JPH0349919B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 新規抗生物質ジデムニンＡ、ジデムニンＢ、ジ
デムニンＣ、ノルジデムニンＡ、ノルジデムニン
Ｂ及びノルジデムニンＣは、ジデムニダエ
（Didem−nidae）科の、暫定的にトリジデムナ
ム（Tridi−demnum）種として確認される海洋
被のう類から抽出される。これらの抗生物質は
DNAウイルス、例えぱ単純疱疹ウイルス１型及
び２型、及び牛痘疹ウイルス；RNAウイルス例
えばコクサーキー・ウイルスと馬ハナカゼウイル
ス；及びハツカネズミのP388白血病に対して活
性がある。このように、これらの抗生物質は人
間、動植物においてこれらのウイルスやその他の
DNA及びRNAウイルスで起る感染の処理に使用
できる。また、動物と人間の新生物病の処置にこ
れらを使用できる。ジデムニンＡ及びジデムニン
ＢはL1210はつかねずみの白血病細胞を試験管内
で抑制する。ジデムニン類の酸付加塩類とアシル
誘導体類は、親化合物類と同じ生物学上の目的に
製造使用できる。 生 物 ジデムニン類及びノルジデムニン類（Ａ，Ｂ及
びＣ）を抽出する生物は、ジデムニダエ科のトリ
ジデムナム種の集落をつくる海洋被のう類であ
る。これらの生物は脊索動物（Chordata）門、
尾索類（Urochordata）亜門、ほや類
（Ascidiacea）網、エンテロゴナ（Enterogona）
目、アプロウソブランキア（Aplousobranchia）
亜目に属する。3.05〜30.5m（10〜100フイート）
の深さで、直径0.91m（３フイート）まで、厚さ
12.7mm（1/2インチ）の大きさの集落を形成し、
岩石、海綿、ヤギ類等を外被状におおつており、
スキユバ技術によつて容易に得られる。場所によ
つて色が変わり、緑白色から紫白色、茶白色、オ
レンジ白色まである。 これらの生物を入手した特定的な場所は次のと
おりである。 (1) ベリーズ、ライトハウス・リーフ、ロングケ
イの南西側、北緯17゜11.8′、西経87゜36.5′、15.2
〜30.5m（50〜100フイート）の深さ。 (2) コロンビア国サンアンドレス島、ラダ・エ
ル・コーヴ、北緯12゜31′46″、西経81゜44′5″、深
さ（7.6〜10m）25〜33フイート。 (3) メキシコ国コスメル島パランカル・リーフ、
北緯20゜18.2′、西経87゜2.5′、深さ18.3〜30.5m
（60〜100フイート）。 (4) ベリーズ、ターネフ島の南端西側、北緯
17゜11.3′、西経87゜55.6′、深さ15.2〜22.8m（50〜
75フイート）。 (5) ホンジユラス国、ロータン島、コクスンズホ
ール・ハーバー、プンタオステ、北緯16゜15′、
西経86゜38′、深さ3.0〜21.4m（10〜70フイート）。 (6) パナマ国サンブラス島、最西端ホランデスケ
イの風下側、北緯9゜35.6′、西経78゜47′、深さ
18.3m（60フイート）。 ジデムニンＡ，Ｂ、及びＣの単離と精製 被のう類生物の試料からジデムニン類とノルジ
デムニン類を単離精製するには、例えば溶媒抽
出、分配クロマトグラフイ、シリカゲルクロマト
グラフイ、クレイグ装置での液−液分配、樹脂上
の吸着、及び溶媒からの結晶化など、種々の方法
が使用できる。 以下の実施例は好ましい方法を例示している
が、限定的に考えられてはならない。 実施例 １ 被のう類試料AHCE＃614はベリーズ、ライト
ハウス・リーフ、ロングケイの南西側、北緯
17゜11.8′、西経87゜36.5′、深さ12.5〜30.5m（50〜
100フイート）で採集された。試料をイソプロパ
ノール中に入れ、次の手順によつてこれを抽出す
るまで−10℃で貯蔵した。 被のう類500ｇをワアーリング配合機中で、計
2.4の３：1MeOH：トルエンと一緒に均質化
し、残留物を吸引ろ過すると、黒ずんだオリーブ
グリーンの溶液を生ずる。貯蔵容器からイソプロ
パノール水溶液500mlをほとんど水性の油状溶液
40mlまで蒸発させた。この材料を３：１メタノー
ル：トルエン400mlに懸濁し、上の2.4と一緒に
した。 生ずる暗緑色溶液を1N NaNO₃溶液1400mlに
対して分配すると、水相及びトルエン相を生ず
る。水相をクロロホルム（１×500ml、１×300
ml、２×250ml及び１×100ml）で抽出すると、混
濁した緑草色のクロロホルム溶液を生じ、これを
減圧下に蒸発させ、乾燥CHCl₃中に取り上げ、ろ
過すると塩が除去された。クロロホルムを蒸発さ
せると、暗緑色フレーク状の固体878mgを生じた。 この材料108mgをクロロホルム中で充填した1.7
cm×46cmの寸法のシリカゲル（ブリンクマン、粒
度0.05〜0.2mm）カラムに装入した。カラムを
CHCl₃150ml、CHCl₃：MeOH（99：１）150ml、
CHCl₃：MeOH（97：３）150ml、及びCHCl₃：
