JPH0342273B2

JPH0342273B2 -

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Publication number: JPH0342273B2
Application number: JP1958583A
Authority: JP
Priority date: 1983-02-10
Filing date: 1983-02-10
Publication date: 1991-06-26
Also published as: JPS59148779A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は持続的な血圧降下作用及び血管拡張作
用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体及びその塩に関し、更に詳しくは下記一般式
〔〕〔式中R¹はメチル基又はシアノ基を、R²は低
級アルキル基を表わし、R³はニトロフエニル基、
トリフルオロメチルフエニル基、ジハロゲノフエ
ニル基又は２，１，３−ベンズオキサジアゾール
基を表わし、R⁴は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、スルフアモイル基もしくはハロゲン原子
で置換されてもよいフエニル基、１〜２個のメチ
ル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基
で置換されていてもよいピリジルもしくはピリミ
ジル基又は低級アルキル基を表わし、R⁵は低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
基、一般式−（CH₂）_o−COOR⁷（式中R⁷は水素原
子又は低級アルキル基を表わし、ｎは０又は１を
表わす。）で示される基又は低級アルキル基を示
わし、R⁶は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ａは適宜１〜２個の酸素で中断されていても
よい炭素数４〜８個のアルキレン基を表わす。〕で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び
その塩に関する。従来、心臓疾患、脳循環障害，高血圧症等の治
療薬として繁用されている１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体としては４−（２−ニトロフエニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（米国特
許3485847号）及び４−（３−ニトロフエニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル−５−
β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
エステル塩酸塩（特公昭55−45075号；以下ニカ
ルジピンと略す）などが知られている。しかしな
がら、これらの化合物を例えば10μｇ／Kg静脈内
投与した時の血管拡張作用及び血圧降下作用は30
〜40分程度の短時間で消失することが報告されて
いる（Arzneimittel−Forschung22巻１号33頁
1972年；同26巻12号2172頁1976年；東邦医学会雑
誌26巻12号48頁1979年）。従つて、これら化合物
を高血圧症及び脳循環障害などの治療薬として用
いて長時間に安定した効果を保つためには投与回
数の増加もしくは徐放型製剤の開発又は他剤との
併用などの手段を用いることを必要とする。本発明は持続性の血圧降下作用及び脳血管拡張
作用などを有し、従つて高血圧症又は脳循環障害
などの循環器疾患の治療薬として有用な前記一般
式〔〕で示される１，４−ジヒドロピリジン誘
導体及びその塩の提供を目的とする。本発明誘導体〔〕は１，４−ジヒドロピリジ
ン環４位の不斉炭素原子に基づく光学異性体を包
含する。本発明誘導体〔〕の塩としては塩酸
塩，硫酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，リ
ン酸塩などの無機酸塩又はフマル酸塩，酒石酸
塩，メタンスルホン酸塩，クエン酸塩などの有機
酸塩を含む。前記一般式〔〕において「低級アルキル」と
は炭素数１〜４個の直鎖又は分岐状のアルキルを
意味し、「低級アルコキシ」とは炭素数１〜４個
の直鎖又は分岐状のアルコキシを意味する。また、当該式〔〕のR³において、ニトロフ
エニル基又はトリフルオロメチルフエニル基とし
ては、ニトロ基又はトリフルオロメチル基が２位
又は３位に置換したものが適当であり、ジハロゲ
ノフエニル基としては２，３−，２，４−又は
３，４−ジクロロフエニル基が適当である。同じ
くR⁴及びR⁵において、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されてい
てもよいフエニル基としては、置換基を有さない
フエニル基のほかにトリル基、エチルフエニル
基、プロピルフエニル基、ブチルフエニル基、メ
トキシフエニル基、エトキシフエニル基、プロポ
キシフエニル基、イソプロポキシフエニル基、ブ
トキシフエニル基、クロロフエニル基、ブロモフ
エニル基、フルオロフエニル基又はヨードフエニ
