JPH03500534A

JPH03500534A - ラクタム‐１‐酢酸カルボアルコキシメチルエステル及びその製造方法

Info

Publication number: JPH03500534A
Application number: JP63506460A
Authority: JP
Inventors: シポフ，アレキサンドル　ゲンナディエビチ; クラマロバ，エフゲニア　ペトロフナ; オルロバ，ナタリア　アンドレエフナ; バウコフ，ユリ　イバノビチ; ジエメリス，クリスタプ　マルティノビチ
Original assignee: ２　モスコフスキ　ゴスダルストベンニ　メディツィンスキ　インスティテュト　イメニ　エヌー．イー．ピロゴバ
Priority date: 1988-04-22
Filing date: 1988-04-22
Publication date: 1991-02-07
Also published as: EP0440789A1; US5021568A; EP0440789A4; WO1989010359A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ラクタム−１−酢酸カルボアルコキシメチルエステル及びその製造方法発明の分野本発明は、有機化学の技術、さらに限定的に言うと新規の化合物すなわちラクタム−１−酢酸カルボアルコキシメチルエステル及びその製造方法に関する０本発明に基づく化合物は、例えば２−（２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド）アセトアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニルアセトアミド）アセトアミド、２−（２−オキソ−へキサヒドロ−１−アゼピニル−アセトアミド）アセトアミド及びその他の化合物といったペプチド結合による既知の生物学的に活性な化合物の合成における中間化合物である。

先行技術当該技術分野において知られているのは、ラクタム−１−酢酸エステル及びこれを製造するためのさまざまな方法である０例えば、金属化剤として共沸蒸留水を伴うトルエン中の分散した水酸化ナトリウムを用いてモノハロゲン化酢酸のエステル及びラクタムからラクタム−１−酢酸を製造するための方法が知られている（ＲＯ，Ａ、　７７１６２．７７１８０）。この結果得られるアルキルエステルは、アミノ酸誘導体とのペプチド結合の形成のためには用いられない、アミノ酸誘導体とのペプチド結合の形成反応に用いられるラクタム−１−酢酸の活性化されたエステルは、複数の段階を経てラクタムから製造される。

従って、当該技術分野で知られているのは酸化プロピレンが存在する中でブロム酢酸トリクロロフェニルエステルと１−トリメチルシリルラクタムを反応させることにより、ラクタム−１−酢酸トリクロロフェニルエステルを製造する方法である（ＳＯ，Ａ、　９８４４０７）　、また、ジシクロへキシルカルボジイミドの存在する中でラクタム−１−酢酸でＮ−ヒドロキシスクシンイミドを縮合させ、結果として相応するエステルを得る方法も同様に知られている（ＤＤ、　Ａ、　２１５５３９）発明の開示本発明に基づく化合物及びその製造方法は新規のものであり、今まで文献に記されたことはない。

本発明は、高い収量の簡略化された方法による生物学的に活性の化合物のペプチド合成のための新規の化合物を提供することを目的とする。

この目的は、本発明に従って新規の化合物つまり下記の一般化学式のラクタム− １−酢酸カルボアルコキシメチルエステルによって達成される：（なお式中、Ｒ−Ｈ，ｎ＝１又は３、Ｂ＝フェニル、ｎ＝１で、Ｂ’　はアルキルである）。

ラクタム−１−酢酸カルボアルコキシメチルエステルは、安定性、粘性があり、無色又はやや黄味がかった液体であるか又は、真空で蒸留可能な低融点の白色結晶物質である。その構造は、ＩＲ（赤外線）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）−分光法、元素分析又は化学変換方法により確認される。

本願で特許請求されているラクタム−１−酢酸カルボアルコキシメチルエステルは、活性化されたエステルであり、既知ノラクタムー１−酢酸アルキルエステルとは対照的に、２−（２−オキソ−１−ピロリジニルアセトアミド）アセトアミド、２−　（２−オキソ−４−フェニル−１−−ピロリジニルアセトアミド）アセトアミド、２−（２−オキソヘキサヒドロ−１−アゼピニルアセトアミド）アセトアミド及びその他の化合物といった既知の生物学的に活性な化合物の合成において、アミノ酸誘導体との温和な条件下でのペプチド結合の形成のために用いることができる。本発明に基づく化合物を用いると、ジシクロへキシルカルボジイミドといったこのような場合に通常用いられる従来の縮合剤を用いることなくペプチド結合の形成を行なうことができ、又、ペプチド合成の生成物収量を高めることができる。