MeOH（95：５）250mlで段階勾配式に溶離した。
３mlフラクシヨンを集め、９：1CHCl₃：MeOH
で展開される薄層クロマトグラフイ（0.25mmシリ
カゲル 60 Ｆ−254、メルク製）によつて各フラ
クシヨン内容物を評価した。 比較的不純なジデムニンＣ（上記薄層クロマト
グラフイ上で９：1CHCl₃：MeOHで展開したと
きのRf0.66〜0.72）が、溶離してくる最初の色素
のない主要部として、油として痕跡量で得られ
た。これはクロロホルム中の３％メタノールの洗
浄液の最後の30ml中に含まれていた。下のジデム
ニンＡの調製で述べるように、分離用薄層クロマ
トグラフイを用いて本質的に純粋なジデムニンＣ
を得ることができる。本質的に純粋なジデムニン
Ｂ（上記薄層クロマトグラフイ上で９：1CHCl₃：
MeOHで展開したときのRf0.59〜0.64）は、黄白
色無定形固体6.1mgとして得られた。ほとんどの
場合、ジデムニンＢはすでにデータ蓄積と試験に
十分な純度（TLCで）であつた。ジデムニンＡ
（上記薄層クロマトグラフイ上で９：1CHCl₃：
MeOHで展開したときのRf0.46〜0.52）は、それ
より高いRfと低いRfの実質的な不純物を含有す
る緑白色固体34.7mgとして得られた。ジデムニン
Ｂ及びＡはクロロホルム中の５％メタノール洗浄
液の最初の100ml中に含まれていた。（質量スペク
トル分析等のため）本質的に純粋な試料を所望す
る時には、CHCl₃：MeOH（９：１）を溶離剤と
して使用する0.25mmTLCプレート上の分離用薄層
クロマトグラフイによつてジデムニンＡを精製し
た。多くの場合、あとのカラムから収集されたジ
デムニンＡの最良のフラクシヨンは不純物が少な
く、そのため反応にも、スペクトルデータ集積に
も直ちに使用できた。 実施例 ２ ジデムニン塩類 ジデムニン類は弱塩基性であるから、HCl、
H₂SO₄、H₃PO₄等の鉱酸と塩類を形成する。こ
のような塩類は、ジデムニンを水に懸濁させて、
溶液のPHが約３〜４になるまで希酸を加え、溶液
を凍結乾燥させてジデムニン塩の乾燥残留物を提
供することによつてつくられる。ジデムニンの塩
類は、親化合物と同じ生物学上の目的に使用でき
る。 ジデムニン類の特性づけ 溶解性 ジデムニンＡ、Ｂ及びＣは、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ジオキサン、酢酸エ
チル及びクロロホルムに可溶である。これらはト
ルエンに僅かに溶解するのみであり又水には不溶
である。ノルジデムニンＡ、Ｂ及びＣは類似の溶
解性の型をもつ。 ジデムニン類の酸加水分解 ジデムニン試料を6N塩酸中、110℃で24時間加
水分解する。生成するアミノ酸は、混合物のフイ
ールドデソープシヨンマススペクトロメトリ
（FDMS）ならびにアミノ酸のトリフルオロアセ
チルｎ−ブチルエステル誘導体類のガスクロマト
グラフイ（GC）／マススペクトロメトリ（MS）
によつて同定された。又これらはGCにより定量
され、それらの特性は真正試料の誘導体との共注
入によつて確認された。 ジデムニンＡはロイシン；Ｎ−メチルロイシ
ン、スレオニン；プロリン；Ｎ，Ｏ−ジメチルチ
ロシン；及びイソスタチンの各１分子を含有する
〔エイチ、モリシマ（H.Morishima）等、
Journal of Antibiotics23巻236頁（1970年）、
（ペプスタチンから）スタチンの記述を参照され
たい〕。このイソスタチンは3S，4R，5S異性体と
指定されたが、一方光学活性カラム上のガスクロ
マトグラフイは、ロイシン（Leu）、メチルロイ
シン（MeLeu）及びジメチルチロシン
（Me₂Tyr）かＬ−立体配置もつことを示した。 ジデムニンＢは、上記６種のアミノ酸の各１分
子に加えて１分子の乳酸と更にプロリンの１分子
を含む。ジデムニンＣは、上記６種のアミノ酸に
加えて１分子の乳酸を含む。更に上記アミノ酸類
に加えて、各ジデムニンはヒドロキシ−イソバレ
リルプロピオニル基を含有する。 これら７種の単位の結合順序は、高解像電子衝
撃質量スペクトル中に確認された断片イオンによ
り確定された。 マススペクトル ジデムニンＡは下記のマススペクトルピークを
もつ；分子イオンは942.5678（C₄₉H₇₈N₆O₁₂）に、
又断片はｍ／ｚ886，843，800，756，611，583，
557，523，501，499，480，455，401，383，356，
313，310，298，288，262，210，183，178，154，
139，134，128，122，121，100にある。 ジデムニンＢのフイールドデソープシヨンマス
スペクトルはＭ＋Ｈイオンを1112.6442
（C₅₇H₉₀N₇O₁₅）に与える。ジデムニンＢの電子
衝撃マススペクトルはｍ／ｚ942，924，913，
886，844，843，797，756，611，593，557，523，
