JPH0338526A

JPH0338526A - 眼薬組成物

Info

Publication number: JPH0338526A
Application number: JP2168629A
Authority: JP
Inventors: Bernard Becker; バーナード　ベツカー
Original assignee: University of Washington; Washington University in St Louis WUSTL
Current assignee: University of Washington; Washington University in St Louis WUSTL
Priority date: 1989-06-29
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1991-02-19
Also published as: DE69022638D1; DK0406210T3; EP0406210A2; EP0406210B1; DE69022638T2; ATE128357T1; GR3018267T3; EP0406210A3; ES2080137T3; CA2020085A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、眼薬組成物に関し、眼圧の低下方法に関する
。

［従来技術］緑内障は、十分に高く且つ、頑固なものであるならば不
可逆の失明を導くところの視力障害をもたらす高い眼圧
（ＩＯＰ）によって特徴づけられる病気である。この病
気の伝統的な処置方法は、ピロカルビン、マレイン酸チ
モロール及びある場合には、カルバコール又はエコチオ
フエートヨージドのようなコリンエステラーゼ阻害剤又
はジクロロツェナミド又はアセタゾルアミドのようなカ
ルボニックアンヒドラーゼ阻害剤の希釈調製物を含む点
眼液の処方から始まる。

最近、心筋細胞から分離され、液体及び電気的ホメオス
ターシスに重量な役割りを果たしているアトリオベプチ
ン又はアトリアルペプチド（ＡＰｓ）として知られてい
る生活性ペプチドの重大で新しいホルモン系が発見され
た。

Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ等Ｈｈｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　　７（
４）、４６９−４８２（１９８５）　；Ｎｅｅｄｌｅｍ
ａｎ、　　Ｎ、　　Ｅｎ　１．　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　
　３１４８２８−８３４　（１９８６）　；及びＮｅｅ
ｄｌｍａｎ　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　４５（７）　、　
２０９６−２１００　（１９８６）参照。

ＡＰ受容体は、グアニル酸サイクラーゼ酸素の粒子の形
態にしばしば関連しており、ラビットの繊毛上皮細胞中
に高濃度で発見された［　Ｂｉａｎｃｈｉ等。

偽り旦り蝕、　５２８３（１９８６）］。］Ｐ刺激によ
って、試験官内繊毛上皮細胞は、サイクリックグアノシ
ンモノホスフェート（ｃＧＭＰ　）の生産を増加させる
［Ｎａｔｈａｎｓｏｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｈｔｈａ
ｌｍｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ。

鎚、　１３５７　（１９８７）］。

生体内で、ラビット眼の硝子キャビティーにＡＰ注入後
４−４８時間で、明らかなＩＯＰの低下（５−８ｍｍ　
Ｈｇ　）が観察され（Ｎａｔｈａｎｓｏｎ等、　Ｉｂ１
ｄ、　；　Ｓｕｇｒｕｅ及びＶｉａｄｅｒ、　Ｅｕｒ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３０３４９（１９８６
）；及びＫｏｒｅｎｆｅｌｄ及びＢｅｃｋｅｒ、　Ｉｎ
ｖｅｓｔ、　Ｏｈｔｈａｌｍｏｌ。

Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　３０　Ｉｎ　Ｐｒｅｓｓ（１９８
９）］、及び、］室た（本発明者による観察、未発行）
。

ＩＯＰの減少は、フルオロホトメータ、トノグラフィー
による予測のとおり水性流の減少と関連し、水性液体中
のアスコルビン酸濃度の変化と関連している［　Ｋｏｒ
ｅｎｆｅｌｄ及びＢｅｃｋｅｒ、　Ｉｂ１ｄ、　］。グ
アノシンサイクラーゼ酵素の可溶形態を活性化するニト
ログリセン及びニトロプルシドナトリウムのようなニト
ロ血管拡張剤の局所投与も又、水性液体ｃＧＭＰを増加
させ、ＩＯＰを低下する［本発明者の観察、未発行］、
　Ｎｏｔｈａｎｓｏｎ、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。

ｋ程、　１５５−１５６（１９８８）参照。

［課題解決のための手段］本発明は、新規な眼薬組成物及び眼圧低減（ＩＯＰ）手
段を提供するものである。本発明は、サイクリックＧＭ
Ｐよりもホスホジェステラーゼによる加水分解に対して
より抵抗性を示すサイクリックＧＭＰの類縁体のＩＯＰ
を低減するのに有効量を哺乳動物の眼に、局所的に投５
ことからなる。特に、サイ５９フ２０８−ブロモ、及びｌ又は、Ｎ２−ブチリル−２及び／又
は２’　−〇ーブチリル置換すイクリックＧＭＰである
。