ル基などが適当である。更に当該式〔〕のＡに
おいて、適宜１〜２の酸素で中断されていてもよ
い炭素数４〜８のアルキレン基としては、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基、ヘプタメチレン基又はオクタメチレン基のよ
うな直鎖状のアルキレン基のほかに、３−オキサ
ペンタン−１，５−ジイル基、３−オキサヘキサ
ン−１，６−ジイル基、３−オキサヘペタン−
１，７−ジイル基、５−オキサノナン−１，９−
ジイル基、３，６−ジオキサオクタン−１，８−
ジイル基などが適当である。本発明誘導体〔〕の具体的な製造法を以下に
説明する。〔製造法Ａ〕本発明誘導体〔〕は下記一般式〔〕（式中R¹，R²，R³及びＡは前記と同意義を表
わし、R⁸はメシルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トシルオキシ基、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を表わす。）で示されるジヒドロピリジン誘導体1.0モルと下
記一般式〔〕（式中R⁴，R⁵及びR⁶は前記と同意義。）で示されるピラゾロン誘導体1.0〜6.0モル、好適
には1.0〜2.0モルとをアニオン化試薬及び必要に
応じてアルカリ金属ヨウ化物の存在化に反応溶媒
中、反応温度０〜180℃、好適には15〜120℃で反
応させることにより製造することができる。この
反応はピラゾロン誘導体〔〕とアニオン化試薬
とを予め反応させ、得られる反応混合物にジヒド
ロピリジン誘導体〔〕を、更に必要に応じてア
ルカリ金属ヨウ化物を添加すると有利に進行す
る。アニオン化試薬としては金属ナトリウムもしく
は金属カリウム等のアルカリ金属、金属カルシウ
ムもしくは金属マグネシウム等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等の炭酸塩
又はメタノール、エタノール、プロパノールもし
くはブタノール等のナトリウムもしくはカリウム
アルコキシド等が適当である。アニオン化試薬と
してアルカリ金属水酸化物又はアルコキシドを使
用する場合には、反応過程でそれぞれ生成する水
又はアルコールを可及的に除去するのが望まし
い。アニオン化試薬の使用量は1.0〜6.0モル、好
適には1.0〜2.0モルとし、且つこの範囲内におい
て必ずピラゾロン誘導体〔〕の使用モル量以下
とするのが適当である。アルカリ金属ヨウ化物と
してはヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等が
適当である。反応溶媒としてはジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ピリジン、ジオキサン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルモルホリンもし
くは１，２−ジメトキシエタン等又はこれらの二
種以上からなる混合溶媒が適当である。〔製造法Ｂ〕また、本発明誘導体〔〕は下記一般式〔〕（式中R¹，R²及びR³は前記と同意義を表わし、
Ｍはナトリウム金属、カリウム金属又はリチウム
金属を表わす。）で示されるジヒドロピリジンモノカルボン酸塩
1.0モルと下記一般式〔〕（式中R⁴，R⁵，R⁶，R⁸及びＡは前記と同意
義。）で示される置換ピラゾリンオキシ誘導体0.5〜5.0
モルとを反応溶媒の存在下又は非存在下に反応温
度10〜150℃で反応させても製造することができ
る。反応溶媒としては１，２−ジメトキシエタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ
−メチルピペリジン等又はこれらの二種以上から
なる混合溶媒が適当である。〔製造法Ａにおける主な原料化合物の製造法〕前記一般式〔〕で示されるジヒドロピリジン
誘導体は下記一般式〔〕（式中R¹，R²，R³及びＡは前記と同意義。）で示される化合物をハロゲン化剤を用いてハロゲ
ン化するか又は塩基の存在下にスルホン酸エステ
ル化剤を用いてエステル化することにより製造す
ることができる。ハロゲン化剤としてはチオニル
クロライド又はチオニルブロマイドなどが、スル
ホン酸エステル化剤としてはメシルクロライド、、
ベンゼンスルホニルクロライド又はトシルクロラ
イドなどが適当である。そのほかにこのジヒドロピリジン誘導体〔〕
は前記一般式〔〕で示されるジヒドロピリジン
モノカルボン酸塩と下記一般式〔〕 R⁸−Ａ−R⁸ 〔〕（式中R⁸及びＡは前記と同意義。）で示される化合物とを反応溶媒の存在下又は非存
在下に反応温度10〜150℃で反応させても製造す
ることができる。反応溶媒としては本発明誘導体
〔〕の製造法Ｂで説明した溶媒が適当である。次に本発明誘導体〔〕の代表的化合物の薬理
学的活性試験について説明する。〔血圧降下作用、血管拡張作用及び心拍数の測
定〕（試験方法）体重８〜12Kgの雑種犬をペントバルビタールナ
トリウム30mg／Kgにより麻酔した後、右大腿静脈
内に被検化合物を投与した。各化合物はポリエチ
レングリコール400に溶解して使用した。血管拡
張作用は右椎骨動脈及び左大腿動脈における血流
量増加測定によつた。血圧は大腿動脈血圧を観血
的に圧トランスジユーサーMPU−0.5A（日本光
電製）により、心拍数は血圧脈波を心拍数計AT
