパク質分解の増大及びアミノ酸の酸化の増大。
b)過血糖症。(肝臓は、高いインシュリン値にもかかわらずグルコースを生産
し続ける)
C) グルコースの末梢吸収の増大。
d) ピルベートの生産の増大。
e) ピルベート代謝の抑制の結果としてピルベートの酸化の低下。
f)ラクテート、アラニン及びピルベートの生産の増大。
g)筋肉細胞中グルコース代謝に対するインシュリンの効果の減少(インシュリ
ン抵抗性)。
h)多くの外傷の状況において血漿グルタミン濃度の減少も存在する。
インシュリン抵抗性を伴なうグルコース不寛容は、受容器後の欠損として確立さ
れている(Black P、R,。
Brooks O,C,、Be5sey P、O,、Wolfe R,R,及び
WilmoreD、W、 ANN、 5URG、 196(4) : 420〜
435.198−2/叶obny E、C,。
Abramson E、C,及びBaum、ann G、L、 CLIN、 E
NDOCR,METAB。
58(4) : 710.1984)。これは、グルコースがピルベートにのみ
代謝され、ピルベートを含むことを特徴とする。
この阻害又は抑制は、ピルベートデヒドロゲナーゼ及び(又は)ピルベートキャ
リヤーにおいておこる。この最終の結果は、ミトコンドリアマトリックスがアセ
チル−CoAへの変換のために解糖からエネルギー基質を受取る量が少なくなる
ということである。細胞のグルコース要求が満足されないので、インシュリン濃
度は再び増加する。このようにして、細胞がグルコースから受取るエネルギーが
多くなることなしにインシュリン値が増加する。
この結果糖尿病様の状況が生じる。
上の事実の複雑さの例としてストレスの状況における枝分れアミノ酸についての
複雑な代謝条件が挙げられる。
正味の結果はエネルギー変換の障害であり、ここでは唯一の利用できる基質(B
CAA、枝分れアミノ酸)が限られた範囲のみであるがエネルギーに変換される
。
この範ちゅうの患者に非経口的に全栄養を投与する時いくつかの事柄に留意する
べきである。
l)グルコース不寛容の場合グルコースのみの静脈内投与は、概して負の効果の
みを有する。
2)例えば敗血症の場合、脂肪の静脈内投与は、ある場合には直接禁忌である可
能性がある。通常肝不全が存在し、次に脂肪代謝が変化する。
3)グルコース不寛容を伴なう前述したストレスの状況においてはグルコースの
置換物を見出すことが必要である。
4)枝分れアミノ酸の投与は、種々の結果を与え、ある場合には本質的にストレ
スを生じる可能性がある。その上、これらのアミノ酸の酸化の結果血中窒素代謝
物が増加し、肝臓の機能が傷害されている、例えば内毒素ショックを伴なう、敗
血症の場合には、血圧低下のために、例えばアンモニアの腎臓排泄が傷害され、
それは脳に対してきわめて有毒であると考えられるという事実に鑑みて、強く疑
問視されなければならない状況である。
5)可能性のある新しい基質は、正常な代謝条件においてさえも、エネルギーの
見地からアミノ酸、グルコース及び脂肪を代替することができるべきである。
ピルベートは、ある程度は、機能効果によって枝分れアルファーケト酸に対する
デヒドロゲナーゼを障害する可能性がある。その上、高いピルベート濃度は、枝
分れアミノ酸のアミノ基転移においてアルファーケト−グルタミン酸からのグル
タミン酸の生成を阻害する可能性がある。外傷の場合循環血のグルタミン濃度が
大きく低下するという事実はこのことを支持する(C1oves Jr。
G、H,A、、Randall H,T、及びCbac J、JP’EN 4(
2) : 195−205、1980/Van H4nsberg V、W、、
Veerkamp J、H,、Enge−Ien Pj、M、及びGhjis
en W、J、 BIOCHEM、 MED、 20= 115〜124、19
78/Buss M、G、、 Biggers J、F、、 Karen J、
F、。
Karen H,F、及びBuse J、F、 J of BIOL、 CHE
M、 247: 8085〜96.1972)。しかし、ピルベートデヒドロゲ
ナーゼ及び(又は)ピルベートキャリヤーは、ある程度、アルファーケトロイシ
ンにより(それより小さい程度にアルファーケトイソロイシン及びアルファーケ
トバリンにより)競合的に阻害される可能性があり、このことはイン・ビトロの
実験において立証することができる。
しかし、ラット肝臓の細胞について実施されl;イン・ビトロ実験の場合には、
脱カルボン酸速度は、対応する枝分れアミノ酸に比して枝分れアルファーケト酸
によって2〜9倍促進されることが見出された。このことは、枝分れケト酸が一
部分グルコースを代替することができる時有利である。エネルギー添加物として
枝分れアルファケト酸が使用される実験は以前は実施されていない。
その代りに、例えば原審性及び肝臓患者に対して、窒素を含まないアミノ酸置換
物を投与することに枝分れケト酸を用いる実験は向けられていた(ドイツ特許第
2335216号、米国特許第4100161号、第4100160号、EPO
227545)。
しかし、遊離形態の枝分れケト酸を含有する溶液は安定性がきわめてよくないの
で、このような溶液を得て貯蔵することは実用上困難であることが見出されてい
る。
異なったキャリヤー、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属に
結合されている酸も安定性がよくない。貯蔵の間のケト酸の安定性及び持続性不
良に対して提案されている1つの解決は、滅菌が過凍結されている濃厚溶液を使
用することである。用時、ケト酸濃厚液は解凍され、正しい濃度に希釈される(
ドイツ特許明細書第23352169他)。しかし、この方法は、抗微生物の見
地から実用的でなく、危険でもある。不安定なアルファーケト酸を迂回する1つ
の方法は、特に何か別の方式でカルボキシル基においてエステル化されるか又は
結合されている時特にはるかに安定であるベーターケト酸又はガンマ−ケト酸を
得ることである。代謝基質として、これらの酸及びエステルは、次の反応に関与
することができることが前提条件である(下の例は、4−メチル−3−オキソ−
ペンクン酸エチルエステルの代謝を例示する)。
Po5ton J M:ロイシン代謝のアルファー及びベーターケト経路を通る
相対炭素フラックス。J Biol Chew 259(4) ; 2059〜
2061.1984゜Po5ton J M:ラット及びヒト組織によるロイシ
ン及びベーターロイシンのコバラミン依存性生成。J BiolChew 25
5(21) : 10057〜10072..1980゜例えば、4−メチル−
3−オキソ−ペンタン酸又はベーターケト−インカプロエート及びベーターケト
−インヘキサノエート(5−メチル−3−オキソヘキサノエート)の代謝は、次
の著者によって記述されている。
5tern J R,Coon M J、 del Campillo A:ア
セトアセテートの酵素破壊及び合成。Nature 171 : 28〜30゜
1953゜
5cience 97(2526) : 490−492.1943中特別論文
。
5tern J R,Coon M J、 del Campillo A及び
SchneiderMC:補酵素Aトランスフェラーゼの調製及び性質。
Enzymes of fatty acid metabolism IV中
1955年lO月28日受理。
Goldman D及びJohnson M:アセトアセテート合成及び開裂酵
素系。Fed Proc 12 : 209’、 1953゜5tern J
R,Coon M J及びdeL CapilLo:ベーターケト脂肪酸の破壊
及び合成。Enzymes of fatty acid meta−bolt
sm m、1−14頁中1955年10月28日受理。
全非経口注入技術に付随する1つの問題は、時には結果として敗血症に至るカテ
ーテル部位の感染に関係している。これらの二次効果は、例えば、Snyder
manら(全非経口栄養関連感染。半定量的方法を使用する展望的疫学研究。A
m J wed 73.1982)。くり返した血液培養は、調べた患者の12
%が正の症状を有することを示した。この12%のうち、5%は敗血症を有して
いた。微生物の寄与は、減少する頻度で、Candida種、5taph au
reus及び5erratia marcescensを含んでいた。中心及び
門脈静脈カテーテルを通して脂肪エマルジョンの投与と感染との関係を確立する
ことが可能であった。
敗血症と中心及び門脈静脈カテーテルとのその他の関係は、体のどこか別の場所
に主な感染、例えば尿路感染にあることが示されている(Kovacevick
ら:非経口栄養カテーテル敗血症への尿路感染の随伴。JPEN 10(6)。
639〜641.1986゜Weems J J、 Chamberland
M E、 WardJ、 Willy M、 Padhye A A及びSol
omon S L :非経口栄養に随伴するCandida真菌性バラ脱毛症及
び汚染血圧トランスデユーサ−0J C11n Microbiol 25(6
) : 1029”1032゜1987)。ここでも同じ敗血症の頻度を確立す
ることができる。
これらの合併症を避けるため病院において種々の努力がなされている。これらの
努力には、いわゆるオール−イン−ワン混合物の投与が含まれ、これでは、注入
液を投与することができる前細菌の過生育を避けるために、すべての栄養剤が混
和され、急速に冷却される(Jeppsonら:冷蔵オールーインーワンTPN
混合物中細菌の生育性。
C11n Nutr 6 : 25〜29.1987) 、又注入セットの頻回
代替が含まれる。その外、例えば、防腐剤を脂肪エマルジョンを含をする注入混
合物と混合することは一般に禁じられている。更に、脂肪エマルジョンを取扱う
時には、無菌ベンチで無菌的に作業することがきわめて重要である。脂肪エマル
ジョンを含有する溶液は、なかんずく微生物汚染の危険性の理由で、きわめて限
られた持続性を有している。
細菌感染及び静脈中非経口投与による敗血症症状発生の可能性を防ぐ1つの方法
は、注入液と共に抗微生物剤を導入することである。しかし、関係する脂肪エマ
ルジョンの多くのものと常用の防腐剤を混合することは一般に禁じられている。
しかし、ある種のケトカルボン酸ならびにそれらの塩及びエステルは、多くの細
菌及びカビに対して強い抗微生物作用を有することが本発明者らによって見出さ
れた。
これらの中には普通前述した欠陥、例えばカテーテル敗血症をおこす細菌及びカ