これらのＩＯＰ低減に有用なサイ５９フ２０類縁体は、
以下の特定の化合物及びそれらのアルカリ金属塩、例え
ば、ナトリウム塩で開示される。即ち、８−ブロモグアノシン　３’，５’　　−サイクリック
モノホスフェートＮ２　２’　−０−ジブチリルグアノシン　３′５′　
−サイクリックモノホスフェート。

２′−〇ーモノブチリルグアノシン　３’　、　５’　
　−サイクリックモノホスフェート。

Ｎ２−モノブチリルグアノシン　３’　、５’　−サイ
クリックモノホスフェート。

Ｎ２−モノブチリル−８−ブロモグアノシン３′５′−
サイクリックモノホスフェート及び２′Ｏ−モノブチリ
ル−８−ブロモグアノシン３′５′　−サイクリックモ
ノホスフェート８−ブロモグアノシン　３’，５’　−
サイクリックモノホスフェート（８　−　ＢｒｃＧＭＰ
　）は、いくつかの分泌部位でのＡＰの効果を真似るこ
とが知られており［０’　Ｇｒａｄｙ等，　Ａｍｅｒ．
　Ｊ．　Ｐｈ　　’ｏ１．　　Ｃｅ１ｌ　Ｐｈ　　’ｏ
ｌ。

堤，Ｃ３３１−Ｃ５３４　（　１９８５　）　；　Ｚｅ
ｉｄｅｌ　　等，　Ａｍｅｒ．　Ｊ。

Ｐｈ　　’１．　　ＲｅｎａｌＦｌｕｉｄＥｌｅｃｔｒ
ｏｌ　　Ｐｈ　　’ｏ１．２１　　Ｆ５５１−　Ｆ５５
９　（　１９８７　）　］、涙分泌刺激剤として提案さ
れ有用であることは知られていなかった。

本明細書を構成するとみなされる主題を特別に指摘して
、明瞭に主張した請求項各項によって本明細書は結論づ
けているが、本発明は図面と共に本発明の特に適当な具
体例に関する下記の詳細な記述から一層よく理解される
であろう。

添付の図面において、第１図は、ｌ０Ｐ（１０ラツトに対する平均士ＳＥＭ）
に対する局所８　−　ＢｒｃＧＭＰ　４％（５０ｐ？Ｘ
２）の効果を示す図である。

ｉｖ＋５０ｍｇ／Ｋｇ　ｓｃ）で処置した１０ラツトの
ＩＯＰ　（平均士ＳＥＭ）に対する局所８　−　Ｂｒｃ
ＧＭＰ　４％の効果を示す。

は３０分後（　ｐ　＜　０．０１　）及び６０分から２
４０分の間（ｐ＜０．００１）有意である。

眼薬組成物の有効量のこのｃＧＭＰ類縁体は、般に約０
．０５％から約１０容量％で変化し、最大効果は、この
範囲の最上部で遠戚される。

詳細に説明するように、８　−　ＢｒｃＧＭＰの局所投
与は、ラビット眼でのＩＯＰを有意に減少する。最大効
果は、４％濃度で得られ、ＩＯＰは、該試薬投与後３０
分から２４０分の間で有意に（　ｐ　＜　０．００１　
）減少した。ＩＯＰでの落下は、トノグラフィックアウ
トフローファシリティ−（　ｔｏｎｏｇｒａｐｈｉｃ　
ｏｕｔｆｌｏｗｆａｃｉｌｉｔｙ　）での大きな変化な
しに生じた。

その後のＩＯＰの大きな減少は、ラビットでの局所８　
−　ＢｒｃＧＭＰによって誘導された。このラビットの
ＩＯＰは、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤であるア
セタゾルアミドによって低下させられたものである。

この活性ｃＧＭＰ類縁薬剤は、好ましくは、水性溶液中
で調製され、眼の盲管への導入による点眼液として投与
される。この薬剤は、又軟膏剤又は、例えば米国特許第
３６１８６０４号又は３８２８７７７号リアで該薬剤と
両立しうるものと共に本発明の服薬組成物中に加えられ
る。代表的な、希釈剤又はセルロース、プロピレングリ
コール　モノステアラードと油との混合物のような乳剤
及び懸濁剤、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴム
、ポリオキシエチレンモノステアラート、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。塩化
ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム（−塩基
及び二塩基）、ホウ酸、エチレンジアミン四酢ヰ＝＝１
組成物に含めることができる。生理食塩水（０，９％Ｎ
ａＣ１）は、活性ｃＧＭＰ類縁薬剤の好ましい媒体であ
る。

以下の実施例は、本発明を詳細に開示するが、本発明は
、これらの特定の実施例に限定されるものではない。

桂社反２左法シ゛１成長ニュゾーランドアルビノラビット（ａｌｂｉｎ。

ｒａｂｂｉｔｓ　）　（２−４Ｋｇ　）　・雄雌を養育
し、アルボ　リゾリューションフォアアニマルケア（Ａ
ＲＶＯＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ａｎｉｍａｌ　
Ｃａｒｅ）に従って取り扱った。動物は、周囲からかく
離され一定温度で１２時間明ｌ暗サイクルに使用前少く
ても２週間さらした。動物は、水及び食物には自由に接
近でき且つ一人の特定の訓練された技術者によって、反
覆して取り扱われた。未拘束のウサギに関して眼圧を局
所０．５％プロバルカインを使用して、血圧計的に目盛
られたニューモトノメーター（ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃａ
ｌｌｙｃａｌｉｂｒａｔｅｄ　Ｐｅｕｍｏｔｏｎｏｍｅ
ｔｅｒ　）によって計測した。

動物を、この手順に慣らせるため予備的ＩＯＰＯ定を行
った。

５．５ｇのおもりを使用し、１５秒毎に４分間読みとっ
て、手動シオツ血圧計（５ｃｈｉｏｔｚ　ｔｏｎｏｍｅ
ｔｅｒ　）によりトノグラフィー（ｔｏｎｏｇｒａｐｈ
ｙ　）を実施した。アウトフローファシリティ値（ｏｕ
ｔｆｌｏｗ　ｆａｃｉｌｉｔｙ　）　（Ｃ）は、ヒト眼
用計算表から推測した。

８−　ＢｒｃＧＭＰは、米国ミズリー州、セントルイス
、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣ
ｏｍｐａｎｙ　）から購入した。局所用には新鮮溶液を
殺菌０．９％ＮａＣ１溶液中で毎日作った。５０１１ｅ
を時間Ｏに実験眼に点眼し、時間５分にこれを繰り返し
た。

対側のコントロール眼でビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ　）
を使用した。ＩＯＰを局所投与後、時間０．３０．６０
．１２０．１８０゜２４０及び３００分に測定した。ア
セタゾルアミドナトリウムは米国ニューヨーク州パール
リバーのアメＣｏｍｐａｎｙ　）から購入し、５０ｍｇ
／Ｋｇ静濱及び５０ｍｇ／Ｋｇ皮下注を行なった。ツー
テイルドベアドｔ−ｔｅｓｔ　（２−ｔａｉｌｅｄ　ｐ
ａｉｒｅｄ　ｔ−ｔｅｓｔ　）を実験眼とコントロール
眼とを比較するために利用した（各基礎値を修正するた
め）。

結果［実施例］実施例１眼圧　びトノグラフィー８−　ＢｒｃＧＭＰ　４％の局所投与後、ＩＯＰは３０
分から２４０分の間のすべての時間で、対側のコントロ
ール眼においては有意の効果なしに、実験眼において有
意に（ｐ＜０．００１）減少した（第１図）。

最大効果（ＩＯＰの約２３−２５％低下）は、６０−１
８０分の間で、５−６時間による基礎値への回復を伴っ
て生じた。０，５％から８％濃度の８−　ＢｒｃＧＭＰ
の投与液同様のインターバルの投与反応を検討すること
によって、最大圧低下は、４％濃度で達成し、より高い
濃度は、ＩＯＰについてより大きな効果を生みださない
が、効果を４時間を越えて延長する傾向があることが分
かった（表１）。局所８−　ＢｒｃＧＭＰ　２％の反覆
投与後２時間のトノグラフデータは、アウトフローファ
シリティ−の変化なしにＩＯＰの有意の減少を示した（
表２）。

表２コントロール眼実験眼１９．７±０．８　　　　　０．３７±０．０２１５．
１±０．６＄　　　　　　０．３４±０．０８０．３０
及び６０分で実験眼に対して局所８−ＢｒｃＧＭＰ（２
％）（５０１ｘ０値は、７ラビツトに対し平均士ＳＥＭ
である傘コントロールと実験眼の差に対してｐ＞０．０
０１、ｇｇｇ　　アセタゾルアミド前記実施例１のように、８−　ＢｒｃＧＭＰ　４％の局
所投与前３０分の１０ラビツトへのアセタゾルアミドの
投与は有意であり（ｐ＜０．００１）、時間Ｏにおいて
、両方の眼に対してほぼ同じＩＯＰの４．５±０．７　
ｍｍＨｇの低下をもたらした（表２）。引きつづき１つ
の眼への８−　ＢｒｃＧＭＰ　４％及び対側の眼への希
釈剤の投与は、コントロール眼での変化なしに処理眼で
のＩＯＰの有意（ｐ＜０．００１　）の減少が引きつづ
き得られた。

この減少は、アセタゾルアミドで事前処置されていない
動物と比較して、絶対量ではやや少なかったが、相対変
化では似ていた（約２０−２３％）。

前記実施例１及び２で得られたまうなＩＯＰの類似した
減少は、８−　ＢｒｃＧＭＰの代わりにＮ２−ブチリル
−，２’−０−ブチリル−、Ｎ２，２’　−０−ジブチ
リル−Ｎ２−ブチリル−８−ブロモ−及び２′−〇−ブ
チルー８−ブロモー置換グアノシンサイクリックモノホ
スフェートを使用したときにも得られる。

本明細書の開示を読んだ後では、本発明の本質及び範囲
から逸脱することなく、当業者にとって種々の他の実施
例は明白である。そのような他の実施例は本発明の特許
請求の範囲に含まれる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ｌ０Ｐ（１０ラツトに対する平均士ＳＥＭ）
に対する局所８−ＢｒｃＧＭＰ　４％（５０％Ｘ２）の
効果を示す図である。第２図は、局所８−　ＢｒｃＧＭＰ　４％の３０分前に
投与した全身的なアセタゾルアミド（５０ｍｇ／Ｋｇ　
ｉｎ　＋５０ｍｇ　／　Ｋｇ　ｓｃ　）で処置した１０
ラツトのＩＯＰ　（平均±ＳＥＭ）に対する局所８−　
ＢｒｃＧＭＰ　４％の効果を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）サイクリックＧＭＰよりもホスホジエステラーゼ
加水分解により抵抗なサイクリックＧＭＰの類縁体を、
眼圧を低下するのに有効量、哺乳動物の眼に局所的に投
与することからなる眼圧の低下方法。
（２）サイクリックＧＭＰの類縁体が、８−ブロモグアノシン３′，５′−サイクリックモノホ
スフェート、Ｎ＾２，２′−Ｏ−ジブチリルグアノシン３′，５′−
サイクリックモノホスフェート、２′−Ｏ−モノブチリ
ルグアノシン３′，５′−サイクリックモノホスフェー
ト、Ｎ＾２−モノブチリルグアノシン３′，５′−サイクリ
ックモノホスフェート、Ｎ＾２−モノブチリル−８−ブロモグアノシン３′，５
′−サイクリックモノホスフェート、及び２′−Ｏ−モ
ノブチリル−８−ブロモグアノシン３′，５′−サイク
リックモノホスフェートから成る群から選ばれる請求項
１記載の方法。
（３）サイクリックＧＭＰ類縁体が８−ＢｒｃＧＭＰで
ある請求項１の方法。
（４）サイクリックＧＭＰ類縁体が、薬理学的に許容で
きるキャリア又は希釈剤とともに、約０．０５から約１
０容量％の濃度でオフタルミン酸組成物中に含められる
請求項１の方法。
（５）サイクリックＧＭＰの類縁体が、８−ＢｒｃＧＭ
Ｐである請求項４の方法。
（６）８−ＢｒｃＧＭＰの濃度が約４容量％である請求
項５の方法。
（７）薬理学的に許容しうるキャリア又は希釈剤ととも
に、眼圧を減少させるのに有効量のサイクリックＧＭＰ
の類縁体を含む哺乳動物の眼に局所投与するのに適した
眼薬組成物。
（８）サイクリックＧＭＰ類縁体が、８−ブロモグアノシン３′，５′−サイクリックモノホ
スフェート、Ｎ＾２，２′−Ｏ−ジブチリルグアノシン３′，５′−
サイクリックモノホスフェート、２′−Ｏ−モノブチリ
ルグアノシン３′，５′−サイクリックモノホスフェー
ト、Ｎ＾２−モノブチリルグアノシン３′，５′−サイクリ
ックモノホスフェート、Ｎ＾２−モノブチリル−８−ブロモグアノシン３′，５
′−サイクリックモノホスフェート及び２′−Ｏ−モノブチリル−８−ブロモグアノシン３′，
５′−サイクリックモノホスフェートから成る群から選
ばれる請求項７の組成物。
（９）活性サイクリックＧＭＰ類縁体の量が、組成物の
約０．０５から約１０容量％である請求項７の組成物。
（１０）活性サイクリックＧＭＰ類縁体の量が、組成物
の約４容量％である請求項７の組成物。
（１１）サイクリックＧＭＰの類縁体が、８−ＢｒｃＧ
ＭＰである請求項７の組成物。
（１２）８−ＢｒｃＧＭＰの量が、組成物の約０．０５
から約１０容量％である請求項１１の組成物。
（１３）８−ＢｒｃＧＭＰの量が組成物の約４容量％で
ある請求項１１の組成物。
（１４）アセタゾルアミドの全身的な投与の追加工程を
含む請求項１の方法。