−600G（日本光電製）によりそれぞれ測定した。
血流量は右椎骨動脈および左大腿動脈を各々露出
し、内径２〜３mmの電磁血流計プローブを装着し
て非観血的に電磁血流計MFV−1200（日本光電
製）で測定し、ペン書きオツシログラフWI−
681G（日本光電製）で記録した。（結果）結果は第１表及び第２表に示す通りであつた。
第１表において血圧降下作用は各化合物投与前の
平均血圧に対する投与後の平均血圧の降下度で、
心拍数は各化合物の投与前後における心拍数の増
減数（１分あたり）を投与前における心拍数（１
分あたり）の百分率でそれぞれ表示した。また第
２表において血管拡張作用は各化合物投与後の椎
骨動脈血流量及び大腿動脈血流量の増加量をそれ
ぞれ投与前の血流量に対する百分率で表示した。
また両表において作用持続時間は作用発現時から
消滅時までの時間を分単位で表示した。なお両表
には本発明者らが追試験したニカルジピンのこれ
らの作用を比較のために併記した。両表における化合物の表示欄において化合物１
とは後述の実施例１で説明される最終化合物を、
化合物２とは同じく実施例２で説明される最終化
合物を意味し、以下化合物41まで同様にして表示
した。

【表】

【表】第１表及び第２表から明らかなように本発明誘
導体〔〕は顕著な血圧降下作用及び血管拡張作
用を有し、しかもこれらの作用の持続時間が長い
ことが認められる。従つて本発明化合物は高血圧
症又は循環器疾患の治療薬として有用である。本発明を実施例及び参考例をもつて更に説明す
る。実施例１（前記の製造法Ａによる製造例）１−フエニル−３−メチル−５−ピラゾロン
19.1ｇ（0.11モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド200mlに懸濁し、氷冷下に水素化ナトリウム
2.4ｇ（0.10モル）を加えて撹拌した。水素の発
生が終了した後、この反応液に２，６−ジメチル
−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸（６−トシルオキシヘキシル）エステル
58.7ｇ（0.10モル）を添加し60℃で10時間撹拌し
た。得られた反応混合物を酢酸エチル500mlで希
釈し、酢酸エチル層を飽和食塩水500mlで３回洗
浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。こ
の酢酸エチル溶液を濃縮して得られた油状残渣を
ベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比６：１）を
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、目的物を含む溶出部を減圧濃縮したと
ころ上述の構造式で示される２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸〔６−（１−フエニル−３−メチル−５−ピ
ラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステル33.7ｇ（収
率55.7％）を黄色油状物として得た。元素分析値（C₃₂H₃₆N₄O₇として）；理論値（％）：Ｃ　，65.29 Ｈ　，6.16 Ｎ　，
9.52 実測値（％）： 65.13 6.37
9.60 IR（CHCl₃）cm^-1；3460，1695，1520，1345 NMR（CDCl₃）δ；1.17〜1.93（8H，ｍ），2.22
（3H，ｓ），2.27（6H，ｓ），3.55（3H，ｓ），
3.93（4H，ｔ），4.96（1H，ｓ），5.33（1H，
ｓ），6.05（1H，ｓ），6.96〜8.00（9H，ｍ）実施例２（前記の製造法Ｂによる製造例）６−シアノ−２−メチル−３−エトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸のモノナトリウム
塩50.3ｇ（0.11モル）がＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド100mlに溶解し、これに１−フエニル−３
−メチル−５−（６−トシルオキシヘキシルオキ
シ）ピラゾール42.8ｇ（0.10モル）を加え60℃で
10時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル
300mlで希釈し、ついで飽和食塩水400mlで３回洗
浄した後、無水流酸ナトリウムで乾燥し、ついで
減圧濃縮した。得られた油状残渣をベンゼン−酢
酸エチル混合液（容量比６：１）を溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、目
的物を含む溶出部を減圧濃縮したところ上述の構
造式で示される６−シアノ−２−メチル−３−エ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸
〔６−（１−フエニル−３−メチル−５−ピラゾリ
ルオキシ）ヘキシル〕エステルの黄色油状物39.5
ｇ（収率64.4％）を得た。元素分析値（C₃₃H₃₅N₅O₇として）；理論値（％）：Ｃ　，64.59 Ｈ　，5.75 Ｎ　，
11.41 実測値（％）： 64.83 5.92
11.21 IR（CHCl₃）cm^-1；3440，1705，1520，1340 NMR（CDCl₃）δ；1.00〜2.00（11H，ｍ），