本発明に基づく化合物の製造方法は、（なお式中Ｒ＝Ｈ、ｎ＝１又は３、Ｒ＝フェニル、ｎ＝１）という一般化学式のラクタムが、７０°Ｃから１３０°Ｃの範囲内の温度で非プロトン性溶媒の媒質中でアルカリと反応させられ、その後モノハロゲン化酸のアルキルエステルを得られた混合物に加え、望まれる生成物を単離することから成る。プロセスを単純化するため、アルキルとしては水酸化カリウムを用い、非プロトン性溶媒としてはジメチルスルホキシド又はそのトルエン又はベンゼン混合物を用いることが勧められる。

望まれる生成物の収量を増大させるためには、モノハロゲン化酸のアルキルエステルとしてクロロ酢酸エチル又はブロモ酢酸エチルを用いることが勧められる０本発明に基づくラクタム−１−酢酸カルボアルコキシルエステルの製造方法は、ラクタム−１−酢酸のその他の活性化されたエステルを製造する先行技術に基づく方法に比べて、単一工程の方法であり、望まれる生成物を高い収量で得ることが可能である。

発明を実施するための最良の形態本発明に基づく方法は、以下の要領で実施される。アルカリが完全に分散するまで非プロトン性溶媒中でアルカリと共にラクタムを７０°Ｃから１３０°Ｃまでの範囲内の温度で加熱する。

アルカリとしては、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを用いることができ、非プロトン性溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド又はそのベンゼン又はトルエン混合物を用いることができる９次に、反応混合物に、クロロ酢酸エチル又はブロモ酢酸エチルといったモノハロゲン化酢酸のアルキルエステルを付加し、望まれる生成物を単離する。望まれる生成物の単離は、反応混合物の真空分別蒸留又は、溶媒による望ましい生成物の抽出によって行なわれる。

望ましい生成物の収量は、理論上の収量の７５％にも及ぶ。

本発明をより良く理解するため、特許請求の対象である化合物の製造方法を示すいくつかの特定的な例が、以下に示される。

例　１撹拌機、滴下漏斗及び還流凝縮器の備わった３つロフラスコの中に、２５．５ｇ　（０，３モル）の２−ピロリドン、３３．６　ｇ（０，６モル）の水酸化カリウム及び１００ｄのジメチルスルホキシドを入れる。この混合物を、アルカリが完全に分散するまでかきまぜながら７０℃の温度で湯浴で加熱する。その後、７３．５ｇ　（０，６モル）のクロロ酢酸エチルをこの混合物に滴加し、数時間室温で放置する。次に、混合物をろ過し、ろ液を分別蒸留して３８ｇ　（５５，３％）の（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る［ｂ、ｐ、　（沸点）１９７−２００°Ｃ（１１ｍｍＨｇ）　、　ｎ８°＝　１．４７００）　。

ＩＲ（赤外線）スペクトル（ｖ　、　ｃｍ−’　、Ｃｌ２ＣＨｚＣＨ２Ｃ１溶液）　：　１．７３０（Ｃ＝Ｏ、エステル）　、１．６７５（０＝　０、ラクタム）。

ＮＭＢスペクトル（δ、　ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ！ｓ）　：　１．２６ｔ　（ＣＢ、、　Ｊ７Ｈｚ）。

２．０９ｍ及び２．３６ｍ　（ＣｔｌｚＧＨｚＣＯサイクル、Ｊ７Ｈｚ）、　３．５０　ｍ（ＮＣＨ２サイクル、Ｊ６．６Ｈｚ）、　４．１６ｓ（ＣＨｔＮ）、　４．２０ｑ　（ＯＣＨｚＣＨＪ７）１ｚ）。

４．３６ｓ（ＯＣＨｚＣＯ）　。

実測％：　Ｃ５２，２５，Ｈ６，６６、Ｎ　６．１．９．　Ｃ＋。Ｈ＋５ＮＯｓ。

計算上の％：Ｃ５２，３９Ｈ６，５９Ｎ、６．１１、北り一４前述の例１で記されている方法と同じ方法で、２５．５　ｇ　（０，３モル）の２−ピロリドン、１６．８ｇ　（０，３モル）の水酸化カリウム、１００ｄのジメチルスルホキシド及び３６．８ｇ　（０，３モル）のクロロ酢酸エチルから１７．６ｇ　（２５，６％）の（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸のカルボエトキシメチルエステルを得る。沸点１９７−２００°Ｃ（１０ｍｍＨｇ）　、　ｎｉｓ°＝　１．４７０５゜例３前述の例１に記されているものと同じ要領でプロセスを実施する。

