JPH034066B2

JPH034066B2 -

Info

Publication number: JPH034066B2
Application number: JP58036647A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Takayama; Sachiko Yamada; Sukeyuki Naito
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-03-08
Filing date: 1983-03-08
Publication date: 1991-01-22
Also published as: JPS59163364A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（）（式中R₁は水素原子または水酸基の保護基を
意味し、R₂，R₃は各々同一または異なつて、水
素原子、アリールスルホニル基、水酸基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基を意
味する、但しR₂，R₃のうち一方がアリールスル
ホニル基、または水酸基を意味するとき他方は水
素原子を意味する、またR₂とR₃のうち一方が低
級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシメ
チル基を意味するとき他方も同じ基を意味するも
のとする。なおR₂またはR₃のうち一方がその置
換している炭素原子と共にカルボニル基を形成し
てもよい。R₄は水素原子または水酸基を意味す
る。）で示され６，19−エチレンビタミンD₃誘導
体に関する。

本発明の一般式（）で示される６，16−エチ
レンビタミンD₃誘導体はそれ自体ビタミンＤ様
の生理活性を有するか、またはビタミンＤ様作用
を有する６，19−エチレンビタミンD₃類の合成
中間体として有用である。

本発明の一般式（）で示される化合物は全て
新規化合物であり、例えばビタミンD₃または25
−ヒドロキシビタミンD₃を出発物質とし以下式
示する方法によつて製造することができる。

（反応式Ａ〜ＣにおいてR₁，R₄は前記と同じ
ものを意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する。）本発明の一般式（）で示される化合物におい
てR₁で示される水酸基の保護基としては前記Ａ
〜Ｃの反応式、例えば反応式Ａにおける化合物
（ａ）から（ｂ）を製造する反応において不
活性なものであれば特に制限はないが好ましくは
エーテル系の保護基であり具体的には２−テトラ
ヒドロピラニル基、β−メトキシエトキシメチル
基等である。また本発明の化合物でアリールスル
ホニル基としては置換又は非置換のアリールスル
ホニル基であり、具体的にはフエニルスルホニル
基、ｐ−トリスルホニル基である。

反応混合物から本発明の化合物の単離は常法に
より、例えば溶媒を留去した後、カラムクロマト
グラフイー等の手段に付すことにより行なわれ
る。

実施例１（式中THPは２−テトラヒドロピラニル基を
意味する。））ビタミンD₃25mgとコールドフインガーで液
化させた二酸化イオウを反応させる。過剰の二
酸化イオウを吸引して除き、残渣に少量の酢酸
エチルを加えて溶かし、アルゴンガスを吹きつ
けて溶媒をとばした後乾燥する。次いでフエニ
ルビニルスルホン21.9mg、炭酸水素ナトリウム
19mg、トルエン250μlを加えアルゴンガス気流
下、遮光、撹拌下、100℃油浴で14時間35分反
応させる。反応液を過し炭酸水素ナトリウム
を除き、溶媒を留去した後残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル５ｇ、溶媒、酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）で精製し、より極性
の高い化合物（ａ−₁）22mgと、より極性の
高い化合物（a′−₁）２mgを得る。

）化合物（ａ−₁）120mgを塩化メチレン２ml
に溶かし、ジヒドロピラン36.5mg、ピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホネート16.4mgを加え室温
で４時間撹拌する。溶媒を留去した後残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル20ｇ、溶
媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し
化合物（ａ−₂）102mgを得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.52（3H，Ｓ） 0.76（3H，Ｓ），3.88（1H，ｍ），4.68（1H，
ｍ）， 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），7.40〜8.00
（5H，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：636（M⁺），552，354，
410 実施例２）実施例１で得た化合物（ａ−₂）102mgをテ
トラヒドロフラン４mlに溶かし−78℃冷却下
0.7Mリチウムジイソプロピルアミド3.4mlを加
える。−78℃で３分間撹拌後モリブデナムペン
タオキサイド−ピリジン−ヘキサメチルフオス
フオリツクトリアミド錯体278.4mgをテトラヒ
ドロフラン３mlに溶かしたものを加え１分間撹
拌する。反応液に亜硫酸ナトリウム３ml更に水
５mlを加え、エーテル５mlで３回抽出する。エ
ーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥後過し、溶
媒を留去後残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル40ｇ、溶媒、酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：９）で精製し化合物（ｂ−₁）78mg
を得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.52（3H，
ｓ）， 0.60（3H，ｓ），3.50（1H，ｍ），3.90（1H，
ｍ）， 4.74（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）マススペクトルｍ／ｅ：510（M⁺），426，408 化合物（ｂ−₁）24mgをメタノール２mlに溶
かしピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
17.7mgを加えて50℃で３時間撹拌する。溶媒を
留去後、残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、４ｇ、溶媒、酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）で精製すると６位の配位を異にす
る、より極性の低い化合物（ｂ−₂）7.5mgと
より極性の高い化合物（ｂ−₂′）8.5mgを得
る。

化合物（ｂ−₂） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.52（3H，
ｓ）， 3.52（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），4.00（1H，ｍ）， 4.75（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｂ−₂′） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.57（3H，
ｓ）， 3.52（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），4.00（1H，ｍ）， 4.72（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｂ−₂）と（ｂ−₂′）のマススペク
トルｍ／ｅ：426（M⁺），408，313，295 実施例３）実施例２で得た化合物（ｂ−₂）5.3mgをテ
トラヒドロフラン200μlに溶かしLiEt₃BH400μl
を加え５分間反応させる。反応液に水を加えカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、４ｇ、
溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製
し化合物（ｃ−₁）1.8mgを単品として得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.56（3H，
ｓ）， 2.70（1H，ｄ），3.12（1H，ｍ），3.90（2H，
ｍ）， 4.76（1H，ｄ）マススペクトルｍ／ｅ：428（M⁺），410，384 ）実施例２で得た化合物（ｂ−₂′）8.5mgを用
い以下前記）と同様に処理し化合物（ｃ−
₁′）4.7mgを単品として得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.60（3H，
ｓ）， 2.78（1H，ｄ），3.18（1H，ｍ），3.90（2H，
ｍ）， 4.78（1H，ｄ）マススペクトルｍ／ｅ：428（M⁺），410，384 実施例４）25−ヒドロキシビタミンD₃25mgを液化させ
た二酸化イオウと撹拌下反反応させる。過剰の
二酸化イオウを留去し、吸引乾燥後残渣に酢酸
エチルを加え溶かし、溶媒を留去した後乾燥す
る。次いでフエニルビニルスルホン21mg、炭酸
水素ナトリウム20mg、トルエン200μlを加えて
アルゴンガス気流下、遮光、撹拌下100℃油浴
で14時間反応させる。反応液を過し溶媒を留
去した後残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、５ｇ、溶媒、酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）で精製し化合物（ａ−₃）を２種
類以上の異性体の混合物として29.7mgを得る。

マススペクトルｍ／ｅ：568（M⁺），550，426 ）化合物（ａ−₃）29.7mg、５％Na（Hg）
238mg、リン酸水素二ナトリウム73.4mg、メタ
ノール４mlを室温で２時間撹拌下反応させる。

次いで５％Na（Hg）441mg、リン酸水素二ナト
リウム0.14ｇを追加して反応させる。反応液を
過後カラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、５ｇ、溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）で精製し化合物（ｄ−₁）と（ｄ−₁′）
の混合物6.5mgと原料化合物17mgを得る。原料
化合物は再度同じ反応を行い最終的には化合物
（ｄ−₁）と（ｄ−₁′）の混合物17.7mgを得
る。この混合物を高速液体クロマトグラフイー
（マイクロポラシル、溶媒、７％イソプロピル
アルコール−ヘキサン）で分離しより極性の低
い化合物（ｄ−₁）2.3mgとより極性の高い化
合物（ｄ−₁′）3.3mgを得る。

化合物（ｄ−₁） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：：0.56（3H，
ｓ）， 0.97（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz），1.22（6H，ｓ）， 3.96（1H，ｍ），4.82（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｄ−₁′） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.54（3H，
ｓ）， 0.97（3H，ｄ，Ｊ＝５Hz），1.22（6H，ｓ）， 3.92（1H，ｍ），4.80（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｄ−¹）と（ｄ−₁′）のマススペク
トルｍ／ｅ：428（M⁺），410，164，146 実施例５ビタミンD₃500mgを液化させた二酸化イオウと
反応させる。過剰の二酸化イオウを留去し、残渣
にトルエン35mlを加え、ジメチルマレエート563
mg、炭酸水素ナトリウム２ｇを加えアルゴンガス
気流下、遮光、撹拌下100℃油浴で30時間反応さ
せる。反応液を過し溶媒を留去した後残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、50ｇ、溶
媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、
より極性の低い化合物（ｅ−₁）342.5mgと、よ
り極性の高い化合物（ｅ−₁′）51mgを得る。

化合物（ｅ−₁） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.55（3H，
ｓ）， 3.60（3H，ｓ），3.70（3H，ｓ），4.76（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｅ−₁′） NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.57（3H，
ｓ）， 3.60，（3H，ｓ），3.70（3H，ｓ），4.75
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz）化合物（ｅ−₁）と（ｅ−₁′）のマススペク
トルｍ／ｅ： 528（M⁺），510，415，280 実施例６）水素化アルミニウムリチウム15.4mgとテトラ
ヒドロフラン８mlを撹拌後、氷冷下、実施例５
で得た化合物（ｅ−₁）215mgのテトラヒドロ
フラン２ml溶液を滴下する。室温で30分間撹拌
後、水素化アルミニウムリチウム15.4mgを追加
する。30分後反応液を氷冷し水性テトラヒドロ
フラン（水：テトラヒドロフラン＝１：２）４
mlを加えて過剰の水素化アルミニウムリチウム
を分解し無機物を過後酢酸エチルで洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残
渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
20ｇ、溶媒、酢酸エチル）で精製し化合物（
ｆ−₁）を単品として77mgで得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.58（3H，
ｓ）， 3.70（4H，ｍ），3.85（1H，ｍ），4.78（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz）マススペクトルｍ／ｅ：472（M⁺），454，359， 341，224 ）実施例５で得た化合物（ｅ−₁′）51mgを用
い、以下前記）と同様に処理し化合物（ｆ
−₁′）を単品として17mg得る。

NMRスペクトル（CDCl₃）δ：0.58（3H，
ｓ）， 3.70（4H，ｍ），4.06（1H，ｍ），4.80（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz）マススペクトルｍ／ｅ：472（M⁺），454

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子または水酸基の保護基を
意味し、R₂，R₃は各々同一または異なつて、水
素原子、アリールスルホニル基、水酸基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基を意
味する、但しR₂，R³のうち一方がアリールスル
ホニル基、または水酸基を意味するとき他方は水
素原子を意味する、またR₂とR₃のうち一方が低
級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシメ
チル基を意味するとき他方も同じ基を意味するも
のとする。なおR₂またはR₃のうち一方がその置
換している炭素原子と共にカルボニル基を形成し
てもよい。R₄は水素原子または水酸基を意味す
る。）で示される６，19−エチレンビタミンD₃誘
導体。