2.26（6H，ｓ），3.70〜4.30（6H，ｍ），5.16
（1H，ｓ），5.48（1H，ｓ），7.10〜8.20（10H，
ｍ）実施例３（塩の製造例）１−フエニル−３，４−ジメチル−５−ピラゾ
ロン20.7ｇ（0.11モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド100mlに懸濁し、これに水素化ナトリウ
ム2.4ｇ（0.10モル）を加えて撹拌した。水素の
発生が終了した後、この反応液に２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸（６−メシルオキシヘキシル）エステル
51.1ｇ（0.10モル）を加え60℃で７時間撹拌し
た。次にこの反応混合物を室温に冷却し酢酸エチ
ル300mlで希釈し、この希釈液を飽和食塩水300ml
で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ついでこれを減圧濃縮した。得られた褐色油
状の残渣をベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比
６：１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、目的物を含む溶出部を減圧
濃縮したところ黄色油状物を得た。この油状物を
クロロホルム200mlに溶解し、これに乾燥塩化水
素ガスを過剰量吹き込んだのち減圧乾固したとこ
ろ上述の構造式で示される２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸〔６−（１−フエニル−３，４−ジメチル−５
−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステルの塩酸
塩42.7ｇ（収率66.8％）黄色粉末として得た。元素分析値（C₃₃H₃₉ClH₄O₇として）；理論値（％）：Ｃ　，62.01 Ｈ　，6.15 Ｎ　，
8.77 実測値（％）： 62.30 6.23
8.54 IR（KBr）cm^-1；2550〜2100，1695，1522，
1343 NMR（CDCl₃＋D₂O）δ；1.00〜1.90（8H，
ｍ），2.06（3H，ｓ），2.34（6H，ｓ），2.39
（3H，ｓ），3.60（3H，ｓ），3.98（2H，ｔ），
4.07（2H，ｔ），5.08（1H，ｓ），7.10〜8.16
（10H，ｍ）実施例４〜55 適宜、相応する原料化合物及び反応溶媒等を変
更した以外は上述実施例１〜３で説明したいずれ
かの製造例とほぼ同様にして以下の第３表に示す
各化合物を製造した。同表の元素分析値及び融点
の欄において融点の記載のないものは油状物とし
て得られたことを意味し、その油状物の色は無色
ないし黄色であつた。また製造方法の欄において
「Ａ」とは実施例１とほぼ同様にして、「Ｂ」とは
実施例２とほぼ同様にして、また「塩」とは実施
例３とほぼ同様にして製造したことを意味する。
各化合物の収率は5.0〜83.70の範囲内であつた
が、大部分は60.0％前後であつた。

【表】

【表】実施例 56 実施例１で製造した化合物１の3.0ｇを無水エ
ーテル20mlに溶解し、これに過剰量の乾燥塩化水
素ガスを通じ、析出した結晶を取しアセトン−
ヘキサン混合液で再結晶したところ２，６−ジメ
チル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸〔６−（１−フエニル−３−メチル−
５−ピラゾリルオキシ）ヘキシル〕エステルの塩
酸塩2.1ｇ（収率66.0％）を黄色結晶して得た。 mp144〜147℃ 元素分析値（C₃₂H₃₇ClN₄O₇として）；理論値（％）：Ｃ　，61.48 Ｈ　，5.97 Ｎ　，
8.96 実測値（％）： 61.35 5.99
8.79 参考例１（原料化合物の製造例） (a) ６−ジエトキシメチル−２−メチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（６−ヒドロキシヘキシル）エステルの製造：４，４−ジエトキシアセト酢酸メチルエステル
（bp7mmHg103℃）50ｇをメタノール300mlに溶解
し、氷冷下この溶液に過剰量のアンモニアガスを
２時間かけて吹き込んだのち室温で一夜放置し、
ついで減圧濃縮したところ４，４−ジエトキシ−
３−アミノクロトン酸メチルエステルの油状物を
得た。この油状物と２−（３−ニトロベンジリデ
ン）−アセト酢酸（６−ヒドロキシヘキシル）エ
ステル84ｇとを混合し、130℃で10時間撹拌した。
この反応混合物をベンゼン−酢酸エチル混合液
（容量比３：１）を溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、目的物を含む溶出
部を減圧濃縮したところ上述の表題化合物85ｇを
淡黄色油状物として得た。 NMR（DMSO−d₆＋D₂O）δ；1.00〜2.00
（8H，ｍ），1.15（6H，ｔ），2.37（3H，ｓ），
3.63（3H，ｓ），3.17〜3.98（6H，ｍ），4.02
（2H，ｔ），5.07（1H，ｓ），6.17（1H，ｓ），
7.30〜8.20（4H，ｍ）４，４−ジエトキシアセト酢酸メチルエステル
の代わりに４，４−ジメトキシアセト酢酸エチル