２５．５ｇ　（０，３モル）の２−ピロリドン、２００　ｄのジメチルスルホキシド中の５０．４　ｇ　（０，９モル）の水酸化カリウムそして１１５ｇ　（０，９４モル）のクロロ酢酸エチルを用いる０反応混合物を室温に保った後、６００ｍの水を加え、ｌ０Ｍ１ずつのジクロロエタン３回抽出を行なう、混合された抽出物を蒸発させ、残渣を分別蒸留に付して、４６．９ｇ　（６８％）の（２− オキソ−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る。沸点１９７−２００℃（１００ｍｍＨｇ）　；　ｎ　ｇ０＝　１．４７０３゜例４２５．５ｇ　（０，３モル）の２−ピロリドン、３３．６ｇ　（０，６モル）の水酸化カリウム、１５０ａｉのジメチルスルホキシド及び１００ｄのベンゼンの混合物を、アルカリが完全に分散するまでかきまぜながら還流させる。この混合物に対して、７３．５ｇ（０，６モル）のクロロ酢酸エチルを滴下して加え、還流での加熱をさらに２時間続け、その後混合物の温度を室温にする。塩残渣をろ過し、混合物を分別蒸留に付して３５．７ｇ　（５２％）の（２−オキソ−１− ピロリジニル）−酢酸力ルポエトキシメチルエステルを得る。沸点、１９５〜１９８°Ｃ（９ｍｍＨｇ）　、　ｎ乙’２００　ｄのジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウム４０ｇ（１モル）と２５．５■（０，３モル）の２−ピロロリドンの混合物を、９０°Ｃの温度で、アルカリが完全に分散するまで内部混合させ、その後この混合物に対し１２２．５ｇ　（１モル）のクロロ酢酸エチルを滴下して加え、数時間室温で放置する０次にこの混合物に対し、６００ｍの水を加え、１００−ずつのクロロホルムで３回抽出に付す、混合された抽出物を蒸発させ、残渣を分別蒸留して３９　ｇ　（５６Ｊ３％）の（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る。沸点１９５〜１９９°Ｃ（１０ｍｍＨｇ）　、　ｎ８０＝　１．４７０５゜例６２５．５ｇ　（０，３モル）の２−ピロリドン、３３．６　ｇ　（０，６モル）の水酸化カリウムそして２００ｄのジメチルスルホキシドの混合物を、アルカリが完全に分散するまで７０°Ｃの温度で内部混合させる。その後この混合物に１００．２ｇ　（０，６モル）のブロモ酢酸エチルを滴下で加え、数時間室温で放置する。混合物を６００１Ｒ１の水で希釈し、クロロホルム１００ｄずつで３回抽出する。混合された抽出物を蒸発させ、残渣を分別蒸留して、４２．６ｇ　（６２％）の（２−オキソ−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る。沸点１９６−１９８℃（９ｍｍＨｇ）　、　ｎ”°＝　１．４７０１゜例７１１０−１１５°Ｃの温度で８０．５ｇ　（０，５モル）の４−フェニル−２− ピロリドンと５００ｍのジメチルスルホキシド中に７０ｇ（１，２５モル）の水酸化カリウムを完全に分散させる。この混合物に１５３ｇ　（１，２５モル）のクロロ酢酸エチルを滴下で加え、１昼夜室温で放置する。混合物を１．５１の水で希釈し、２００戚ずつのベンゼンで２回抽出を行なう。混合された抽出物を蒸発させ、残渣を分別蒸留して７９ｇ　（５２％）の（２−オキソ−４−フェニル −１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る〔沸点２２０− ２２３°Ｃ（１，５＋＋＋ｍＨｇ）　、　ｎｐロー１．５２１５）。ＩＲスペクトル（ｖ　、　ｃｍ−’　、　（Ｃｊ！　４）　；　１．７４５（Ｃ＝０、エステル）、　１，７００　（Ｃ＝　Ｏ、ラクタム）。

ＰＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）　；　１．２７ｔ　（ＣＨ３，Ｊ６Ｈｚ）。

２．７５　ｍ　（ＣＨｚＣＯサイクル）　、　３．７０ｍ　（ＣＨＣＨＪサイクル）、４．２０４　（ＯＣＨｚＣＨ，Ｊ６Ｈｚ）、　４．２５ｓ（ＮＣＨｚＳＯ）、４．６６ｓ（ＯＣＨｚＣＯ）Ｉ７．２９ｓ（Ｃ６Ｈ５）。

ＮＭＲ”Ｃ（δ、　ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　：　１４．０５．３７．２０．３８．３０．４３．７０゜５４．５０．６１．１３．６１．４５．１２６．８１．１２７．０１．１２８．７６、１４２．２９゜１６７．１３．１６８．１１．１７４．３５゜実測％：Ｃ６２，８６；Ｈ６，２２；Ｎ　４．６２．Ｃ＋Ｊ＋ＪＯｓ　。

計算上の％：　Ｃ６２，９４ｉ　Ｈ６，２７；　Ｎ　４．５９゜例８１００°Ｃの温度で４−フェニル−２−ピロリドン４０　ｇ　（０，２４８モル）とジメチルスルホキシド３００　ｍｌの混合物中に、４５ｇ（０，８モル）の水酸化カリウムを分散させる。その後、クロロ酢酸エチルを１２０ｇ　（０，９８モル）滴下して加え、混合物を数時間室温で放置する。混合物を８００１ｄの水で希釈し、１００ｄずつのベンゼンで３回抽出をする。混合された抽出物を蒸発させ、残渣を分別蒸留し、５５．７ｇ　（７５，６％）の（２−オキソ−４− フェニル−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシ−％−メチルエステルを得る。沸点２１０−２４０°Ｃ（１ｍｍＨｇ）　、　ｎｇ。

８０．５　ｇ　（０，５モル）の４−フェニル−２−ピロリドン、７０ｇ（１，２５モル）の水酸化カリウム、５００−のジメチルスルホキシド及び１５０Ｉｉのトルエンの混合物を、アルカリが完全に分散するまで１３０°Ｃの反応混合物温度でかきまぜながら還流加熱し、その後、混合物に対し１５３ｇ　（１，２５モル）のクロロ酢酸エチルを滴下で加え、１昼夜室温で放置する。混合物を水１．２１で希釈し、トルエン１００ｄずつで２度抽出する。抽出物を分別蒸留し７３．２ｇ　（４７％）の（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る。沸点２１０〜２１４°Ｃ（１ｍｍＨｇ）　、　ｎ１ｌｓ°＝　１．５２１２゜例１０１１０〜１１５℃の温度で調製された４０．３ｇ　（０，２５モル）の４−フェニル−２−ピロリドンとジメチルスルホキシド２５０ｍ１中の３０ｇ　（０，７５モル）の水酸化ナトリウムの分散液に対して、９２ｇ　（０，７５モル）のクロロ酢酸エチルを添加する。混合物を２時間９０°Ｃで加熱し、その後室温に戻す、７５０ｍの水で希釈したこの混合物を７０ｍずつのベンゼンで３回抽出する。抽出物を分別蒸留して４２ｇ　（５５％）の（２−オキソ−４−フェニル−１ −ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを単離する。沸点２１１− ２１４°Ｃ（１ｍｍ）Ｉｇ）　、　ｎｉ；°＝　１．５２１０゜孤−■ １００°Ｃの温度で得られた４０．３ｇ　（０，２５モル）の４−フェニル−２ −ピロリドンとジメチルスルホキシド２００Ｉｎｆｔ中の２８ｇ（０，５モル）の水酸化カリウムの分散液に対して、８３．５　ｇ（０，５モル）のブロモ酢酸エチルを添加する。翌日、反応混合物に対して６００ｄの水を添加し、１００Ｆ！ｉずつのベンゼンで２回抽出する。ベンゼン抽出物を分別蒸留し、’４６ｇ（６０％の（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを単離する。沸点２１０−２１３°Ｃ（１ｍｍ）１１）　、　ｎ３°＝　１．５２１２゜例１２１００″Ｃの温度まで加熱した時点で、アルカリが完全に分散するまで、ジメチルスルホキシド１００ｄ中の水酸化カリウム３３．６ｇ　（０，６モル）、ε− カプロラクタム３３．９　ｇ　（０，３モル）の混合物を内部混合し、その後７３．５ｇ　（０，６モル）のクロロ酢酸エチルをこの混合物に滴下で加え、数時間室温で放置する。　４００ｍの水で混合物を希釈し、クロロホルム１００ｄずつで３回抽出をする。抽出物を分別蒸留して、３８．９ｇ　（５０，５％）の（２−オキソヘキサヒドロ−１−アゼピニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを単離する。沸点２１０〜２１３℃（１２ｍｍＨｇ）、、　ｔａ、ｐ、　３３．５〜３５℃（ジエチルエーテル）。

ＩＲスペクトル（ｖ　、　ｃｍ−’　、ＣＨＣｊ２＊）　：　１．７４５（Ｃ＝　Ｏ，ｘステル）　、　１．６３５（Ｃ＝　０、ラクタム）ＰＭＲスペクトル（ δ、　ｐｐ＋ｍ　、　ＣＣｆｆ１ｎ）　：　１．２３ｔ　（ＣＨ３，Ｊ６Ｈ２）。

１．６９ｍ　（３ＧＨｚサイクル）　、２．４２ｍ　（ＣＨｚＣＯサイクル）　、　３．４１ｍ（ＣＯＩＮサイクル）　、　４．１２ｑ　（ＣＨｚＯ，Ｊ６Ｈｚ）１４．１８ｓ　（ＮＣＨｚＣＯ）１４．５８　ｓ　（ＯＣＨｚＣＯ）。

実測％：　Ｃ５５，９０ｉ　Ｈ７，４９；　Ｎ　５．４Ｌ　Ｃｌ２Ｈ１９ＮＯ，。

計算上の％：　Ｃ５６，０２；　）ｌ　７．４４　；　Ｎ、５．４４゜例１３前述の例１２に記したものと同様の要領で、２２．６ｇ　（０，２モル）のε− カブロラククム、３９．２ｇ　（０，７モル）の粒状水酸化カリウム、２００　ｄのジメチルスルホキシド及び８５．８　ｇ　（０，７モル）のクロロ酢酸エチルから、３０ｇ　（５８，４％）の（２−オキソ−へキサヒドロ−１−アゼピニル）酢酸カルボエトキシメチルエステルを得る。沸点１５５〜１５７°Ｃ（１ｍｍＷｇ）　、融点３４〜３５°Ｃ（ジエチルエーテル）。

産業上の利用分野本発明に基づくラクタム−１−酢酸のカルボアルコキシメチルエステルは、酸欠の場合の記憶の改善及び保護効果と結びつけられるプロセスに関して活性を示す、２−　（２−オキソ−１−ピロリジルアセトアミド）アセトアミド、２−（２ −オキソヘキサヒドロ−１−アゼピニルアセトアミド）−アセトアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピロリジニルアセトアミド）−アセトアミド及びその他の化合物といった生物学的に活性な物質の合成に役立つものである。

手続補正書（方式）平成２年／Ｉ月７日

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般化学式のラクタム−１酢酸カルブアルコキシメチルエステル： ▲数式、化学式、表等があります▼ （なお式中、Ｒ＝Ｈ．ｎ＝１又は３；Ｒ＝フェニル、ｎ＝１；Ｒ′＝アルキルである）。
２． ▲数式、化学式、表等があります▼ という一般化学式をもつラクタム（なお式中Ｒ＝Ｈ，ｎ＝１又は３；Ｒ＝フェニル、ｎ＝１である）は、７０〜１３０℃の範囲内の温度で非プロトン性溶媒の媒質中でアルカリと反応させられ、その後モノハロゲン化酸のアルキルエステルを得られた混合物に加え望まれる生成物を単離させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のラクタム−１−酢酸カルブアルコキシメチルエステルを調製するための方法。
３．アルカリとして水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが使用されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
４．非プロトン性溶媒として、ジメチルスルフォキシド又はそのトルエン又はベンゼンとの混合物が用いられることを特徴とする、請求の範囲第２項乃至第３項に記載の方法。
５．モノハロゲン化酢酸のアルキルエステルとして、クロロ酢酸エチル又はブロム酢酸エチルが使用されることを特徴とする、請求の範囲第２項乃至第４項に記載の方法。