ビが含まれ、0.2%という低い該化合物の割合で、なかんず< 5taphy
lococcus aureus。
Escherichia coli及びCandida albicansに対
してきわめて良好な殺菌効果が得られた。
本化合物は又、潜在性のあるエネルギー基質であると考えることができるので、
それらは、例えばエマルジョンの形態の非経口栄養剤投与と共に、又は栄養剤溶
液への添加剤として導入することができる。これらの化合物は、その時栄養の増
大を与え、一方間時にその殺微生物効果を現わす。
本発明の化合物は、又抗ビールス効果を示した。従ってそれらは種々のビールス
に対する薬剤として使用することもできる。
更に、本発明の化合物は、中枢神経系に対する効果を有していることも見出され
た。この効果は主に麻酔効果として発現される。従って本発明の化合物は中枢神
経系に対して作用するように、その時特に麻酔剤として使用することができる。
即ち、本発明は、栄養基質として、抗微生物剤及び抗ビールス剤として、及び(
又は)中枢神経系に作用する薬剤として使用するのに適している化合物に関する
。本発明の化合物は一般式
(式中Aは、3〜10の炭素原子、好ましくは3〜6の炭素原子を有し、好まし
くは枝分れし、連鎖中の1つ又はそれ以上の炭素原子に結合した1つ又はそれ以
上のオキソ基を存する炭素鎖を有するカルボン酸基を意味し、Bは、水素原子、
医薬として使用可能な金属原子、エステルとして結合し、1〜5の炭素原子を有
し、そして1〜3のヒドロキシ基をもつアルコール、又はエステルとして結合し
t;グリセロール基を意味する)を特徴とする。
このカルボン酸基は、好ましくはカルボキシル基のアルファ又はベータ位におい
て炭素連鎖に結合されている1つのオキソ基を有している。
医薬として使用可能な金属原子は、主にアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属
原子、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムを包含する。
しかし、他の毒性のない金属、特に鉄も塩のビルグーとして使用することができ
る。
エステルとして結合したアルコールは、好ましくはモノアルコール又はグリセロ
ールを包含する。後者の場合には、酸は第−又は第二ヒドロキシル基に結合され
てよく、カルボン酸基はグリセロール中いくつかのヒドロキシ基に結合されてよ
い。
次の化合物は、例又は特に好ましくは本発明の化合物5−メチル−3−オキソ−
ヘキサン酸(ベーターケトロイシン酸)
4−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸(ベーターケトイソロイシン酸)
イソ吉草酸
ピルビン酸
アルファーケト−バリン酸
ブチリル酢酸
ならびにそれらのアルカリ金属塩及び(又は)エチルエステル。
本発明による化合物の大部分は文献により前から知られている。しかし、これら
の化合物の多くがエネルギー微生物及び抗ビールス活性を有すること、もしくは
中枢神経系に対する活性を有することは前には知られていなかった。
本発明による化合物の製造も文献、例えばJackman。
M、、 Klenk、 M、、 Fishburn、 B、、 Tullar、
B、F、及びArc−her、 S、Orいくつかの置換チオヒダントイン及
びチオイミダゾールの製造」、J、Am、Soc、70:2884−2886(
1948)その他から知られている。
本発明の化合物は、経口、経腸又は非経口投与のため種々の製剤に処方すること
ができる。このような組成物も本発明に包含される。これらの化合物は、特に非
経口栄養補給のため、主に静脈内投与のための製剤中に含まれる。
本発明の化合物が製剤中に存在する割合は、広い限界内で変動することができ、
0.01〜100重量/容量%であってよい。定められる特定の割合は、使用さ
れる組成物の組成及び性質、望まれる効果、投与方法及び患者の条件等のような
因子によって決定される。上に挙げた因子の背景に対して適用な投薬量を確立す
ることは、当該技術熟練者の能力の中のことである。
添付図面の第1図は、本発明による化合物を含有する製剤を使用して栄養実験を
比較した時得られた結果を例示する。第2図は、これらの化合物の抗ビールス効
果を試験した時得られた結果を例示する。
適当な製剤を処方することができる方法の例を下に挙げる。
枝分れベーターケト酸のエチルエステルの形態のエネルギーを与える1つの方法
は、ベーターケトエステル、燐脂質、グリセロール、塩基性アミノ酸及び水を含
むエマルジョンを製造することである。このエマルジョンは、多少の量の植物油
を含んでいてよい。塩基性アミノ酸(例えばリジン)を添加する理由は、何らか
の理由で、エステルの加水分解がおこる場合には、続いて遊離された酸の脱炭酸
の結果として炭酸ガスが放出されるからである。この過程は自己発生性である。
即ち、比較的多量の酸が遊離される場合には、pH低下の結果として加水分解も
増大する、等々。かくしてこの過程は溶液を緩衝化することによって最小にする
ことができる。このような溶液は、例えば、医薬として使用可能な油又は脂肪0
.1〜50% w/v、枝分れベーターケト酸のエステル0.02〜20%及び
卵黄又は大豆から製造された燐脂質0.O1〜6%W/Vよりなることができる
。このエマルジョンは、更にエマルジョン安定剤として全部で0.1〜5%まで
の、8〜22の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸、それらのアルカリ金属塩又はア
ルカリ土類金属塩(例えばCa++、1g++、Na”、K”)を含むことがで
きる。等優性物質、例えばグリセロール、グルコース、フラクトース及び緩衝性
物質、例えば種々のアミノ酸、主に塩基性アミノ酸、例えばリジンを0.1〜6
%W/Wの量でエマルジョン中含ませることができる。しかし、挙げられた物質
は、他の等優性物質又は緩衝性物質の使用を排除するものではない。
ベーターケトエチルエステルを投与する別法は、系を加熱しなからベーターケト
−エチルエステル中燐脂質その他の非経口的に使用可能な乳化剤を溶解し、次に
安定剤、例えばエチルアルコールを導入することである。この溶液は滅菌し、無
菌技術を用いて、例えば溶液を無菌皮下用注射筒及び針を通して脂肪エマルジョ
ン、グルコ−ス溶液又はアミノ酸溶液−各々それ自体か又はいわゆるオール−イ
ンーワン混合物合して一中に注入することにより、無菌的に移すことができる。
このような溶液は、ベーターケト−エチルエステル中卵黄又は大豆から製造され
た燐脂質を加熱下に溶解することによって得ることができる。この量は、0.1
から10%W/Wまで変えることができる。次にこの溶液は、生理目的に適して
いる溶媒、例えばエチルアルコールを使用することにより、室温において燐脂質
が析出するのを防止するように安定化することができる。この量は0.1から5
0%v/vまで変えることができる。次にこの溶液は、+80℃において3時間
にわたってパスツール法処理するか又は滅菌温度、適当には+117°Cにおい
て20分間オートクレーブ処理することができる。第3の方法は、エステルをそ
のまま使用する(次にエステルは凝集体を形成する)方法か、又は水溶液中にエ
ステルを溶解する(エステルは乳化剤を含有していてよい)方法である。
前記の枝分れベーターケト−エステルは高いエネルギー密度を有する。例えば、
4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルは27.94kJ/ 9の
エネルギー密Wを有し、一方5−メチルー3−オキソーヘキサン酸のエネルギー
密度は29.24kJ/9である。
本発明は、次の限定するものではない実施例によって更に詳細に説明される。
実施例 1
無菌蒸留水240mQにグリセロール6.759、リジン0.75g及び卵黄燐
脂質7.2gを添加した。撹拌下この分散液を+80°Cに加熱した。精製大豆
油54g及び4−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエステル6gの混合物を
この分散液に添加し、その後目tra−Turrax[F]ホモジナイザー中全
全体ホモジナイズした。得られた粗粒エマルジョンはpH−8,60を有し、M
anton−Gaulin−弁ホモジナイザ−(M−15ffi)中部分的に1
5.6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分間そして最後に
15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ化の後、冷却器
を用いて温度を50〜58°Cに保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラ
スコ又はビン中蒸気滅菌(+117℃、118kPa 20分間)にかけた時安
定であることが見出された。
このエマルジョンは又、標準化されt;条件下100時間振とうした時安定であ
ることが見出された。このエマルジョンは、2%の4−メチル−3−オキソ−ペ
ンタン酸エチルエステル及び大豆油からの18%のトリグリセリドを含有してい
た。
実施例 2
無菌蒸留水240mQにグリセロール6.75g、リジン0.75g及び卵黄燐
脂質7.2gを添加した。撹拌下この分散液を+80°Cに加熱した。精製大豆
油58.5g及び4−メチル−3−オキソベンクン酸エチルエステル1.5gの
混合物をこの分散液に添加し、その後旧tra−Turrax@ホモジナイザー
中全体をホモジナイズした。得られI;粗粒エマルジョンはpH−8,60を有
し、Manton−Gaulin−弁ホモジナイザ−(M−15型)中部分的に
15.6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分間そして最後
に15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ化の後、冷却
器を用いて温度を50〜58℃に保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラ
スコ又はビン中蒸気滅菌(+117℃、118kPa 20分間)にかけI;時
安定であることが見出された。このエマルジョンは又、標準化された条件下10
0時間振とうした時安定であることが見出された。このエマルジョンは、0.5
%の4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び大豆油からの19
.5%のトリグリセリドを含有していた。
実施例 3
無菌蒸留水240mffにグリセロール6 、759、リジン1.5g及び卵黄
燐脂質7.29を添加しt;。撹拌下この分散液を+80℃に加熱しI;。精製
大豆油54.0g及び4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルエステル6gの
混合物をこの分散液に添加し、その後旧tra−Turrax■ホモジナイザー
中全体をホモジナイズした。得られた粗粒エマルジョンはp)f−9,50を有
し、Manton−Gaulin−弁ホモジナイザ−(M −15型)中部分的
に15.6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分間そして最
後に15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ化の後、冷
却器を用いて温度を50〜58℃に保った。得られたエマルジョンは、ガラスフ
ラスコ又はビン中蒸気滅菌(+117℃、118kPa 20分間)にかけt;
時安定であることが見出された。
このエマルジョンは又、標準化された条件下100時間振とうした時安定である
ことが見出された。このエマルジョンは、2%の4−メチル−3−オキソ−ペン
タン酸エチルエステル及び大豆油からの18%のトリグリセリドを含有していた
。
実施例 4
無菌蒸留水240mQにグリセロール6.75g、リジン1.59及び卵黄燐脂
質7.2gを添加した。撹拌下この分散液を+80°Cに加熱した。精製大豆油
58.5f!及び4−メチル−3−オキソベンクン酸エチルエステル1.5gの
混合物をこの分散液に添加し、その後旧tra−Turrax■ホモジナイザー
中全体をホモジナイズした。得られた粗粒エマルジョンはpH9,0を有し、M
anton−Gaulin−弁ホモジナイザ−(M−15型)中部分的に15.
6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分間そして最後に15
.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ化の後、冷却器を用
いて温度を50〜58℃に保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラスコ又
はビン中蒸気滅菌c +117°c1iiskPa 20分間)にかけた時安定
であることが見出された。
このエマルジョンは又、標準化された条件下100時間振とうした時安定である
ことが見出された。このエマルジョンは、0.5%の4−メチル−3−オキソ−
ベンクン酸エチルエステル及び大豆油からの19.5%のトリグリセリドを含有
していた。
実施例 5
いわゆるマザーコンセントレートを、+60°Cにおいて4−メチル−3−オキ
ソ−ベンクン酸エチルエステル409中卵黄燐脂質6gを撹拌下に溶解すること
によって調製した。この溶液に次に99%エチルアルコール34gを添加し、そ
の後溶液を室温に冷却し、20m4のガラスフラスコ中に分散させた。次にこの
液体中に窒素ガスを通じ、次にフラスコにせんをしてカプセル化した。次にびん
を+120℃及び118kPaにおいて20分間オートクレーブ処理した。厳密
な無菌条件下この調製品に非経口栄養投与用10%脂肪エマルジョン(Kabi
ViLrum AB、 Stockholmによって販売されているInLra
lipid’3 )を添加して夫々0.2、l及び3%の4−メチル−3−オキ
ソ−ペンタン酸エチルエステル濃度とした。このエマルジョンを振とう機中5分
間振とうし、次に冷たい環境(+5℃)においた。
その後エマルジョンを5日間観察し、それによって毎日検査を実施して油小滴の
生成、クリーミング又は油の分離を評価した。既知の非経口使用エマルジョン(
Intra−1ipid@ 10%)と比較して評価を行なった。0.3%及び
1%の添加は、該添加を欠< Intralipid@10%と比較して試験が
実施された5日にわたって品質に影響を有しないことが見出された。最初の3日
間は、3%の添加を有するエマルジョンは完全に適であったが、4及び5日目の
間にゆっくり劣化した。5日間の貯蔵の後に、po及びCoulterナノサイ
ザー中粒子径の分中粒子女った。次の値が得られた。
pH6,87,07,27,9
平均粒子径 264 245 258 242264 253 264 ’24
5
x 258 246 261 245
S、D、 7.4 6.0 6.8 3上の結果は、4−メチル−3−オキソ−
ペンタン酸エチルエステルが既存の脂肪エマルジョン中に溶解されているか又は
「正常」ミクロ型もしくはりポゾーム型のそれ自身のエマルジョンを形成してい
ることを示す。乳化、又は配合はきわめて迅速におこり、エネルギー消費は最小
である。これらの実験は、全く新しいエマルジョンを製造する必要なしに、無菌
条件下に疏水性物質を製造、投与する新規な方法を例示する。
実施例 6
非特異型毒性を4匹のマウスについて、最初動物の体重をはかり、次に動物に5
0mg/rnQの濃度を有する4−メチル−3−オキソ−ペンクン酸のエマルジ
ョン0.5IIIQヲ10分間静脈内注射することによって試験した。各マウス
は25+I1gの用量を与えられた。このエマルジョンは、無菌卵黄燐脂質分散
液で無菌が遇したエステルを乳化させることによって調製された。動物は、呼吸
数のいくらかの低下を除いて著しい程度には注射に反応することが見られず、低
下は投薬速度を下げる(その結果注入時間を長くする)ことによって打消された
。続く7日間動物の行動に異常な変化は観察されなかった。動物の体重増加は、
観察の間正常であった(体重増加= X = 4−5g、標準偏差0.5)。
実施例 7
非特異型毒性を5匹のマウスについて、最初動物の体重をはかり、次に動物に5
m97m(lの濃度を有する4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステ
ルのエマルジョン0.5+nQを15秒間静脈内注射することによって試験した
。このエマルジョンは、無菌卵黄燐脂質分散液で無菌が過したエステルを乳化さ
せることによって調製された。動物は、注射の間著しい反応を示さながった。各
マウスは合計2.5119用量を投与された。続く7日間動物は異常な行動も示
さなかった。
実施例 8
非特異現毒性を4匹のマウスについて、最初動物の体重をはかり、次に動物に3
311g/111gの濃度を冑する4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチル
エステルのエマルジョン0.2raQを30秒間静脈内注射することによって試
験した。各マウスは6 、7rayの用量を与えられた。このエマルジョンは、
無菌卵黄燐脂質分散液で無菌濾過したエステルを乳化させることによって調製さ
れた。動物は、およそ前記の用量の半分を投与されて後意識を失なっj;。
動物は、深い麻酔、例えばなかんずく、呼吸抑制、瞳孔収縮及び弱い6縛の症状
を示した。注射完了後約45秒で動物は突然意識を回復し、影響はなかった。続
く7日間動物の異常な行動は観察されなかった。動物の体重増加は、観察の間正
常であった(体重増加:X−4,5、標準偏差1.1)。
実施例 9
非特異型毒性を5匹のマウスについて、最初動物の体重をはかり、次に動物に5
mg/mQの濃度を有する5−メチル−3−オキソ−ペンクン酸エチルエステル
のエマルジョン0.5mQを15秒にわたって静脈内注射することによって試験
した。各マウスは2 、51!9の用量を与えられた。
このエマルジョンは、無菌卵黄燐脂質分散液で無菌が過したエステルを乳化させ
ることによって調製された。動物は、麻酔されている症状を示し、なかんずく、
呼吸抑制、瞳孔収縮及び弱い6縛を有した。注射完了後約10秒で動物は意識を
とり戻し、深く呼吸し、35秒後全く正常と忠われた。続く7日間動物の異常な
行動は観察できなかった。動物の体重増加は、観察の間正常であった(体重増加
:X−5,0,標準偏差1.1)。
実施例 10
体重3.0〜3.5719の2匹のウサギに4−メチル−3−オキソーベンタン
酸エチルエステル50I+1g/lAQを含有スルエマルジョンを5分間にわた
って静脈内注入C1,Omg/体重kg) した。各ウサギは、5分間にわたっ
て1.5〜1.8gの用量を与えられた。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無機分
散液で無菌濾過したエステルを乳化させることによって無菌的に調製された。動
物は、前述した投薬の約173を与えられて後、注入処理の間意識を失なった。
動物は深い麻酔の症状、例えばなかんずく、呼吸抑制、瞳孔収縮及び弱い6縛を
示した。注入完了後約2分で動物は意識をとり戻し、次に正常な行動パターンを
示した。
実施例 11
体重3.0〜3.3219の3匹のウサギに4−メチル−3−オキソ−ペンクン
酸30II19/!llQを含有するエマルジョンを4〜7分間にわたって静脈
内注入(10+e/体重72g) した。
各ウサギは、0.9〜1.05gの用量を与えられた。エマルジョンは、卵黄燐
脂質の無機分散液で無菌濾過したエステルを乳化させることによって無菌的に調
製された。動物のうち2匹は、前述した投薬の約4/、を与えられて後、注入処
理の間意識を失なった。前の実施例の場合のように、動物は深い麻酔の症状、例
えばなかんずく、呼吸抑制、瞳孔収縮及び弱い6牌を示した。第3のウサギは、
全注入期間正常なままであった。注入完了後約2分で2匹の意識のない動物は覚
醒し、その後に全く正常に行動した。
実施例 12
夫々4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステル及び5−メチル−3−
オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含有する2つの20%エマルジョンを調製
した。
エステルの外に、エマルジョンは卵黄燐脂質1.2%及び無菌水を包含していた
。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無菌分散液で無菌濾過したエステルを乳化する
ことによって無菌的に調製した。これらのエマルジョンの試料を夫々l対lOの
割合で燐酸緩衝液(0,01M、 pH−7,0)で希釈して2%のエマルジョ
ンを得た。下の表1に従って種々の微生物をこれらのエマルジョンに添加した。
次に試料を+37℃において20時間インキュベートした。2及び20時間後微
生物学文献記載の方式で微生物の数をかぞえた。前述した実験と平行して、同じ
微生物を添加した純燐酸緩衝液についてチェックを行ない、一方これら微生物が
生存できるか否か、即ち理想的な条件下で生育できるか否かを確かめるために同
じ微生物を添加したトリプトン大豆ブロス(TSB)中チェックを実施した。異
なった時点における微生物数を表1に示す。その結果2%の濃度の4−メチル−
3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチル−3−オキソ−ヘキサン
酸エチルエステルは共に広い種のスペクトルに′わたって良好な細菌阻止性、良
好なイースト阻止を有し、そしていくつかの種の場合には、20時間以内に10
”の細胞を殺すのに有効であった。
実施例 13
夫々4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチル−3−
オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含有する2つの20%エマルジョンを調製
した。
エステルの外に、エマルジョンは卵黄燐脂質1.2%及び無菌水を包含していた
。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無菌分散液で無菌が過したエステルを乳化する
ことによって無菌的に調製した。これらのエマルジョンの試料を夫々1対r00
ノ割合で燐酸緩衝液(0,01M、 pH=7.0) テ希釈した。次に5ta
phylococcus aureus ATCC6365をこれらのエマルジ
ョンに添加した。次に試料を+37℃において20時間インキュベートした。1
〜5分、2及び20時間後微生物学文献記載の方式で微生物の数をかぞえた。
上の実験と平行して、5taphylococcus aureus ATCC
6535を添加することによって燐脂質溶液1.2%及びTSB(トリプトン大
豆ブロス)についてチェックを行なった。
後者の基質は、対照の微生物が生育できるか否かを確かめるために試験された。
20時間後、Iあたり菌の数は、TSB中lO8、燐脂質溶液中7X10”であ
ることが見出された。出発濃度は約5X10”であった。1〜5分後、2%及び
0.2%の濃度の4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステルを含有す
る試料中に存在する微生物の数は夫々100及び101であることが見出された
。2時間後、微生物の数は夫々0及び夫lOであり、20時間後夫々0及び0で
あった。2%及び0.2%の濃度の5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸を含有
する試料においては、+lIQあたり存在する微生物の数は、1〜5分後10’
、2時間後夫々0及び100、そして20時間後夫々0及び0であった。
この実験は、4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチ
ル−3−オキソ−ヘキサン酸の0+2%の濃度も5taphylococcus
aureusを殺すのに有効であることを示した。
実施例 14
夫々4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチル−3−
オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含有する2つの20%エマルジョンを調製
した。
これらのエマルジョンはエステルの他に卵黄燐脂質1.2%及び無菌水を包含し
ていた。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無菌分散液で無菌濾過したエステルを乳
化することによって無菌的に調製した。これらのエマルジョンの試料を夫々1対
10及び1対100の割合で燐酸緩衝液(0,01M、 pH−7,0)で希釈
した。これらの溶液にEsche−richia coli ATCC8739
を添加した。次に溶液を+37℃において20時間インキュベートした。1〜5
分、2及び20時間後微生物学文献記載の方式で微生物の数をかぞえた。前述し
た実験と平行して、Escherichia coli ATCC8739を添
加した燐脂質溶液1.2%及びTSB (トリプトン大豆ブロス)についてチェ
ックを行なった。後者の基質は、対照の微生物が生育できるか否かを確かめるた
めに試験された。20時間後、IIQあたり菌の数は、TSB中lO書、燐脂質
溶液中も10’であることが見出された。出発濃度は約104であった。1〜5
分後、2%及び帆2%の濃度の4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエス
テルを含有する試料中に存在する微生物の数は夫々0及び10′であることが見
出された。2時間後、微生物の数は夫々0及び10であり、20時間後夫々0及
び10であった。2%及び0.2%の濃度の5−メチル−3−オキソ−ヘキサン
酸エチルエステルを含有する試料においては、1あたりの微生物の数は、1〜5
分後分身夫々101000時間後夫々0及び01そして20時間後夫々0及び0
であった。この試験も、4−メチル−3−オキソ−ペンクン酸エチルエステル及
び5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸の0.2%の濃度がEscherich
ia coliを殺すのに有効であることを夫々4−メチル−3−オキソ−ペン
タン酸エチルエステル及び5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
を含有する2つの20%エマルジョンを調製した。
エステルの外に、エマルジョンは卵黄燐脂質1.2%及び無菌水を包含していた
。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無菌分散液で無菌濾過したエステルを乳化する
ことによって無菌的に調製した。これらのエマルジョンの試料を夫々l対10お
よび1対100の割合で燐酸緩衝液(0,01M。
pH−7,0)で希釈した。Candida albicans ATCC10
231をこれらのエマルジョンに添加した。次に試料を+37℃において20時
間インキュベートした。15分、2及び20時間後微生物学文献記載の方式で微
生物の数をかぞえた。前述した実験と平行して、Candida albica
ns ATCC10231を添加した燐脂質溶液1.2%及びTSB(トリプト
ン大豆ブロス)についてチェックを行なった。後者の基質は、対照の微生物が生
育できるか否かを確かめるために試験された。20時間後、++lQあt;り菌
の数は、TSB中10’、燐脂質溶液中104であった。出発濃度は約10’で
あった。1〜5分後、2%及び0.2%の濃度の4−メチル−3−オキソ−ペン
クン酸エチルエステルを含有する試験中に存在するリットルあたりの微生物の数
は夫々104及び106であった。2時間後、微生物の数は夫々102及び10
4であり、20時間後夫々0及び10’であった。2%及び0.2%の濃度の5
−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含有する試料においては、
ll1gあたり存在する微生物の数は、1〜5分後10’、2時間後夫々103
及び10’であることが見出された。20時間後には、数は夫々0及びlO!で
あった。この試験は、4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルの0
.2%の濃度がC3Hdid2 albicansの生育を止める場合にも有効
であり、一方5−メチルー3−オキソーヘキサン酸の0.2%の濃度は20時間
以内にカビの数を減少させることを示す。
実施例 16
夫々4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチル−3−
オキソーヘキサジ酸エチルエステルを含有する2つの20%エマルジョンを調製
した。
エステルの外に、エマルジョンは卵黄燐脂質1.2%及び無菌水を包含していた
。エマルジョンは、卵黄燐脂質の無菌分散液で無菌濾過したエステルを乳化する
ことによって無菌的に調製した。これらのエマルジョンの試料を夫々l対IOの
割合で燐酸緩衝液(0,01M5pH−7,0)、血清アルブミン溶液20%及
びトリプトン大豆ブロス(TSB)でそれぞれ希釈した。Escherichi
a coli ATCC8739ヲこレラのエマルジョンに添加しt;。次にエ
マルジョンを+37℃において20時間インキュベートした。1〜5分、2時間
及び20時間後微生物学文献記載の方式で微生物の計数を実施した。前述した実
験と平行して、Escherichia coli ATCC8739を添加し
た燐酸緩衝液及びTSBの対照をつくった。後者の基質は、この微生物が生育で
きるか否かを確かめるために試験された。20時間後、TSB中存在する微生物
の数は10’であり、燐酸緩衝液中微生物の数は104であった。出発濃度は約
10’であった。4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステルを含有す
る試料においては、燐酸緩衝液との組合せは5分後0.2時間後0そして20時
間後0であった。20%アルブミン溶液との組合せは5分身Oであり、2時間後
針数をとらず、そして20時間後0であった。4時間後、TSBとの組合せにお
いては、数は0,2時間後針数をとらず、20時間後0であった。5−メチル−
3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含む試料において、燐酸緩衝液との組
合せでの計数は5分後は10.2時間後は0、そして20時間後は0であった。
20%アルブミン液との組合せでは、5分後は102.2時間後は計数せず、2
0時間後は0であった。TSBとの組合せでは、計数は5分後は1000時間後
は計数せず、20時間後はOであった。この試験は、最も好ましい生育条件下に
おいてさえ、4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステルの存在下にす
べての細菌は5分以内に殺されること、又5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸
の存在下著しい減少が得られることを示した。微生物はすべて両エステルによっ
て同じ濃度において20時間以内に除かれた。
実施例 17
撹拌下5−メチルー3−オキソーヘキサン酸エチルエステル27.09を0.5
M水酸化ナトリウム溶液316m12及び無水アルコール150iと混合した。
23時間後反応混合物に1.0M塩酸を添加してpH−9,25にすることによ
って反応を中断した。次にこの溶液を蒸発させて約10011IQとし、常法に
よって24時間にわたって凍結乾燥した。白色の粉末が得られた。この粉末は重
量21.59であり、82.3%の収量に相当する。同定及び純度はNMRXI
R及びHPLCによって確認された。
実施例 18
撹拌下4−メチルー3−オキソ−へブタン酸エチルエステル25.79を0.5
M水酸化ナトリウム溶液316m12及び無水アルコール150mQと混合した
。22時間後溶液はpH8,58を有していた。この溶液を蒸発させて約100
IlIQとし、常法によって24時間にわたって凍結乾燥した。白色の粉末が得
られた。この粉末は重量21.4gであり、86.6%の収量に相当する。同定
及び純度はNMR,IR及びHPLCによって確認された。
実施例 】9
夫々4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル及び5−メチル−3−
オキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩10%を含有するpH−7,
30の2つの溶液をI Ma[a”l’調節し、燐酸緩m液(0,01M5pH
=7.00)でl/、希釈して2%の溶液を得た。夫々の溶液に5taphyl
ococcus epidermidis 61540−51及びEschar
ich 1acoli ATCC8739を各々約3000〜10000/l
1laの濃度に添加した。次にこれらの試料を+37°Cにおいて20時間イン
キュベートした。微生学文献記載の方式で2及び20時間後微生物計数を実施し
た。前述した試験と平行して、純燐酸緩衝液中及びトリプトン大豆ブロス(TS
B)中5taphy−1ococcus epiclermidis 6154
0−51及びEscherichia coltATCC8739夫々を添加し
て対照を実施して生存する微生物の生育性、即ち微生物の与えられた理想的条件
下に生育する能力を確認した。2時間後、燐酸溶液中5taphy−1ococ
cus epidermidisタイプのmQあたりの菌数は4300.20時
間後lであった。TSB中2中20俵とができた。2%−4−メチル−3−オキ
ソ−ペンタン酸エチルエステルのナトリウム塩を含有する溶液中2及び20時間
後該溶液に菌は見出されなかっl;。このことは2%5−メチル−3−オキソ−
ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩の場合でもあった。2時間後燐酸溶液
中Escherichia coliの微生物数は3400であり、200時間
後7400あった。生育はTSB中2中20俊メチル−3−オキソ−ベンクン酸
エチルエステルのナトリウム塩2%を含有する溶液中、菌数は2時間後2000
そして20時間後Oであった。5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエス
テルのナトリウム塩に関しては、菌数は2時間後44そして20時間後Oであっ
た。これらの結果は、pH=7の試験されたナトリウム塩が実験細菌を速かに殺
すことを示す。
実施例 20
次のエマルジョンを調製した。20%イソ吉草酸エチル、pH−8.7。ピルビ
ン酸エチル17%、pH−5.7。グロビオニル酢酸エチル4%、pH− 6.
70.3−メチル−2−オキソ−酪酸エチル8%、pH−5.00。カプロン酸
エチル20%、pH=8.92。ブチリル酢酸エチル20%、pH= 7.50
。アセト酢酸エチル17%、りH− 6.50。l及び/又は3位で結合された
4%の5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸を含んだトリグリセリド20%。す
べてのエマルジョンを燐酸緩衝液(PBS) 0.01M, pH−7.00で
2%に希釈した。希釈されたエマルジョンに5taphylococcus e
pidermidis及びCandida albicans ATCC 10
231を添加し、+37℃において20時間インキュベートした。微生物学文献
記載の方式で存在する微生物の数をかぞえる目的で、数分後、2時間後及び次に
20時間後試料をとった。上述した試験と平行して、純PBS及びトリプトン大
豆ブロス( TSB)中上述した微生物を添加して対照を実施した。試験の結果
を表0時間2時間20時間0時間2時間20時間0時間2時間20時間PBS
8500 4300 1 5300 4400 5100 2800 3400
74007SB turb. turb. turb。
4−メチル−3− 490 0 037003000 0 480 0 0オキ
ソヘキサン酸
エチルエステル
イソ吉草酸エチル 7300 0 0 370*1 0 23零 00ピルビン
酸工9−ル4100 0 03800 0 0 0*0 0プロピオニル酢酸
11000 200 1245003800 07900 22 0エチル
3−メチル−2−1本 0 04100 7 0 (Po 0オキソ酪酸エチル
カプロン酸エチル 9400 27 1 1100 32 0 65零 〇〇ブ
チリル酢酸エチ 4000 0 05800 220 0 1本 00アセト酢
酸エチル 7700 4 0 4500 4200 0 3900 2400
405−メチル−3− 9500 2400 3700 3900 4700
14500 3000 3800>3000オキソ−ヘキサン
実施例 21
非特異型毒性を5匹のマウスについて、動物の体重をはかり、次に動物に4−メ
チル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステルのナトリウム塩の8%溶液(pH
−7.0)0、5mQを30秒間静脈内注射することによって試験した。
各マウスは40m9の用量を与えられた。注射の間呼吸困難とチアノーゼが観察
された。注射完了後1分で各動物は正常に復した。その後次の7日間にわたりす
べての動物は正常な体重増加を示した。
実施例 22
非特異型毒性を5匹のマウスについて、動物の体重をはかり、動物に5−メチル
−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩の7.5%溶液(pH
=7.oO)0、4rnQを30秒間静脈内注射することによって試験した。
各マウスは37111gの用量を与えられた。注射の間呼吸困難とチアノーゼが
観察された。注射完了後1分で各動物は正常に復した。その後次の7日間にわた
ってすべての動物は正常な体重増加を示した。
実施例 23
非特異型毒性を5匹のマウスについて、動物の体重をはかり、動物に脂肪成分約
22%に相当する5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸を含有する20%エマル
ジョン0、211Qを30秒間静脈内注射することによって試験した。
酸はl−及び3−位におけるエステル交換によって純大豆油から誘導されるトリ
グリセリドに結合されていた。
脂肪成分の残余は、5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル(約9
%)、大豆油から誘導される種種の脂肪酸及び未変化の大豆油からのトリグリセ
リドよりなっていた。これら脂肪成分は、常法に従って水相中燐脂質、グリセロ
ール及びリジンと共に乳化された。結合型5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸
を含有するグリセリドはマウスあたり8〜lo+ngの用量で投与され、一方遊
離5−メチルー3−オキソーヘキサン酸の用量はマウスあたり約411gであっ
た。注射の間呼吸困難及びチアノーゼが観察された。これらの症状は注射完了後
1分で消失し、その後動物は正常に行動した。次の7日間すべての動物の体重増
加は正常であった。
実施例 24
窒素ガス雰囲気中+60℃において、系を撹拌しなから5−メチル−3−オキソ
−ヘキサン酸エチルエステル39.3gを純大豆油100gに溶解した。この溶
液に蒸留水0、.9rnQ及びLipozyme@14gを添加した( Lip
ozyme@はNov。
Industrier、 Copenhagen、 Denmarkにより生産
される市販の脂質開裂酵素であり、この酵素は微生物超厚であり、トリグリセリ
ドの1及び3位において特異的に開裂する)。反応を4暦日間継続し、酵素を炉
別し、粗生成物を1%炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この生成物は、約9%の
遊離5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを含有することが見出
された。このエステル結合をの酸(トリグリセリドエステルとして)は、トリグ
リセリドの全量の約22%であると計算された。
実施例 25
窒素ガス雰囲気中+50°Cにおいて、系を撹拌しなから5−メチル−3−オキ
ソ−ヘキサン酸エチルエステル39.2gを純大豆油100.29に溶解した。
この溶液にLipo−zyme@14!9及び蒸留水9.9m12を添加した。
反応を4暦日間継続し、その後酵素を炉別し、粗生成物を一定の重量になるまで
+97°C及び4〜10+mHgにおいて蒸留した。この蒸留過程は、少量のエ
タノールの追加の後3回くり返された。意図は、反応していない5−メチル−3
−オキソ−へブタン酸のエチルエステルが残っておれば留去することであった。
このようにしてエステルの元の量の9.1%を除去することが可能であった。残
余、即ち5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルの元の量の90.
8%はこのようにしてグリセリド中に組み込まれた。
従って生成物中新規なグリセリドの割合は49.4%(遊離脂肪酸について未補
正−これは約5%に相当する)と計算された。
実施例 26
窒素ガス雰囲気中+60°Cにおいて、系を撹拌しなから4−メチル−3−オキ
ソ−へブタン酸エチルエステル39.8gを純大豆油101.5gに溶解した。
この溶液にLipo−zyme[F]149及び蒸留水0.9m(lを添加した
。反応を4暦日間継続し、その後酵素を炉別し、粗生成物を一定の重量になるま
で+97°C及び4〜10mm1gにおいて蒸留した。意図は、反応していない
4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸のエチルエステルが残っておれば留去する
ことであった。このようにしてエステルの元の量の8.3%を除去することが可
能であった。残余、即ち5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルの
元の量の91.7%はこのようにしてグリセリド中に組み込まれた。従って生成
物中新規なグリセリドの割合は55.8%(遊離脂肪酸について未補正−これは
約5%に相当する)と計算された。
実施例 27
非特異型毒性を5匹のマウスについて、動物の体重をはかり、次に動物に200
mg/+n(1の濃度を有する4−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエス
テルのエマルジョン9.5+aQを1分間かけて静脈内注射することによって試
験シタ。このエマルジョンは、無菌卵黄燐脂質分散液で無菌濾過したエステルを
乳化させることによって無菌調製された。注射時には、呼吸困難及び昏睡が観察
された。これらの症状は、注射完了2分以内に止まり、更に2分後症状の大部分
は消失した。しかしながら、若干の動物は、更に数分間にわたり尾の最先端から
かゆみ様の症状を示した。動物はすべて、注射完了後7分には正常になったと思
われ、次の7日の観察期間中正常に行動した。この期間の体重増加も正常である
ことが認められた(X ==3.1” 0.8g)。各動物は全用量100i劃
を与えられ tこ 。
実施例 28
無菌蒸留水240mQにグリセロール6.75g、リジン0.75g及び卵黄燐
脂質7.29を添加した。系を撹拌下この混合液を+8°Cに加熱した。精製大
豆油48g及び4−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエステル12gをこの
混合物に添加した。次にUltra−Turrax■ホモジナイザー中でこの混
合物をホモジナイズした。得られた粗粒エマルジョンはp)!=8.OOを有し
、Manton−Caulin−弁ホモジナイザ−(M−15u)中で部分的に
14.7MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分間そして最後
に15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズの後、冷却器
を用いて温度を50〜58°Cに保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラ
スコ中で蒸気滅菌(+117℃、118kPa20分間)にかけた時安定であつ
t;。このエマルジョンは、4%の4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチル
エステル及び16%の大豆油からのトリグリセリドを含有してい tこ 。
実施例 29
無菌蒸留水240rnQにグリセロール6 、75g、リジン0.75g及び卵
黄燐脂質7.2gを添加した。系を撹拌下この混合液を+80℃に加熱した。精
製大豆油49.59及び5−メチル−3−オキソヘキサン酸エチルエステル10
.59をこの混合物に添加した。次に旧tra−Turrax■ホモジナイザー
中でこの混合物をホモジナイズしI;。得られた粗粒エマルジョンはpH−8,
6を有し、Manton−Gaul in−弁ホモジナイザ−(M −15型)
中で部分的に15.6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて6分
間そして最後に15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ
の後、冷却器を用いて温度を50〜58℃に保った。得られたエマルジョンは、
ガラスフラスコで蒸気滅菌(+117°O,118kPa20分間)にかけた時
安定であることが見出された。このエマルジョンは、3.5%の5−メチル−3
−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル及び16.5%の大豆油からのトリグリセ
リドを含有していた。
実施例 30
いわゆるマザーコンセントレートを、+60℃において4−メチル−3−オキソ
−ペンタン酸二チルエステル40g中卵黄燐脂質6gを系の撹拌下に溶解するこ
とによって調製した。この溶液に次に99%エチルアルコール349を添加し、
その後溶液を室温に冷却し、20rr+Qのガラスフラスコ中に分配した。次に
このフラスコの内容物に窒素ガスを通じ、次にフラスコに栓をしてカプセルを取
り付けた。次にフラスコを+120°C及び118kPaにおいて20分間オー
トクレーブ処理した。厳密な無菌条件下この調製品全20%脂肪エマルジョン(
Intralipid■)に添加してそれぞれ0.2. l及び3%の4−メチ
ル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル濃度とした。このエマルジョンを振
とう機中で5分間振とうし、次に冷たい環境(5℃)においた。エマルジョンを
5暦日間観察し、生成することがある油小滴の発生、クリ−ミンク又は油の分離
を確かめるため毎日肉眼検査を実施した。既知の非経口使用エマルジョン(In
tralipid@20%)と比較してアッセイを行なった。0.2%及び1%
の添加は、該添加を欠< Intraltpido 20%と比較して5試験日
間にわたって品質の開化が認められなかった。最初の3日間は、この3%混合を
有するエマルジョンは十分に良好であったが、4日及び5日目の間にゆっくり劣
化しt;。5日間の貯蔵の後にエマルジョンのpHを測定しt;。CoulLe
rナノサイザー中で平均粒子径を測定した。次の値が得られた。
3% 1% 0.2% 0%
混合 混合 混合 混合
pH6,56,97,37,7
平均粒子径 322 323 325 287X 323 326 323 3
13
S、D、 5.9 5.9 4.5 16.0上の結果は、4−メチル−3−オ
キソ−ペンタン酸エチルエステルが既存の脂肪エマルジョン中に溶解されている
か又は「正常」ミクロ型もしくはりボゾーム型のそれ自身のエマルジョンを形成
していることを示す。乳化、又は配合はきわめて短時間におこり、エネルギー消
費は最小である。これらの実験は、全く新しいエマルジョンを製造する必要なし
に、無菌条件下に疏水性物質を製造、供給する新規な方法を提供する。
実施例 31
いわゆるマザーコンセントレートを、+60°Cにおいて4−メチル−3−オキ
ソ−ペンクン酸二チルエステル40g中卵黄燐脂質6gを系の撹拌下に溶解する
ことによって調製した。この溶液に次に99%エチルアルコール34gを添加し
、その後溶液を室温に冷却し、20+IIQのガラスフラスコ中に分配した。次
にこのフラスコの内容物中に窒素ガスを通じ、次にフラスコに栓をしてカプセル
を取り付けた。次にフラスコを+120°C及び118kPaにおいて20分間
オートクレーブ処理した。厳密な無菌条件下この調製品を10%脂肪エマルジョ
ン(IntralipidO)に添加してそれぞれ0.2、l及び3%の4−メ
チル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル濃度としl;。このエマルジョン
を振とう機中で5分間振とうし、次に冷たい環境(5℃)においた。エマルジョ
ンを5暦日間観察し、生成することがある油小滴の発生、クリ−ミンク又は油の
分離を確認するt;め毎日肉眼検査を実施した。既知の非経口使用エマルジョン
(Intralipid@10%)と比較してアッセイを行なった。0.2%、
1%及び3%の添加は、該添加を欠(Intralipid■10%と比較して
5試験日にわたって品質に変化が認められなかった。最初の3日間は、この3%
の混合を有するエマルジョンは十分に良好であることが見出されたが、4及び5
日目の間にゆっくり劣化した。5日間の貯蔵の後に、エマルジョンのpHを測定
した。平均粒子径はCoulterナノサイザー中で測定した。
次の値が得られた。
5% 3% 1% 0.2% 0%
混合 混合 混合 混合 混合
pH6,76,76,97,37,9
平均粒子径 244 249 244 241 244X 251 243 2
47 241 242S、D、 3.9 4.7 3.1 2.9 4.1上の
結果は、5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルが既存の脂肪エマ
ルジョン中に溶解されているか又は「正常」ミクロ型もしくはりポゾーム型のそ
れ自身のエマルジョンを形成していることを示す。乳化、又は配合はきわめて短
時間におこり、エネルギー消費は最小である。これらの実験は、全く新しいエマ
ルジョンを製造する必要なしに、無菌条件下に疏水性物質を製造、供給する新規
な方法を例示する。
実施例 32
いわゆるマザーコンセントレートを、+60℃において5−メチル−3−オキソ
−ペンクン酸エチルエステル40y中卵黄燐脂質6gを系の撹拌下に溶解するこ
とによって調製した。この溶液に次に99%エチルアルコール34gを添加し、
その後溶液を室温に冷却し、20mQのガラスフラスコ中に分配した。次にこの
フラスコの内容物中に窒素ガスを通じ、次にフラスコにせんをしてカプセルを取
り付けj;。次にフラスコを+120 ’C! 及び118kPa1mおいて2
0分間オートクレーブ処理した。厳密な無菌条件下この調製品を20%脂肪エマ
ルジョン(Intralipid■)に添加してそれぞれ0.2、I及び3%の
5−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステル濃度とした。このエマルジ
ョンを振とう機中5分間波とうし、次に冷たい環境(+5℃)においた。エマル
ジョンを5暦日間観察し、生成することがある油小滴の発生、クリーニング又は
油の分離を確認するため毎日肉眼検査を実施した。既知の非経口使用エマルジョ
ン(Intralipido 20%)と比較してアッセイを行なった。0.2
%及び1%の添加は、該添加を欠< Intra!1pid■20%と比較して
5試験日にわたって品質に変化が認められなかった。最初の4日間は、この3%
の混合を有するエマルジョンは十分に良好であったが、5日目の間にゆっくり劣
化した。5日間の貯蔵の後にエマルジョンのpnを測定した。Coulterナ
ノサイザー中で平均粒子径を測定した。次の値が得られた。
3 % 1 % 0.2% 0 %
混合 混合 混合 混合
pH6,77,07,47,7
平均粒子径 324 3]、7 317 307328 324 324 .3
17
X 324 319 322 315
S、D、 2.5 3.2 3.1 5.1上の結果は、5−メチル−3−オキ
ソ−ヘキサン酸エチルエステルが既存の脂肪エマルジョン中に溶解されているか
又は「正常jミクロ型もしくはりポゾーム整のそれ自身のエマルジョンを形成し
ていることを示す。乳化、又は配合はきわめて短時間におこり、エネルギー消費
は最小である。これらの実験は、全く新しいエマルジョンを製造する必要なしに
、無菌条件下に疏水性物質を製造、供給する新規な方法を例示する。
実施例 33
トリグリセリド、水及びグリセロールの外に、卵黄燐脂質も含有する既製の脂肪
エマルジョンに5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを添加する
可能性を検討する目的で、夫々10%、20%の脂肪エマルジョン(Intra
lipid■) 10(lTAdを0.2.1,3及び5%の濃度を得る量の純
5−メチル−3−オキソーヘキサン酸エチルエステルと混合した。このエマルジ
ョンを振とう機中で5分間波とうし、次に冷環境(+5℃)に置いた。このエマ
ルジョンを5暦日間検査し、それと共に、生成することがある油小滴の存在、ク
リーニング及び油の分離を確かめる目的で肉眼検査を毎日行なった。アッセイは
、非経口使用のための既知のエマルジョン(それぞれIntralipid[F
]10%及び20%)と比較することによって実施された。0.2、l及び3%
の濃度を有する10%脂肪エマルジョンは、全試験期間、即ち5暦日にわたって
安定であることが見出されたが、5%の濃度のものは、最初の2日間安定であり
、次いで劣化した。pH及び粒子径に関しては5日間の終末において有意の偏差
は観察されなかっt二。
0.2及び1%の混合を含有する20%エマルジョンは、全試験期間、即ち5暦
日にわたって安定なままであったが、3%の混合は1日間安定であっl;。5%
混合は不安定であった。pu及び平均粒子径に関しては5日間の終末において有
意な偏差は観察されなかった。
実施例 34
トリグリセリド、水及びグリセロールの外に、卵黄燐脂質も含有する既製の脂肪
エマルジョンに4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを添加する
可能性を検討する目的で、夫々10%、20%の脂肪エマルジョン(Intra
lipid■) 100m12を0.2.1,3及び5%の濃度を得る量の純4
−メチル−3−オキソーペンタン酸エチルエステルと混合した。このエマルジョ
ンを振とう機中で5分間波とうし、次に冷環境(+5℃)に置いた。このエマル
ジョンを5暦日間検査し、それによって生成することがある油小滴の存在、クリ
ーニング及び油の分離を確かめる目的で肉眼検査を毎日行なった。アッセイは、
非経口使用のための既知のエマルジョン(それぞれInLralipid[F]
lO%及び20%)と比較することによって実施された。0.2、l、 3及び
5%の濃度を有する10%脂肪エマルジョンは、全試験期間、即ち5暦日にわた
って安定であることが見出されたが、5%の濃度のものは、最初の2日間安定で
あり、次いで劣化した。pH及び粒子径に関しては5日間の終末において有意の
偏差は観察されなかった。
0.1及び1%の混合を含有する20%エマルジョンは、全試験期間、即ち5暦
日にわたって安定状態であったが、3%の混合物は4日間安定であった。5%混
合物は2日間安定であった。5%及び3%のエマルジョンのpHは有意に変化し
、対照エマルジョン(pH=7.9)に比して低下した(それぞれpn−s、o
及び5.6)。
実施例33及び34を要約すると、油相中に溶解しI;卵黄燐脂質を包含する乳
化剤をとりこんでいる脂肪エマルジョン中で0.2及び1%の混合が可能である
といえる。
実施例 35
体重18(1−190gのSprague−Day ley雄ラフラットドルで
保護された中心静脈カテーテルを外科的に取り付けた(Roosら、1981)
、全非経口栄養(TPN)を次の標準処方に従って投与した。
脂肪=8g/体重kg、24時間
窒素: 1.29/体ILkg、24時間全快給エネルギー=1257kJ/体
重22g、24時間液体:300πg/体重に9.24時間グルコース対脂肪の
比は70〜30エネルギー%であった。試験期間の間にエネルギー代替物から得
られたエネルギー%は約5%NPCに相当していた。TPN混合物は、Vami
n■14 (KabiVitrum ABにより販売されている、非経口栄養投
与用必須及び非必須アミノ酸の溶液)を電解質0、グルコース溶液50%及びI
ntralipjd■20%と適当な割合で混合し、適当な量の電解質、微量ミ
ネラル及びビタミンを添加することによって得られた。ラットに連続的゛に1週
間(20時間/日)注入して後、動物を無作為に3群に分け、各群は6匹とした
。1群の動物には前に挙げたのと同じTPN処方を投与した(対照群)。他の群
(試験群)にはそれぞれ4−メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステル及
び5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルがエマルジョンの形態で
与えられた。
これらの化合物は2g/体重に9.24時間の用量で等量のグルコースエネルギ
ー量に相当する量で与えられた。別の面では、TPN−プログラム又は処方は、
対照群のものと同じであった。次に実験を更に9日間継続し、その間動物の体重
を毎日記録し、尿を集め、凍結させt;。試験期間の終末において、ラットをベ
ンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺によって殺し、顕微鏡検査でラットの解剖を
行なった。体の器官は病理アッセイのために実験室に送られた。対照群に関して
は、全試験期間の間1日あたりの平均成長は3.5±0.6gであったが、5−
メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを与えられた試験群に属するラ
ットの平均成長は2.8±0.2gであり、4−メチル−3−オキソ−ペンクン
酸エチルエステルの場合は3.7±0.8gであった。対照群及び5−メチル−
3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを投与された試験群の成長を比較する時
、1日あたり9単位で成長の間に有意差が立証された。しかし、最後の5日で経
験された成長の比較を行なう時には、この差異は有意ではなかった。
このことはある適応期間があることを示す。4−メチル−3−オキソ−ペンタン
酸エチルエステルを与えられI;試験群を比較する時には、試験期間のどの時点
においても対照群からの差異を示さなかった。体重変化を第1図に例示する。相
対器官重量を表3に示す。湿重量、乾重量及び乾固形分を表4に示す。対照群と
試験群との間に有意な偏差は計算することができなかった。
肝臓 牌臓 腎臓 肺 心筋 胸腺 EDL表 4
若干の器官の湿重量、乾重量及び乾固形分対照群 試験群B 試験群C
肝臓:
腎臓:
EDL :
標準偏差をカッコ内に示す。
要約すると、このデータは、5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステ
ル及び4−メチル−3−オキソ−へブタン酸エチルエステルを試験された用量に
おいてエネルギー基質として使用することができ、同じ用量において毒性がない
ことが見出されたことを示す。しかし、5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エ
チルエステルの場合には、試験の第1日の間劣った体重増加が観察されI;が、
試験期間の最後の5日間にはこの傾向は消失し、このことはある遅延基質適応を
示す。
実施例 36
無菌蒸留水263.8gにグリセロール6.75g、及び卵黄燐脂質6.759
を添加した。系の撹拌下この混合物を+80℃に加熱した。実施例25に従って
純大豆油とエステル交換した5−メチル−3−オキソヘキサン酸エチルエステル
よりなる油とこの混合物を混合した。この混合物をUltra−Turrax■
ホモジナイザー中で5分間ホモジナイズした。得られた粗粒エマルジョンはpH
−8,8を有し、l M NaOH0,8mQで調整し、Manton−Gau
lin−弁ホモジナイザ−(M −15型)中部公的に15.6MPaにおいて
3分間そして54.9MPaにおいて8分間そして最後に15.6MPaにおい
て3分間ホモジナイズしt;。ホモジナイズ化の後、冷却器を用いて温度を50
〜64℃に保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラスコ中蒸気滅菌(+1
17℃、118kPa20分間)にかけた時安定であった。このエマルジョンは
、全脂肪含量のおよそ55%に相当するエステル交換されたグリセリドを含有し
ていた。
実施例 37
無菌蒸留水263.8gにグリセロール6.759、リジン0.75g及び卵黄
燐脂質6 、75gを添加した。系の撹拌下この混合物を+80℃に加熱した。
実施例25に従って純大豆油でエステル交換した5−メチル−3−オキソペンタ
ン酸エチルエステルよりなる油とこの混合物を混合した。この混合物を旧tra
−Turrax■ホモジナイザー中で5分間ホモジナイズした。得られた粗粒エ
マルジョンはpH=8.6を有し、I M NaOH0,8m12で調整し、M
anton−Gaulin−弁ホモジナイザー(M −15ffi)中部公的に
15.6MPaにおいて3分間そして54.9MPaにおいて8分間そして最後
に15.6MPaにおいて3分間ホモジナイズした。ホモジナイズ化の後、冷却
器を用いて温度を50〜64℃に保った。得られたエマルジョンは、ガラスフラ
スコ中蒸気滅菌(+117℃、118kPa 20分間)にかけた時安定であっ
た。このエマルジョンは、全脂肪含量のおよそ55%に相当する量のエステル交
換されたグリセリドを含有していた。
実施例 38
卵黄燐脂質6gを5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル及び4−
メチル−3−オキソ−ベンクン酸エチルエステルそれぞれ509に系を添加及び
撹拌しながら溶解した。透明溶液が得られた時、無水アルコール(約99%)3
4gを添加した。これは燐脂質を析出することなしに冷たい状態で溶液が安定に
留まるのに要する最小量に相当する。これらの溶液を+117℃において20分
間オートクレーブ処理した。これらの溶液の試料(エチルエステルについて計算
して0.2.1.0.3.0及ヒ5%)をとり、それぞれ蒸留水及び、又7.1
8%そして9.4gの窒素/Qの濃度をもつアミノ酸溶液(Vamin@N)に
添加した。5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル及び4−メチル
−3−オキソ−ペンタン酸エチルエステルそれぞれの純生成物をそれぞれ蒸留水
及びアミノ溶液に添加した対照を実験した。すべての試料をWhirlimix
er[F]の型の振とぅ装置中で10秒間振とうした。
次に試料を冷条件(+5℃)で5暦日放置し、昼光色ランプ下に毎日眺め、得ら
れたエマルジョンの容認できる品質(白眼)に関して、又はエマルジョンの表面
上油小滴の存在もしくは不存在、又はその分離の観察を行なった。結果は、遊離
純5−メチル−3−オキシーヘキサン酸エチルエステルを0.2%まで蒸留水中
及びアミノ酸溶液中混合することができることを示した。同じ物質の燐脂質/エ
チルアルコール溶液に関する関係は、それらが蒸留水中0.2%、1.0%、3
.0%及び5.0%まで、そしてアミノ酸溶液中0.2%及び1.0%まで(エ
マルジョン形態で)溶解することができるものであった。
純4−メチル−3−オキソーペンタン酸エチルエステルは、蒸留水及びアミノ酸
溶液と共に0.2及び1.0%まで混合することができる。同じ物質の燐脂質/
エチルアルコール溶液に関する関係は、それらが蒸留水中0.2%、1.0%、
3.0%及び5.0%まで、そしてアミノ酸溶液中0.2%及び1.0%まで溶
解することができるものである。容認された試料は、5日の試験期間全部にわた
ってエマルジョンの品質が未変化で留まっt;ものの外、油小滴の生成なしにク
リーミングが観察されたものであった。
この実験は、前述したエステルの所望の量の容認できる混合がおこるためには、
上記の系中上に試験された物質によるエマルジョンに燐脂質(=乳化剤)を要す
ることを示す。
実施例 39
5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルの抗ビールス効果を、既知
のビールス学の方法によって、いくつかの異なった細胞型インビトロ、A349
、GMK及び繊維芽細胞についてvsv c水泡性口内炎ビールス)の複製の抑
制を検討することによって試験された。第2図は、組織培養中0.1%の5−メ
チル−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルを使用することによって複製を阻
止することができることを例示する。
全非経口栄養摂取9日間の体重増加
IGj
ビールス力価
R
国際調萱報告
1l11.□*ealA*7□−N@、 PCT/SE89100472
Claims (12)
- 1.一般式 A−B (式中Aは、3〜10の炭素原子、好ましくは3〜6の炭素原子を有し、好まし くは枝分れし、連鎖中の1つ又はそれ以上の炭素原子に結合した1つ又はそれ以 上のオキソ基を有する炭素鎖を有するカルボン酸基を意味し、Bは、水素原子、 医薬として使用可能な金属原子、エステルとして結合し、1〜5の炭素原子を有 し、モして1〜3のヒドロキシ基をもつアルコール、又はエステルとして結合し たグリセロール基を意味する)を特徴とする、栄養基質として、抗微生物及び抗 ビールス剤として、及び(又は)中枢神経系に作用する薬剤として使用するため の化合物。
- 2.カルボン酸基がカルボキシル基のアルフア位又はべータ位に存在する1つの オキソ基を含む請求項1記載の化合物。
- 3.エステルとして結合したアルコールがモノアルコールである請求項1又は2 記載の化合物。
- 4.エステルとして結合したグリセロール基が1つ又はそれ以上のカルボン酸基 Aにそのヒドロキシル基を介して結合している請求項1又は2記載の化合物。
- 5.該化合物が1つ又はそれ以上の化合物4−メチル−3−オキソ−ペンタン酸 5−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸 4−メチル−3−オキソ−ヘキサン酸 イソ吉草酸 ピルビン酸 アルフアーケトバリン酸 ブチリル酢酸 又はそれらの医薬として使用可能な塩又はエチルエステルよりなる請求項1〜3 のいずれか1つ記載の化合物。
- 6.組成物の活性物質が請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の少なくと も1つを含む栄養基質、抗微生物及び抗ビールス剤及び(又は)中枢神経系に作 用する薬剤として使用するための組成物。
- 7.該組成物が経口、経腸もしくは非経口投与のため又は注射もしくは注入製剤 として処方される請求項6記載の組成物。
- 8.該組成物が0.01〜100重量/容量%の量の活性物質を含む請求項6又 は7記載の組成物。
- 9.該組成物が等張水相中疏水性相のエマルジヨンの形態で存在し、そして疏水 性相が実活性物質又は活性物質が溶解又は分散されている脂肪もしくは油よりな る請求項6〜8のいずれか1つ記載の組成物。
- 10.該組成物が少なくとも1つの塩基性アミノ酸をも含む請求項6〜9のいず れか1つ記載の組成物。
- 11.該組成物が追加の栄養剤物質、例えば乳化脂肪、必須及び非必須アミノ酸 ならびに(又は)炭水化物を含む請求項6〜10のいずれか1つ記載の組成物。
- 12.該組成物が追加の医薬活性物質、ビタミン、微量物質及び(又は)電解質 を含む請求項6〜11のいずれか1つ記載の組成物。
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