エステル（bp13mmHg108〜113℃）を用いた以外
は上述とほぼ同様にして６−ジメトキシメチル−
２−メチル−５−エトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸（６−ヒドロキシヘキシル）エ
ステルを淡黄色油状物として得た。 NMR（CDCl₃＋D₂O）δ；1.23（3H，ｔ），1.00
〜1.95（8H，ｍ），2.37（3H，ｓ），3.40（3H，
ｓ），3.45（3H，ｓ），3.30〜3.70（2H，ｍ），
3.98（2H，ｔ），5.07（1H，ｓ），5.90（1H，
ｓ），6.83（1H，broad），7.00〜8.00（4H，
ｍ） (b) ６−ホルミル−２−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒ
ドロキシヘキシル）エステルの製造：６−ジエトキシメチル−２−メチル−５−メト
キシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６
−ヒドロキシヘキシル）エステル80ｇにアセトン
300ml及び６規定塩酸40mlを加え30℃で３時間撹
拌し、ついでこれを重曹水で中和したところ油状
物が析出した。この油状物を酢酸エチルを用いて
抽出し、この抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮し上述の表題化合物68ｇ黄色油
状物として得た。６−ジメトキシメチル−２−メチル−５−エト
キシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６
−ヒドロキシヘキシル）エステルを用いた以外は
上述とほぼ同様にして６−ホルミル−２−メチル
−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸（６−ヒドロキシヘキシル）エステルを黄
色油状物として得た。 (c) ６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−アセ
トキシヘキシル）エステルの製造：酢酸100mlにヒドロキシルアミン塩酸塩10.5ｇ
及び酢酸ナトリウム13ｇを加え、30分間撹拌し、
これに６−ホルミル−２−メチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒド
ロキシヘキシル）エステル67ｇを添加して40℃で
３時間撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮し、
これに無水酢酸150mlを加えて４時間加熱還流し
た。この反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルに溶解し、重曹水を加えて中和し、
酢酸エチル層を乾燥後に濃縮して褐色油状物を得
た。この油状物をベンゼン酢酸エチル混合液（容
量比６：１）を溶出液とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、目的物を含む溶出部を
減圧濃縮した。得られた油状の残渣に少量のベン
ゼンを添加し、析出した上述の表題化合物の結晶
を取した。この結晶の融点は114〜116℃で収量
は54ｇであつた。６−ホルミル−２−メチル−５−エトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒドロキ
シヘキシル）エステルを用いた以外は上述とほぼ
同様にして６−シアノ−２−メチル−５−エトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−ア
セトキシヘキシル）エステルの結晶を得た。 (d) ６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒド
ロキシヘキシル）エステルの製造：メタノール400mlに６−シアノ−２−メチル−
５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸（６−アセトキシヘキシル）エステル48ｇ及
び２規定水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え１時
間撹拌した。この溶液を希塩酸で中和し、ついで
溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル
300mlに溶解し、該溶液を100mlの水で２回洗浄
し、乾燥後濃縮して上述の表題化合物43ｇを黄色
油状物として得た。 NMR（CDCl₃＋D₂O）δ；1.00〜2.00（8H，
ｍ），2.38（6H，ｓ），3.55（2H，ｔ），3.70
（3H，ｓ），3.98（2H，ｔ），5.11（1H，ｓ），
7.03〜8.00（5H，ｍ）６−シアノ−２−メチル−５−エトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸（６−アセトキシ
ヘキシル）エステルからは上述とほぼ同様にして
６−シアノ−２−メチル−５−エトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒドロキシヘ
キシル）エステルを得た。 (e) ６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−トシ