425，396，383，313，307，288，262，224，210，
183，154，121，100にイオンを含有する。 ジデムニンＣのフイールドデソープシヨンマス
スペクトルは、Ｍ＋Ｈイオンを1014.5873
（C₅₂H₈₂N₆O₁₄）に与える。更に電子衝撃によつ
て得られるジデムニンＣのマススペクトルは、
ｍ／ｚ958，887，859，842，693，675，578，
547，536，494，368，283，262，237，224，200，
172，154，121，100にイオンを与える。ジデムニ
ンＣの少量の同族体は1000.5714（C₅₁H₈₀N₆O₁₄）
にＭ＋Ｈイオンを与える。その電子衝撃マススペ
クトルは、同族種を示すｍ／ｚ944，873，845及
び828にピークを含有する。 NMRスペクトル ジデムニンＡは、テトラメチルシランからの
ppmで下記のプロトンNMRピークを有する：
8.3，7.8，7.5，7.1，6.9，5.2，5.0，4.9，4.8，
4.6，4.2，4.1，4.0，3.8，3.7，3.6，3.4，3.2，
3.1，2.9，2.6（１重線、メチル）、2.6（２重線の二
重線）、2.4（一重線、メチル）、2.4（多重線）、2.1
，
1.8，1.6，1.4，1.35，1.30，1.2，0.9（数本の重複
したメチルの二重線）。 ジデムニンＢは、テトラメチルシランからの
ppmで下記のプロトンNMRピークをもつてい
る：8.0，7.8，7.4，7.2，7.0，5.5，5.4，5.3，4.9，
4.8，4.6，4.5，4.4，4.2，3.9，3.8，3.5，3.4，3.3
（二重線）、3.3（一重線、メチル）、3.1，2.8，2.7
（一重線、メチル）、2.5，2.3，2.1，1.9，1.7，
1.5，1.4，1.3，1.0（数本の重複したメチル二重
線）。 ジデムニンＣは、テトラメチルシランからの
ppmで、下記のプロトンNMRピークをもつ：
7.7，7.4，7.2，7.0，5.2，5.0，4.8，4.5，4.2，
4.0，3.7，3.5，3.3，3.1，3.0，2.9，2.8（一重線、
メチル）、2.4（一重線、メチル）、2.3，2.2，2.1，
1.8，1.5，1.4−1.25，1.1−0.8（数本の重複したメ
チル）。 ジデムニンＡは、CDCl₃中のテトラメチルシラ
ンに対して下記の¹³C−NMRシグナルをもつ：
205.1，175.3，172.3，171.4，170.4，169.9，
169.6，168.6，158.7，130.4（２炭素）、129.9，
114.2（２炭素）、81.5，71.1，67.6，66.2，63.2，
57.4，55.4，55.3，54.7，49.9，49.5，47.1，42.5，
41.3，38.6（２炭素）、35.4，34.2，34.0，31.2，
27.9，27.0，25.1（２炭素）、24.9，23.7，22.9，
22.3，21.0，18.7，16.9，15.4，14.9（２炭素）、
11.7。 ジデムニンＢは、CDCl₃中のテトラメチルシラ
ンに対して下記の¹³C−NMRシグナルをもつ：
204.9，174.0，172.9，172.4，171.8，171.3，
170.6，169.7，169.4，168.4，158.7，130.3（２炭
素）130.1，114.2（２炭素）、81.5，70.5，68.0，
66.5，66.0，57.7，57.2，56.7，55.5，55.3，54.9，
49.6（２炭素）、47.0（２炭素）、41.4，38.9，38.7，
36.2，34.0（２炭素）、31.3（２炭素）、28.4，27.9，
27.2，26.0，24.9（３炭素）23.8，23.4，21.4，
21.0，20.3，18.6，16.9，16.3，15.2，14.7，11.7。 赤外線スペクトル ジデムニンをクロロホルムに溶解し、ベツクマ
ンIR−12ダブルビームスペクトロホトメーター
で、クロロホルム参照に対し試験した。 ジデムニンＡのスペクトルは第１図に示す。ピ
ークは下記の波長で観測された。 吸収帯の周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 3680 84 3600 82sh 3520 70 3340 54 3020 57 2970 39 2940 51 2880 60 2810 78 2460 82 1725 27.5 吸収帯の周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 1650 23 1630 17 1605 64 1540 48 1505 31 1455 45 1445 43 1405 61 1380 59 1360 60 1335 60.5 1325 64 1310 60sh 1295 53 1265 51 1240 43 1195 63sh 1160 40 1110 62 1100 63.5 1080 66sh 1065 60 吸収帯の周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 1030 71 1000 68sh 965 73 940 75 920 76 900 78 825 72 660 65 620 79 sh＝シヨルダー ジデムニンＢのスペクトルを第２図に示す。ピ
ークは下記波長で観測された。 吸収帯周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 3680 80 3600 79 3340 52.5 3020 51.5 2970 38 2940 47 2880 58 2460 81 吸収帯周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 1725 28 1650 17 1640 13 1630 15sh 1605 51sh 1540 44 1514 38.5 1465 41 1455 40 1415 52 1390 52.5 1370 52 1345 57.5 1300 51 1270 46 1250 40.5 1170 42 1120 56 1105 59 1075 56 1040 63.5 1000 70 吸収帯周波数（波数 cm^-1） 強度（％Ｔ） 965 73.5 940 77 910 76.5 900 78 865 78 830 76 660 75 615 80 sh＝シヨルダー 抗ウイルス活性 ジデムニンＡ、Ｂ及びＣの抗ウイルス活性を下
記の表に示す。試料方法は下記の通りである。 コスタル（costar）96ウエルトレー（well
tray）に0.2mlの細胞懸濁液を植えつけ、37゜で24
時間培養した。媒質を除去してウエルを一連の２
倍希釈の薬品（150〜1.5μｇ／ml）の溶液0.05ml
で処理した。希釈したウイルス（0.05ml）又は媒
質（BME−３％fbs）を各ウエルに加え、培養器
を37゜にもどす。一夜培養した後、細胞をクリス
タルバイオレツト水溶液（0.5％）で染色して十
分に洗滌した。ウイルスで感染させたこれら培地
（抗ウイルス性）、ならびに毒性対照として使用し
た培地に対し、50％の細胞破壊となつた薬品濃度
（ID₅₀）を視覚的に決定した。比率は細胞毒性濃
度÷抗ウイルス性濃度である。 単純疱疹ビールス（HSV）１型及び２型につ
いて使用した細胞はベロ（Vero）であつた。コ
ツクスサツキー（COX）A21及び馬リノビール
ス（ER）の検定にはMLセルを使用した。 【表】 抗白血病活性 ジデムニンＡとＢは、下記の表に示されている
ように試験管内でL1210はつかねずみの白血病細
胞の生長を阻止する。L1210試験管希釈検定は、
エル、エツチ、リー（L.H.Li）等によりCancer
Research39巻、4816頁（1979年）の発表に詳細
に記載されている。ID₅₀とID₉₀は、細胞生長をそ
れぞれ50及び90％阻止するために要するジデムニ
ンの濃度のことである。 L1210試験管希釈検定 ID₅₀μg／ml ID₉₀μg／ml ジデムニンＡ 0.019 0.058 ジデムニンＢ 0.0018 0.0059 又ジデムニンＡとＢは、はつかねずみにおける
P388白血病に対し、生体内で活性である。P388
はつかねずみ白血病試験は、ジー、エル、ネイル
（G.L.Neil）等による、Cancer Treatment
Reports 63巻、1971−1978頁（1979年）の発表
で、詳細に記載されている。異つた投与計画を使
用する二つのP388はつかねずみ白血病試験の結
果は下記に示されている。 【表】 【表】 動物毒性試験の結果 ジデムニンＢの臨床前毒性試験をCD2FIマウス
を用いて、単一投与及び５回の毎日投与で行なつ
た。マウスの致死実験でLD₁₀とLD₅₀が単一投与
でそれぞれ4.20mg／m²及び5.16mg／m²、そして５
回の毎日投与で0.90及び0.99mg／m²であつた。 投与量と致死の曲線は、特に５回の毎日投与で
は急勾配であつた。臨床試験も進行中であり、詳
細についてはInvestigation of New Drugs
（1986）279〜284頁を参照。CD2FIマウス、フイ
ツシヤ−344ラツト、ビーグル犬で行なつた毒性
研究で主要な標的の器官がリンパ管、胃腸、肝臓
及び腎臓であることがわかつた。ジデムニンＡ，
Ｂ及びＣは非常に構造的に近い関係にあるので、
ジデムニンＡ及びＣも毒性は余り違わないことが
予測される。 ジデムニンＡ，Ｂ又はＣ及びノルジデムニン
Ａ，Ｂ又はＣの投与は、新生物病及びウイルス感
染の処置に対し予防的に又治療的に有用である。
例えばこの活性成分を含有している薬剤は、ウイ
ルス例えば肝炎ウイルス、風疹、麻疹、感昌、脳
炎ウイルス（即ち、西部又は東部の馬の脳炎ウイ
ルス、セムリキ森林ウイルスのようなアルボウイ
ルス）、疱疹ウイルス（１型又は２型単純ウイル
ス、サイトメガロウイルス、水痘−帯状疱疹及び
感染性牛のライノトラチエイテイスウイルス）、
狂犬病、腸内ウイルス（ピコルナウイルス、エコ
ーウイルス、コツクスサツキーウイルス）、パラ
インフルエンザウイルス、レスピラトリシンジチ
アル（呼吸器の多核）ウイルス、センダイウイル
ス、灰白髄炎ウイルス、黄熱病、 エプスタイン
−バールウイルス（伝染性単核症）、天然痘、デ
ングウイルス、風邪ウイルス（鼻ウイルス、コロ
ナウイルス等）、アデノウイルス、ポリオマウイ
ルス、パポバウイルス、RNA−腫瘍ウイルス
（例えば、猫の白血病ウイルス、鳥類の白血症ウ
イルス、鳥類の肉腫ウイルス）、Ｂウイルス、ミ
ンクのアルーテイアンス病、アリーナウイルス、
羊の青舌病ウイルス、牛のウイルス性下痢−粘膜
病ウイルス、犬のジステンパーウイルス、犬の肝
炎ウイルス、犬の疱疹ウイルス、馬の流産ウイル
ス、伝染性の馬の貧血ウイルス、鳥禽ポツクスウ
イルス、豚コレラウイルス、マレツク病、ミンク
の腸炎ウイルス、ニユーカツスル病ウイルス、豚
の腸内ウイルス、偽狂犬病ウイルス、足及び口の
病気のウイルス、レオウイルスによつて、そして
それ以外のすべてのウイルス又はウイルス起源の
病気（例えば多発性硬化症のような、多分ウイル
ス起源の徐々に進行する病気）であつて、ジデム
ニン類やノルジデムニン類に感受性であるものに
よつて感染しているか又は感染したらしい、人間
や動物の予防的又は治療的処置に有用である。 又本発明の化合物類は、例えば急性骨髄性白血
病、急性リンパ性白血病、悪性黒色腫、肺の腺
癌、神経芽細胞腫、肺の小細胞癌腫、乳癌、結腸
癌、卵巣癌、膀胱癌等の新生物病を宿している動
物や人間を処理するために使用できる。 投与量は、ウイルス感染又は新生物病がなんで
あるか、関係する宿主の種類、その年令、健康状
態、体重、若しあれば、同時に行う処置の種類、
処置の頻度と治療の割合による。 例示すると、投与される活性成分の投与量は、
動物（体）の重量に対し静脈内では0.01乃至約20
mg／Kg；腹腔内では0.01乃至約100mg／Kg；皮下
では0.01乃至約100mg／Kg；筋肉内では0.01乃至
約100mg／Kg；経口的には0.01ないし約200mg／Kg
そして好ましくは約１ないし100mg／Kg；鼻腔内
点滴では0.01乃至約20mg／Kg；又エアロゾルでは
0.01乃至約20mg／Kgでありうる。 濃度で表現して、活性成分は皮膚のまわりの局
所使用に、鼻腔内に、咽喉に、気管支に、ブロン
コリアル的に、膣内に、直腸内に又は眼に局所使
用するには、組成物の約0.01乃至約50％ｗ／ｗ、
好ましくは組成物の約１乃至約20％ｗ／ｗの濃度
で、又非経口的使用には、組成物の約0.05乃至約
50w／ｖ、好ましくは約５乃至約50％ｗ／ｖで、
本発明の組成物中に存在できる。 本発明の組成物は、人や動物に投与するため錠
剤、カプセル、丸薬、粉剤、顆粒剤、坐薬、無菌
の非経口用溶液又は懸濁液、滅菌した非経口でな
い溶液又は懸濁液及び経口溶液又は懸濁液等、適
当な量の活性成分を含有している単位投与量形で
供給することが好ましい。 経口投与には固体又は流体の単位投与形式のい
づれかを調製することができる。 粉剤は活性成分を適当な細粒に粉砕し、同程度
に粉砕された希釈剤と混合することにより、全く
簡単につくられる。希釈剤はラクトース又は澱粉
のような食用の炭水化物材料でありうる。甘味剤
又は砂糖が、風味剤油と共に存在することが有利
である。 カプセルは前に記載したとおりに粉末混合物を
つくり、成形されたゼラチンのさやに充填してつ
くられる。有利には充填作業に佐薬として、滑
石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム等を充填作業の前に粉末混合物中に加へ
る。 軟質ゼラチンカプセルには、活性成分と受け入
れられる植物油、軽質液体ペトロラタム又はその
他の不活性油又はトリグリセライドとのスラリー
の、機械的カプセル化によつてつくられる。 錠剤は粉末混合物をつくり、顆粒化又はスラツ
グ化し、滑剤を添加して錠剤に圧縮することによ
つてつくられる。粉末混合物は適度に粉砕された
活性成分を、澱粉、ラクトース、カオリン、燐酸
二カルシウム等のような希釈剤又は基材と混合、
してつくられる。粉末混合物はコーンシロツプ、
ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液又はアラビ
ヤゴム粘液の様な結合剤で湿し、スクリーンを強
制通過させることによつて顆粒化できる。顆粒と
する代りに、粉末混合物はスラツグ化即ち錠剤機
を通して不完全に形成した錠剤を砕片（スラグ）
に破砕することができる。スラグはステアリン
酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を加えるこ
とによつて、錠剤成形型への粘着をさけるために
潤滑できる。潤滑した混合物をしかる後に錠剤に
圧縮する。 有利には錠剤は、封止被覆又はセラツクの腸溶
被覆からなる保護被覆、砂糖及びメチルセルロー
スの被覆及びカルナウバろうの光沢被覆を与える
ことができる。 シロツプ、エリキジル及び懸濁液のような経口
投与用の流体単位投与形は、各茶さじ一杯の組成
物が投与のため予め定めた量の活性成分を含有す
るようにつくることができる。水可溶形は、シロ
ツプをつくるため砂糖、風味剤及び防腐剤と共に
水性賦形剤中に溶解することができる。エリキジ
ルはヒドロアルコール賦形剤を適当な風味料と一
緒にして適当な甘味剤と共に使用してつくられ
る。懸濁剤は不溶形を、アラビアゴム、トラガカ
ントゴム、メチルセルロース等のような懸濁剤の
助けで、適当な賦形剤と共につくることができ
る。 非経口投与のための流体の単位投力形は、活性
成分と滅菌賦形剤（水が好まれる）を用いてつく
られる。活性成分は使用するその形態と濃度によ
つて、賦形剤中で懸濁又は溶解したもののいづれ
で可能である。溶液を調製するには、水溶性の活
性成分は注射用の水に溶解し、適当な小瓶又はア
ンプルに充填する前に滅菌過し、それで密封す
る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤の
ような左薬類を賦形剤中に溶解できる。非経口用
懸濁剤は、活性成分が溶解される代りに賦形剤中
に懸濁され、又滅菌が過によつて達成し得ない
こと以外は、実質的に同じ方法でつくられる。活
性成分は、これを滅菌賦形剤中に懸濁する前に、
エチレンオキシドに晒すことによつて殺菌するこ
とができる。活性成分の均一な分散を促すため、
組成物中に表面活性剤又は湿潤剤を含ませるのが
有利である。 経口及び非経口投与の外に、直腸及び膣経路も
利用できる。活性成分は坐薬により投与できる。
ほゞ体温で溶融するか又は容易に溶解しうる賦形
剤が利用できる。例えばコヽアバター及び種々な
ポリエチレングリコール類（カーボワツクス類）
が賦形剤として役立ちうる。 鼻孔内点滴法には、活性成分と水が好ましい適
当な薬剤学的賦形剤を使用して、流体の単位投与
形がつくられる。又は通気法用の乾燥粉末によ
る。 活性成分は、又動物飼料中混合できる。活性成
分は便利には飼料プレミツクスの形につくること
ができる。飼料プレミツクスは活性成分と、澱
粉、オートミール、小麦粉、炭酸カルシウム、タ
ルク、乾燥したフイシユミール等、非毒性の経口
的に受け入れられる薬剤希釈剤のような、食用に
適する製薬学的希釈剤を混合したものからなる。
つくられたプレミツクスは、次に都合よく正規の
飼料に添加される。 エアゾルとしての使用のためには、活性成分は
加圧下のエアゾル容器中に、ガス状又は液化した
噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸
化炭素、窒素、プロパン等と、又必要であるか望
ましいときには共溶媒及び湿潤剤のような通常の
左薬と共に、充填される。 本明細書及び特許請求の範囲に使用されるとき
には、用語の「単位投与量形」とは、各単位が必
要な薬剤学的希釈剤、担体又は賦形剤と組み合せ
た、所望の治療効果を生ずるように計算された予
め定められた量の活性成分を含んでいる、人間及
び動物患者に単位投与量として適した物理的に別
別になつた単位のことである。本発明の新規な単
位投与量形の特性は、(a)活性材料の独特の性質と
達成される特別な治療効果、及び(b)本明細書に開
示したように、そしてそれらは本発明の特色であ
るが、人間における治療使用に対するそのような
活性材料を調剤する技術に固有な制限、により指
図され又直接これらによつている。本発明による
適当な単位投与形の例は、錠剤、カプセル剤、ト
ローチ、坐薬、薬包、ウエハー、カシエ、茶さじ
一枚、テーブルスプーン一杯、点滴器一杯、アン
プル、小びん、上記の任意の分離された複数形及
びここに述べたその他の形式である。 抗ウイルス又は抗新生物剤として使用される活
性成分は、それ自身がこの技術で入手され又は完
成された手法によりつくることができる製薬学的
材料の利用によつて、容易に単位投与につくるこ
とができる。下記の調製法は本発明の単位投与量
形調製の例示であるが、限定しようと意図してい
ない。 硬質ゼラチンカプセル 各々100mgのジデムニン又はノルジデムニンを
含む1000個の経口用２片硬質ゼラチンカプセルを
以下の成分形及び量から調製する。 微粉化ジデムニン 100ｇ 乳 糖 100ｇ コーンスターチ 20ｇ 滑 石 20ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 空気ミクロナイザーで微粉化したジデムニンを
他の微粉末化成分に加え、十分に混合し、次に普
通の方法でカプセルに包む。 前記カプセルは１日１乃至４回カプセル１又は
２個のカプセルを経口投与することによりビール
ス感染を防止し又は治療し又は新生物の病気を治
療するのに有用である。 上の手順を使用して、上で使用した100ｇをジ
デムニン50ｇ、250ｇ及び500ｇに置き換えること
により、50、250及び500mgの量でジデムニン又は
ノルジデムニンを含有するカプセルを同様に調製
する。 軟質ゼラチンカプセル 各々250mgのジデムニン又はノルジデムニン
（空気ミクロナイザーで微細に粉砕）を含む一片
の経口用軟質ゼラチンカプセルをまず0.5mlのコ
ーン油に化合物を懸濁して材料をカプセル化可能
とし、次に上記のやり方でカプセル化することに
より調製する。 前記のカプセルは１日１〜４回１又は２カプセ
ルの経口投与によつてビールス感染を予防又は治
療し又は新生物による病気を治療するのに有用で
ある。 錠 剤 各々500mgのジデムニン又はノルジデムニンを
含有する1000錠を次の成分型及び量より調製す
る。 微粉化ジデムニン 500ｇ 乳 粉 75ｇ とうもろこし澱粉 50ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 軽質液体ペトロラタム ５ｇ 空気ミクロナイザーで微粉砕したジデムニンを
他の成分に加え次に十分混合しスラグ化する。ス
ラグを16番篩に挿通して破壊する。生じる顆粒を
次に錠剤に圧縮し各錠500mgのジデムニンを含む
ものとする。 前記錠剤は１日１〜４回１又は２錠を経口投与
することによつてビールス感染を予防し又は治療
するのに又は新生物による病気を治療するのに有
用である。 上の手順を使つて、上で使用の500ｇを250ｇと
10ｇのジデムニンに換えて、ジデムニン又はノル
ジデムニンを250mg及び100mgの量で含有する錠剤
を同様に調製する。 経口懸濁液 各茶さじ一ぱいの（５ml）投与量に500mgのジ
デムニン又はノルジデムニンを含む経口使用のた
めの水性懸濁液1000mlを次の成分型及び量より調
製する。 微粉化ジデムニン 100ｇ クエン酸 ２ｇ 安息香酸 １ｇ シヨ糖 700ｇ トラガカント ５ｇ レモン油 ２ｇ 脱イオン水 1000mlとする量 クエン酸、安息香酸、シヨ糖、トラガカント、
及びレモン油を十分な水に分散して850mlの懸濁
液をつくる。空気ミクロナイザーで微粉化したジ
デムニンを均一に分配されるまでシロツプ中に入
れて撹拌する。十分な水を加えて1000mlにする。 このようにして調製した組成物は１日３回茶さ
じ１ぱい（15ml）の投与量でビールス感染の予防
と治療及び新生物による病気の治療に有用であ
る。 １ml中に300mgのジデムニンを含む新生物によ
る病気の治療のための非経口注射のための滅菌水
性懸濁液を次の成分型及び量より調製する。 微粉化ジデムニン 300ｇ ポリソルベート800 ５ｇ メチルパラベン 2.5ｇ プロピルパラベン 0.17ｇ 注射用水 1000mlとする量 ジデムニンを除く、すべての成分を水中に溶解
して溶液をろ過して滅菌する。滅菌溶液に空気ミ
クロナイザー微粉化滅菌ジデムニンを加え、最終
的懸濁液を滅菌薬びんに充填し薬びんをシールす
る。 このようにして調製した組成物は１日３回１ml
（1M）の投与量でビールス感染を予防し治療し又
は新生物の病気を治療するのに有用である。 直腸及び膣の坐薬 150mgのジデムニン又はノルジデムニンを含有
する各々2.5ｇの重さの1000個の坐薬を次の成分
型及び量から製造する。 微粉化ジデムニン 150ｇ プロピレングリコール 150ｇ ポリエチレングリコール＃4000 2500ｇとする量 ジデムニンを空気ミクロナイザーで微粉化し、
プロピレングリコールに加え、混合物を均一に分
散するまでコロイドミルを通過させる。ポリエチ
レングリコールを溶かしプロピレングリコール分
散液を撹拌しながらゆつくり加える。懸濁液を40
℃で冷やしていない型に注ぐ。組成物を冷えて固
化するにまかせ、次に型から除いて各坐薬をホイ
ルで包む。 前記坐薬はビールス感染の予防又は治療又は新
生物の病気の治療のために直腸又は膣に挿入す
る。 鼻内懸濁液 鼻内点滴注入用の、各々150mgのジデムニン又
はノルジデムニンを含有する1000mlの滅菌水性懸
濁液を次の成分型及び量から調製する。 微粉化ジデムニン 150ｇ ポリソルベート80 ５ｇ メチルパラベン 2.5ｇ プロピルパラベン 0.17ｇ 脱イオン水 1000mlとする量 ジデムニンを除くすべての成分を水に溶かし、
溶液をろ過で滅菌する。滅菌液に空気ミクロナイ
ザーで微粉砕した滅菌ジデムニンを加え、最終懸
濁液を滅菌容器に無菌的に充填する。 このようにしてつくつた組成物は、ビールス感
染を予防又は治療し又は新生物の病気を治療する
のに、１日１〜４回0.2〜0.5mlを鼻内点滴注入す
ることによつて有効に使用される。 動物飼料 飼料プレミツクスの1000ｇを次の成分型及び量
からつくつた。 ジデムニン（又はノルジデムニン） 20ｇ 大豆ミール 400ｇ フイツシユミール 400ｇ 小麦麦芽油 50ｇ モロコシ糖蜜 130ｇ 成分を混合してペレツトに圧縮する。プレミツ
クスを実験動物、即ちラツトとマウスにビールス
感染予防又は治療のため直接食べさせることが出
来る。 より大きな動物にはプレミツクスをジデムニン
の所望投与量を与えるよう計算された量で動物の
いつもの飼料に加えることが出来る。例えばプレ
ミツクス１部をねこのいつもの飼料2.5部に加え
て2.5Kgのねこのための所望投与量200mg／Kg／日
を与える。 動物飼料、局所粉末、経口粉末及び通気法の例
に示されるように活性成分は、真皮のまわりに局
所的に、鼻内に、咽喉に、気管支に、ブロンコリ
アル的に又は経口的に使用するためにも未希釈の
純粋な形で存在することが出来る。 局所粉末 かたまり状の500ｇのジデムニン又はノルジデ
ムニンをを空気ミクロナイザーで微粉砕する。微
粉化粉末はシエーカー型容器に入れる。 前の組成物は１日１〜４回粉末を適用すること
によつて局所的な部位に於いてビールス感染を予
防又は治療し、又は新生物の病気を治療するのに
有用である。 経口粉末 かたまり状の1000ｇのジデムニン又はノルジデ
ムニンを空気ミクロナイザーで微粉砕する。微粉
砕粉末を250mgの個々の投与量に分け包装する。 前の粉末は１日１〜４回コツプ１ぱいの水に懸
濁させた１又は２種の粉末を経口投与することに
よつてビールス感染を予防又は治療し、又は新生
物の病気を治療するのに有用である。 通気法 かたまり状の1000ｇのジデムニン又はノルジデ
ムニンを空気ミクロナイザーで微粉砕する。 前の組成物は１日１〜４回30〜75mgの吸気によ
つてビールス感染を予防又は治療し、又は新生物
の病気を治療するのに有用である。 硬質ゼラチンカプセル 各々100mgのジデムニン又はノルジデムニンを
含有する経口使用のための２片硬質ゼラチンカプ
セル1000個である。 ジデムニンを空気ミクロナイザーで微粉砕し普
通の方法でカプセルに含む。 前のカプセルは１日１〜４回１又は２個のカプ
セルを投与することによつてビールス感染を予防
又は治療し、又は新生物の病気を治療するのに有
用である。 上の手順を使つて上の100ｇの使用を50ｇ、250
ｇ、及び500ｇのジデムニンに変え、ジデムニン
又はノルジデムニンを50、250及び500mgの量で含
有するカプセルを同様につくつた。 ジデムニンＡ，Ｂ及びＣの構造式は以下の通り
である。 ジデムニンＡ：Ｒ＝Ｈ ジデムニンＢ：Ｒ＝CH₃CHOHCO→Pro→ ジデムニンＣ：Ｒ＝CH₃CHOHCO→ こゝで

【図面の簡単な説明】

第１図はジデムニンＡの赤外線スペクトルを示
し、第２図はジデムニンＢの赤外線スペクトルを
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中MeLeuは【式】で あり、 Me₂Tyrは【式】であり、 Proは【式】であり、 Leuは【式】であり、 そして Ｒは(a) 水素、 (b) CH₃CHOHCO→Pro→又は (c) CH₃CHOHCO→である］の化合
   物。 ２ ジデムニンＡであるＲが水素である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ジデムニンＢであるＲがCH₃CHOHCO→
   Pro→である特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ４ ジデムニンＣであるＲがCH₃CHOHCO→で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５(a) 海洋被のう類をMeOH：トルエン（３：
   １）で抽出し、 (b) 生じた抽出液を溶媒系CHCl₃：MeOHを段
   階勾配式に使用するシリカゲルクロマトグラフ
   イーで精製し、そして (c) 本質的に純粋なジデムニンを回収することか
   らなる、 式 ［式中MeLeuは【式】で あり、 Me₂Tyrは【式】であり、 Proは【式】であり、 Leuは【式】であり、 そして Ｒは(a) 水素、 (b) CH₃CHOHCO→Pro→又は (c) CH₃CHOHCO→である］ の化合物の製造方法。 ６ 海洋被のう類がジデムニダエ
   （Didemnidae）、トリジデムナム
   （Trididemnum）の種のものである特許請求の範
   囲第５項に記載の方法。 ７ 階段Ｃが逆相高圧液体クロマトグラフイーに
   よつて本質的に純粋なノルジデムニンを回収する
   ことを含む特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ８ 感染した動物又は人に用いるための、 式 ［式中MeLeuは【式】で あり、 Me₂Tyrは【式】であり、 Proは【式】であり、 Leuは【式】であり、 そして Ｒは(a) 水素、 (b) CH₃CHOHCO→Pro→又は (c) CH₃CHOHCO→である］ の化合物からなる抗ウイルス剤の有効量を含有す
   る抗RNA又はDNAウイルス剤。