ルオキシヘキシル）エステルの製造：６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸（６−ヒドロキシ
ヘキシル）エステル40ｇ及びトシルクロライド34
ｇをクロロホルム300mlに溶解し、これにピリジ
ン40mlを氷冷下に適下し30分間撹拌した。得られ
た反応液に氷水200mlを加え３時間撹拌した後、
クロロホルム層を水洗し、更に希硫酸及び重曹水
で２回ずつ洗浄した。このクロロホルム溶液を乾
燥、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物に少
量のエタノールを加え一夜放置したところ黄色結
晶の上述表題化合物が析出した。この結晶を取
したところ収量は51ｇであつた。 mp74〜75℃ NMR（CDCl₃）δ；1.00〜2.00（8H，ｍ），2.43
（6H，ｓ），3.80（3H，ｓ），4.02（4H，ｔ），
5.20（1H，ｓ），7.00〜8.20（9H，ｍ） IR（KBr）cm^-1；2225，1710，1685，1520，
1345，1210 上述とほぼ同様にして６−シアノ−２−メチル
−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸（６−ヒドロキシヘキシル）エステルから
６−シアノ−２−メチル−５−エトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸（６−トシルオキシ
ヘキシル）エステルの黄色結晶を得た。 NMR（CDCl₃）δ；1.00〜2.00（11H，ｍ），
2.39（6H，ｓ），3.73〜4.27（6H，ｍ），5.12
（1H，ｓ），6.80〜8.06（9H，ｍ）参考例２（原料化合物の製造例）６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸（mp2.07℃分解）
20ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド200mlに懸
濁し、これに水素化ナトリウム1.4ｇを氷冷下に
添加し水素の発生が終了するまで撹拌したところ
６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸のモノナトリウム塩
が生成した。生成した該モノナトリウム塩を反応
液ら取り出すことなくこれに１，６−ジトシルオ
キシヘキサン68ｇを加え50℃で10時間撹拌した。
この反応混合液を氷冷し、酢酸エチル500mlで希
釈し、飽和食塩水500mlで３回洗浄した。この酢
酸エチル層を乾燥しついで濃縮して得られた油状
物を、ベンゼン−酢酸エチル混合液（容量比６：
１）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、目的物を含む溶出部を減圧濃縮
して、６−シアノ−２−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６−トシル
オキシヘキシル）エステルに黄色結晶18ｇを得
た。融点は74〜75℃であつた。上述とほぼ同様にして６−シアノ−２−メチル
−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸（mp167℃分解）から６−シアノ−２−メ
チル−５−エトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸（６−トシルオキシヘキシル）エステ
ルも黄色結晶として得た。ここで得られた各結晶
のNMR及びIRは参考例１の(e)の項で記載したも
のと一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中R¹はメチル基又はシアノ基を、R²は低
級アルキル基を表わし、R³はニトロフエニル基、
トリフルオロメチルフエニル基、ジハロゲノフエ
ニル基又は２，１，３−ベンズオキサジアゾール
基を表わし、R⁴は低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、スルフアモイルもしくはハロゲン原子で
置換されていてもよいフエニル基、１〜２個のメ
チル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ
基で置換されていてもよいピリジル基もしくはピ
リミジル基又は低級アルキル基を表わし、R⁵は
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基も
しくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエ
ニル基、一般式 −（CH₂）_o−COOR⁷（式中R⁷は水素原子又は低
級アルキル基を表わし、ｎは０又は１を表わす。）
で示される基又は低級アルキル基を表わし、R⁶
は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ａは適
宜１〜２個の酸素で中断されていてもよい炭素数
４〜８個のアルキレン基を表わす。］で示される
１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩。