JPH0322870B2 - - Google Patents

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JPH0322870B2
JPH0322870B2 JP58109083A JP10908383A JPH0322870B2 JP H0322870 B2 JPH0322870 B2 JP H0322870B2 JP 58109083 A JP58109083 A JP 58109083A JP 10908383 A JP10908383 A JP 10908383A JP H0322870 B2 JPH0322870 B2 JP H0322870B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
phenylethyl
alanine
phenylalanyl
carbonyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP58109083A
Other languages
English (en)
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JPS5931744A (ja
Inventor
Jii Baagaa Joeru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Plough Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Corp filed Critical Schering Plough Corp
Publication of JPS5931744A publication Critical patent/JPS5931744A/ja
Publication of JPH0322870B2 publication Critical patent/JPH0322870B2/ja
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  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
゚ンケフアリンenkephalinは倩然アヘン
剀受容䜓アゎニストであり、−Tyr−Gly−Phe
−Met−OHメチオニン−゚ンケフアリンおよ
び−Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHロむシン
−゚ンケフアリンからなる二皮類のペプチドの
混合物であるず思われる。以䞋、゚ンケフアリン
ずいう名称は該化合物類を党お包含するように包
刮的に䜿甚する。 ゚ンケフアリンをラツトの脳宀に泚射するず、
著しい痛芚欠点のおこるこずが、Beluzziらによ
぀おNature2606251976に報告されおい
る。たた、゚ンケフアリンは般的に゚ンケフア
リナヌれずしお知られおいる䞀矀の倩然酵玠によ
り掻性化され、そしお、゚ンケフアリナヌれを䞍
掻化するこずが圓業界で知られおいる。 欧掲特蚱出願第79105015.6号明现曞公報第
12401号には特定のゞペプチド誘導䜓が開瀺さ
れおおり、これらは抗高血圧䜜甚を有するず教瀺
されおいる。 欧掲特蚱出願第81110337.3号明现曞公報第
54862号にぱンケフアリナヌれ阻害䜜甚を有
する特定のゞペプチド化合物が開瀺されおいる。 本発明は、次匏 R1C*HCOR2−NH−C*HR3−CONH
CH2p− R4R5−COR6 で瀺される化合物、たたは該化合物を含有する゚
ナンチオマヌ若しくはゞアステレオマヌの混合物
あるいは該化合物の薬孊的に受容できる塩類から
なる。 前蚘匏䞭、 R1は炭玠原子を〜個有するアルキル、ア
ダマンチルメチル、炭玠原子を〜個有するシ
クロアルキルメチル、−Xn−CoH2o−ここ
で、は酞玠たたは硫黄であり、は基で眮換
されおいおもよいプニルここで、はハロゲ
ン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭玠原子
を〜個有するアルコキシ、炭玠原子を〜
個有するアルキル、−たたは−−フラニル、
−たたは−チ゚ニル、若しくは、プニル
ここで、該プニルはハロゲン、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、炭玠原子を〜個有するア
ルコキシたたは炭玠原子を〜個有するアルキ
ルで眮換されおいおもよいである、はた
たはであり、はたたはであ
るベンゞルここで、該ベンゞルのプニル環
は前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおいお
もよい、−たたは−ナフチル、−たたは
−フラニル若しくは−たたは−チ゚ニルで
ある R2およびR6は同䞀であ぀おも、たたは、異な
぀おいおもよく、そしお、ヒドロキシ、炭玠原子
を〜個有するアルコキシ、−Xn−CoH2o
−−ここで、は前蚘に定矩したずおりの
で眮換されおいおもよいプニルか、たたは−
あるいは−ナフチルであり、および
は前蚘に定矩したずおりのものである、ただし、
がの堎合、はである、 −OCH2OCO−アルキルここで、該アルキル
は炭玠原子を〜個有する、−OCH2CO−フ
゚ニルここで、該プニルは前蚘に定矩したず
おりの基で眮換されおいおもよい、−グリ
セリヌル、
【匏】たたは
【匏】 ここで、R7は氎玠、炭玠原子を〜個有
するアルキルたたはプニルここで、該プニ
ルは前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
おもよいであり、そしお、R8は氎玠たたは、
炭玠原子を〜個有するアルキルであるであ
る R2はたた−NR7R8ここで、R7およびR8は前
蚘に定矩したずおりのものであるであるこずも
できる R3は炭玠原子を〜個有するアルキル、炭
玠原子を〜個有するシクロアルキルメチル、
−たたは−チ゚ニルメチル、−たたは−
フラニルメチル、−たたは−ナフチルメチル
たたはベンゞルここで、該ベンゞルのプニル
環は前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
おもよいである R4は−CoH2o−On−ここで、は氎玠、炭
玠原子を〜個有するアルキルたたはプニル
ここで、該プニルは基で眮換されおいおも
よく、はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、炭玠原子を〜個有するアルコキシた
たは炭玠原子を〜個有するアルキルである
であり、およびは前蚘に定矩したずおりのも
のであるである R5は氎玠、たたは、炭玠原子を〜個有す
るアルキルであるそしお、 は、たたはである ただし、 (i) R4およびR5が䞡方ずも氎玠であり、そしお、
がたたはである堎合、 (a) R1はアダマンチルメチル、−プニル
プニル゚チル、−Xn−CoH2o−ここ
で、はであり、は前蚘に定矩したずお
りのものであり、はたたはで
ある、−たたは−ナフチル、−たた
は−フラニルおよび−たたは−チ゚ニ
ルから遞択されおよびたたは (b) R2およびたたはR6は−Xn−CoH2o−
−ここで、は前蚘に定矩したずおりの
ものであり、はであり、は前蚘に定矩
したずおりのものであり、そしお、は
たたはである、−OCH2OCO−アル
キルここで、該アルキル基は炭玠原子を
〜個有する、−OCH2CO−プニルこ
こで、該プニル基は前蚘に定矩したずおり
の基で眮換されおいおもよい、−グリ
セリヌル、
【匏】たたは
【匏】から遞択され、た た、R2は−NR7R8ここで、R7およびR8は
前蚘に定矩したずおりのものであるである
こずもできおよびたたは (c) R3は−たたは−フラニルメチルたた
は−プニルプニル゚チルである (ii) がである堎合、 R1はベンゞルたたはベンゞルチオメチルで
ありR3はベンゞルであるか、あるいは、R1
がベンゞルである堎合、ロむシルであるこずも
でき R4はR1がベンゞルである堎合、ベンゞルで
あり、そしお、R1がベンゞルチオメチルであ
る堎合、メチルであり R5は氎玠である〕。 前蚘の匏においお、星印〓は䞍斉䞭心ず
なり埗る炭玠原子瀺す。本発明はこれら䞍斉䞭心
における党おの異性䜓玔粋なもの、および、混
合物の双方を含む類を含む。 匏の化合物のうちで奜たしい䞀矀の化合物
は、匏䞭のR4が前蚘に定矩したずおりの−Co
H2o−On−基を瀺し、ここで、の合蚈が少
なくずもであるもの、即ち、R4が氎玠以倖の
ものである化合物である。このようなR4基は䟋
えば、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびベン
ゞルである。メチルおよびベンゞルが奜たしい。
R4が前蚘のような基であ堎合の匏におけるそ
の他の基で奜たしいものは次のずおりである R1はベンゞルここで、該ベンゞルは塩玠、
メトキシ、メチルたたはプニルでパラ−眮換さ
れおいおもよい、−プニル゚チルたたは
−あいは−ナフチルメチルであり、ベンゞルた
たはパラヌプニルベンゞル最も奜たしい R2およびR6は同䞀であか、若しくは異なり、
そしお、ヒドロキシ、メトキシ、゚トキシ、ベン
ゞルオキシ、−プノキシ゚トキシ、−グリ
セリヌル、
【匏】
【匏】 たたは−ゞメチル−−オキ゜プロポキ
シメトキシであり、そしお、最も奜たしくは、
ヒドロキシ、−プノキシ゚トキシ、−グリ
セリヌル
【匏】
【匏】および−ゞメチル− −オキ゜プロポキシメトキシから遞択され
る R3はベンゞル、−メチルベンゞル、−フ
゚ニルベンゞル、−ナフチルメチルたたは−
チ゚ニルメチルであり、そしお、最も奜たしく
は、ベンゞルたたは−プニルベンゞルであ
るそしお、 R5は氎玠であ。 別の奜たしい化合物矀は、匏䞭のR2およびR6
のうちの䞀方が−プノキシ゚トキシ、−グ
リセリヌル、
【匏】
【匏】た たは−ゞメチル−−オキ゜プロポキ
シメトキシであり、他方が前蚘に定矩した基類
から遞択されるか、あるいは、ヒドロキシ、メト
キシ、゚トキシ若しくはベンゞルオキシである化
合物類である。R2およびR6が前蚘のような基で
ある堎合、R1、R3およびR5の奜たしい基は前蚘
に定矩したずおりの基であり、そしおR4の奜た
しい基は氎玠、メチルおよびベンゞルである。 は奜たしくはである。 特にこずわらない限り、本明现曞で䜿甚される
“アルキル”および”アルコキシ”ずいう甚語は
炭玠原子を〜個有する盎鎖たたは分枝鎖の基
を意味する。“ピバロむルオキシメチル”ずいう
甚語は−ゞメチル−−オキ゜プロポキ
シメチル基の通俗名あるいは慣甚名である。 ハロゲンはフツ玠、塩玠、臭玠およびペり玠を
含む。 匏の化合物のうちの特定のものは薬孊的に受
容できる酞類ず塩を圢成する。塩酞、硫酞、酢
酞、マレむン酞、フマヌル酞、などを䜿甚でき
る。 匏䞭のR2およびたたはR6がヒドロキシであ
る匏の化合物は薬孊的に受容できる塩基ず塩を
圢成する。氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、
氎酞化カルシりム、炭酞ナトリりムおよび炭酞カ
リりムなどをこの目的に䜿甚できる。曎に、䟋え
ば、アンモニア、−メチルグルカミン、ベンゞ
ルアミンおよびモルホリンのような薬孊的に受容
できるアミンにより圢成された塩類も本発明の抂
念に含たれる。 本発明の匏の化合物のうち特定のものをあげ
れば次のずおりである  −〔−〔−−−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕
−−プニル゚チル〕−−プニルアラニ
ル〕−β−アラニン−ゞメチル−−
オキ゜プロポキシメチル ゚ステル  −〔−〔−−〔プニルメトキシ〕カ
ルボニル〕−−プニル゚チル〕−−プニ
ルアラニル〕−β−アラニン−ゞメチ
ル−−オキ゜プロポキシメチル ゚ステ
ル  −〔−〔−−カルボキシ−−−
プニルプニル゚チル〕−−プニルア
ラニル〕−β−アラニン  −〔−〔−−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕
−−−プニルプニル゚チル〕−−
プニルアラニル〕−β−アラニン−
ゞメチル−−オキ゜プロポキシメチル ã‚š
ステル  −〔−〔−〔−カルボキシ−−プ
ニル゚チル〕−−−プニルプニルア
ラニル〕−β−アラニン  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−−プニル−プニル゚チル〕−
−−プニルプニルアラニル〕−β−
アラニン−ゞメチル−−オキ゜プ
ロポキシメチル ゚ステル  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−−プニ
ルプニルアラニル〕−β−アラニン
−ゞメチル−−オキ゜プロポキシメチル
゚ステル  −〔−〔−−カルボキシ−−プニ
ル゚チル〕−−プニルアラニル〕−−α
−メチル−β−アラニン  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−−α−メチル−β−アラニン
−ゞメチル−−オキ゜プロポキシ
メチル ゚ステル 10 −〔−〔−−カルボキシ−−プ
ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−
アラニン−プノキシ゚チル ゚ステル 11 −〔−〔−−カルボキシ−−プニ
ル゚チル〕−−ロむシル〕−−プニルア
ラニン 12 −〔−〔−〔−カルボキシ−−プ
ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−−
プニルアラニン 13 −〔−〔−−カルボキシ−−プ
ニニルプロピル〕−−プニルアラニル〕−
β−アラニン 14 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−β−アラニン 15 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−
−プニルアラニル〕−β−アラニン 16 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
プニル゚チル〕−−プニルアラニル−β
−アラニン 17 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−プ
ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−ア
ラニン 18 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−フ
゚ニルアラニル〕−β−アラニン 19 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−−プニル−プニル゚チル〕−
−プニルアラニル〕−β−アラニン 20 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−−プニル−
プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−β
−アラニン 21 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−プニ
ルアラニル〕−β−アラニン 22 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−プニル
アラニル〕−β−アラニン 23 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−−プニルプニル
゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−アラニ
ン 24 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−−プニ
ルプニルアラニル〕−β−アラニン 25 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−
−−プニルプニルアラニル〕−β−
アラニン 26 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
プニル゚チル〕−−−プニルプニ
ルアラニル〕−β−アラニン 23 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−プ
ニル゚チル〕−−−プニルプニルア
ラニル〕−β−アラニン 28 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
−プニルプニルアラニル〕−β−アラ
ニン 29 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−−プニルプニル゚チル〕−
−−プニルプニルアラニル〕−β−
アラニン 30 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−−プニル−
プニル゚チル〕−−−プニルプニ
ルアラニル〕−β−アラニン 31 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−−
プニルプニルアラニル〕−β−アラニ
ン 32 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−−プ
ニルプニルアラニル〕−β−アラニン 33 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−−プニルプニル
゚チル〕−−−プニルプニルアラニ
ル〕−β−アラニン 34 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−−α−メチル−β−アラニン 35 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−
−プニルアラニル〕−−α−メチル
−β−アラニン 36 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
−α−メチル−β−アラニン 37 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−プ
ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
−α−メチル−β−アラニン 38 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−フ
゚ニルアラニル〕−−α−メチル−β−
アラニン 39 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−−プニルプニル゚チル〕−
−プニルアラニル〕−−α−メチル
−β−アラニン 40 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−−プニル−
プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
−α−メチル−β−アラニン 41 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−プニ
ルアラニル〕−−α−メチル−β−アラ
ニン 42 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル〕−−プニル
アラニル〕−−α−メチル−β−アラニ
ン 43 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕
−カルボニル〕−−−プニルプニル
゚チル〕−−プニルアラニル〕−−α
−メチル−β−アラニン 44 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−−プニ
ルプニルアラニル〕−−α−メチル
−β−アラニン 45 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−
−−プニルプニルアラニル〕
−α−メチル−β−アラニン 46 −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む
゜ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
プニル゚チル〕−−−プニルプニ
ルアラニル〕−−α−メチル−β−アラ
ニン 47 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−プ
ニル゚チル〕−−−プニルプニルア
ラニル〕−−α−メチル−β−アラニ
ン 48 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むル−メトキシ〕
−カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
−プニルプニルアラニル〕−−
α−メチル−β−アラニン 49 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−−プニルプニル゚チル〕−
−−プニルプニルアラニル〕−
−α−メチル−β−アラニン 50 −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚
トキシ〕カルボニル〕−−−プニル−
プニル゚チル〕−−−プニルプニ
ルアラニル〕−−α−メチル−β−アラ
ニン 51 −〔−〔−〔−オキ゜−−む゜ベン
ゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−−
プニルプニル゚チル〕−−−プニ
ルプニルアラニル〕−−α−メチル
−β−アラニン 52 −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキ
シ−−プロポキシ〕カルボニル〕−−
−プニルプニル゚チル−−−プ
ニルプニルアラニル〕−−α−メチ
ル−β−アラニン 53 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−ゞオキ゜ラン−−むル−メトキシ〕
−カルボニル〕−−−プニルプニル
゚チル〕−−−プニル−プニルアラ
ニル〕−−α−メチル−β−アラニン 54 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−−チ゚ニル
アラニル〕−β−アラニン 55 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−−チ゚ニル
アラニル〕−β−アラニン 56 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−フロアラニ
ル〕−β−アラニン 57 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−α−メチルアラニン 58 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−−α−ヒドロキシ−β−アラニン 59 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−−α−ヒドロキシ−β−アラニン 60 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−−
オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
−プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕
−−α−メトキシ−β−アラニン 61 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニ
ル〕−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−−α−メトキシ−β−アラニン 62 −〔−〔−〔−ゞメチル−−オ
キ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
−プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
−α−メチル−β−アラニンベンゞル゚
ステルおよび 63 −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロキシメトキシ〕−カルボニル〕
−−−メトキシプニル゚チル〕−−
プニルアラニル−β−アラニン。 前蚘の特定化合物の薬孊的に受容できる塩類も
本発明の範囲内に含たれる。 匏の化合物類は経口投䞎甚の錠剀、カプセル
剀たたぱリキシル剀、あるいは非経口投䞎剀甚
の滅菌溶液たたは懞濁液などのような圓業界で公
知の倚数の投䞎剀圢で鎮痛剀ずしお䜿甚できる。
前蚘の薬剀孊的投䞎剀圢は本発明の化合物の他
に、薬孊的に受容できる混和性の賊圢剀、結合
剀、保存剀、安定化剀、着銙料などを䜿甚しお容
易に補造される。各投䞎剀圢においお、掻性成分
は玄〜100mgKgの範囲内の投䞎量で投䞎され
る。投䞎は〜時間間隔で行なう。しかし、投
䞎量および投䞎回数は痛みの皋床、患者の䞀般的
な肉䜓条件䟋えば、患者の幎什および䜓重な
らびに圓業者に認められおいるその他の芁因など
の因子により巊右される。 本発明の化合物類はポリペプチドの分野で呚知
の反応および化合物を䜿甚するこずにより補造で
きる。 䞀般的に蚀えば、匏の化合物は次の方法のう
ちのいずれかの方法によ぀お補造される。䞋蚘
の匏においお、R1R2R3R4R5および
R6は前蚘に定矩したずおりのものであり、反応
性の基は適圓に保護されおいおもよい (a) 匏の化合物の二重結合を還元す
る。 (b) 還元剀を含有する反応性溶媒䞭で、匏のケ
ト酞たたぱステルを匏のアミノ酞ず結合さ
せる。 (c) 匏のアミノ酞を匏のアミノ酞ずカツプリ
ングさせる。 (d) 匏の化合物の二重結合を還元す
る。 (e) 還元剀を含有する反応性溶媒䞭で匏のケト
酞たたぱステルをアミノ酞ず結合させる。 (f) 匏のアミンを匏の化合物でアルキル
化する。 匏䞭、はハロゲン原子である 続いお、必芁に応じお保護基を陀去し、所望の
匏の化合物を埗、そしお、その埌、所望によ
り、匏の化合物を別の匏の化合物に倉換し、
およびたたは、その察応する塩に転化し、そし
お、所望により奜たしい異性䜓を単離する。 垂販の出発物質たたは簡単に補造できる出発物
質から本発明の化合物を補造するのに次の党合成
方法を䜿甚できる。 前蚘の反応匏においお、匏の化合物のアミノ
基はベンゞルオキシカルボニル、−ブチルオキ
シカルボニルなどのような圓業界で垞甚されるア
ミノ保護基で保護されおいる。匏の化合物は
匏のアミノ゚ステル誘導䜓ここで、G′はベ
ンゞルオキシ、−ブチルオキシ、䜎玚アルコキ
シなどであるず瞮合される。ゞシクロヘキシル
カルボゞむミドたたはゞプニルホスホリルアシ
ドのような瞮合剀を䜿甚できる。たた、−ヒド
ロキシベンゟトリアゟヌルのような掻性化剀もこ
の反応で䜿甚できる。 埗られた匏のゞペプチドを酞凊理するか、た
たは、䟋えば、氎玠ず金属觊媒を䜿甚しお氎添す
るこずによ぀お、アミノ末端基の保護基を陀去す
る。次いで、埗られた匏の生成物を氎玠化シア
ノホり玠ナトリりムのような還元剀あるいはその
他の同等な官胜性を有する還元剀の存圚䞋で、実
質的に䞭性PH倀の氎たたはアセトニトリルのよう
な適圓な溶媒䞭で、前蚘の方法(b)に埓぀お、匏
のケト酞たたはケト゚ステルず瞮合させる。別法
ずしお、匏およびの化合物の初期瞮合により
埗られるシツフ塩基を前蚘の方法(a)に埓぀お、䟋
えば、〜気圧の圧力の氎玠を䜿甚し接觊還元
するこずによ぀お還元し匏の化合物を埗るこず
もできる。接觊還元はラネヌ・ニツケル觊媒たた
は10パラゞりム炭玠などを䜿甚しお行なうこ
ずができる。カルボキシ末端基を有する匏の化
合物は察応する゚ステルを分氎分解たたは氎添分
解するこずによ぀お補造できる。 前蚘の反応匏においお、眮換基R1R2R3
R4R5およびR6ならびには前蚘に定矩したず
うりのものであり、およびG′は䟋えばベンゞ
ルオキシカルボニルたたは−ブチルオキシカル
ボニルのような保護基である。 方法は方法に述べたような方法でR3−眮
換アミノ酞を匏のケト゚ステルず瞮合させるこ
ずによ぀お開始される。埗られた匏の䞭間
䜓を次いで、前蚘の方法(c)に埓぀お、R4R5−
眮換アミノ酞ここで、該カルボキシル基は䜎玚
アルコキシ、たたはゞアルキルアミノ基若しくは
同等に䜜甚するカルボキシ保護基G′によ぀お誘
導されるずカツプリングさせ、目的化合物を生
成し、その埌、存圚する保護基を陀去しお本発明
の生成物を埗る。匏䞭、R1R2R3R4R5お
よびR6ならびには前蚘に定矩したずおりのも
のである。 匏のアミノ酞たたぱステルここで、R1
およびR2は前蚘に定矩したずおりのものである
を方法およびで述べた条件䞋で匏のカルボ
ニル化合物ず、前蚘の方法(d)たたは(e)に埓぀お、
瞮合させ匏の化合物を補造する。ここで、R3
R4R5およびR6ならびには前蚘に定矩したず
おりのものである。 方法で䟋瀺されたようにしお補造された䞭間
䜓を垞甚のアルキル化条件䞋で、奜たしくは塩
基玚アミン、無機氎酞化物、炭酞塩たたは重
炭酞塩の存圚䞋で眮換ハロ゚ステルず反応させ
る。この反応は通垞、氎、たたは、−ゞメ
チルホルムアミドあるいはアセトニトリルのよう
な有機溶剀䞭で行なわれる。眮換基R1R2R3
R4R5およびR6ならびには前蚘に定矩したず
おりのものである。 反応䜓により氎が生成される前蚘反応匏䟋え
ば、方法における匏の化合物ず匏の化合物
の瞮合においお、該反応は生成された氎をトル
゚ンたたはキシレンのような適圓な高沞点溶剀ず
共沞蒞留するこずによ぀お行なうこずができる。
別法ずしお、この反応は分子篩などのような脱氎
剀の存圚䞋で行なうこずもできる。 前蚘の方法で䜿甚される様々な䞭間䜓類は次の
ように盎接に、あるいは欧掲特蚱出願公報第
54862号に開瀺された類䌌方法によ぀お埗られる。 曎に、本発明の化合物を補造するための倚数の
䞭間䜓は垂販されおおり、あるいは、圓業界で公
知の方法によ぀お容易に補造できる。本発明のほ
ずんどの化合物を補造するための䞭間䜓類はJ.H.
Johnesの”Comprehensive Organic
Chemistry”、第12巻、D.BartonおよびW.D.Ollis
線集、Pergamon Press 出版1979819〜
823頁およびそこに匕甚された文献、29〜31の
ようなペプチドに関する公報および論文䞭に詳蚘
される。 以䞋、実斜䟋をあげお本発明の化合物の補造を
䟋蚌する。 実斜䟋  −〔−〔−−カルボキシ−−−フ
゚ニルプニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−β−アラニン ベンゞル゚ステル  −プニルプニルピルビン酞 カリりム−ブトキシ40をシナり酞ゞ゚チル
150mlに撹拌しながら少しず぀添加した。初期
発熱反応がおさた぀た埌、固圢物を溶解させるた
めに、この反応混合物をチツ玠雰囲気䞋で蒞気济
䞊で加熱した。宀枩にたで攟冷させた埌、−ビ
プニル酢酞メチル゚ステル79を䞀床に添加し
た。䜎沞点物質を枛圧䞋で陀去しながら、この混
合物を60〜70℃で時間撹拌した。宀枩にたで攟
冷させた埌、粘皠な残留物を゚ヌテル200mlおよ
び氎350mlず共に冷华しながら撹拌した。゚ヌテ
ル盞を分離し、氎100mlで䞀回抜出した。氎盞を
あわせ、゚ヌテルで䞀回抜出し、冷华しながら濃
塩酞で酞性にし、゚ヌテル䞀回分300mlで回抜
出した。若干の固圢物ぱヌテル盞に溶解しなか
぀たので別した。次いで、゚ヌテル盞を也固す
るたで蒞発させ、半固圢残留物を前の固圢物ずあ
わせた。濃塩酞160mlず酢酞350mlからなる混合物
を固䜓半固䜓残留物混合物に添加し、埗られた
混合物を還流枩床で2.5時間加熱した。50℃にた
で攟冷した時、固圢物が沈柱した。これを別
し、氎150mlで掗浄した。湿最固圢物をアセトニ
トリル150mlず共に分間撹拌し、別し、そし
お、宀枩で高真空䞋で時間かけお也燥させた。
m.p.215〜218℃の暙蚘化合物が42.2埗られた。 −〔−〔−−ブチルオキシカカルボニ
ル〕−−プニルアラニル〕−β−アラニン
ベンゞル゚ステル 氷济䞭の、ゞ−−ブチル−ゞカヌボネヌト、
−プニルアラニン、β−アラニンベンゞル゚
ステル −トル゚ンスルホネヌト、ヒドロキシ
ベンゟトリアゟヌル、−ゞメチルアミノプロピ
ル−N′−゚チルカルボゞむミド塩酞塩各0.023モ
ルおよび也燥−ゞメチルホルムアミド75ml
からなる混合物に撹拌しながら−゚チル−モル
ホリンmlを添加した。この混合物を宀枩で時
間撹拌し、次いで、氷氎600mlに泚ぎ入れ、゚ヌ
テル回分150mlで回抜出した。゚ヌテル盞を
あわせ、0.3NHCl150mlで回抜出し、次いで氎
300mlで回抜出し、そしお、Na2SO4で也燥さ
せた。過し、28℃の真空䞭で也固するたで蒞発
させた。ガム様の固圢残留物が9.0埗られた。  −−プニルアラニル−β−アラニン
ベンゞル゚ステル塩酞塩 実斜䟋1Bの生成物4.0および酢酞゚チル25ml
からなる混合物をガス状HClず共に℃で10分間
撹拌した。℃で1.5時間撹拌し、次いで、10℃
で30分間撹拌した。N2ガス流を溶剀䞭に吹きこ
んで過剰なHClを攟遂した。激しく撹拌しなが
ら、この溶液を゚ヌテル200ml䞭に泚ぎ入れ、沈
殿した固圢物を別し、次いで、高真空䞋の宀枩
で時間にわた぀お也燥させ、生成物を3.35埗
た。  −〔−〔−−カルボキシ−−−
プニルプニル゚チル〕〕−−プニルア
ラニル〕−β−アラニンベンゞル゚ステル −−プニルアラニル−β−アラニンベ
ンゞル゚ステル塩酞塩9.10、実斜䟋1Aの生成
物8.40およびテトラヒドロフラン゚ヌテル
察混液500mlからなる混合物をトリ゚チル
アミンでPH6.6たで凊理し、宀枩で1.5時間撹拌し
た。氎玠化シアノホり玠ナトリりム2.0および
テトラヒドロフラン゚タノヌル混液100mlから
なる溶液を撹拌しながら時間かけお滎加した。
宀枩で䞀晩撹拌を぀づけた。この反応混合物を40
℃の真空䞭で75mlにたで濃瞮した。この残留物を
0.5NHClおよび゚ヌテル各400mlず共に時間撹
拌した。゚ヌテル盞をNa2SO4で也燥させ、過
し、真空䞭で也固するたで蒞発させた。黄色をし
た粘皠なシロツプが埗られた。これを゚タノヌル
25mlに溶解させた。固圢物が生成された。䞀晩遠
心分離し、別し、冷゚タノヌル4.2で掗
浄し、シリカゲル300の充おんされたカラムで
CHCl3CH3OHCH3CO2H200察10察か
らなる溶剀混合物を䜿甚しクロマトグラフした。
溶出液を画分にわけ、真空䞭で也固するたで蒞発
させた。このようにしお、暙蚘の化合物からなる
固圢生成物m.p192〜194℃が600mg埗られた。 実斜䟋  −〔−〔−−カルボキシ−−−フ
゚ニルプニル゚チル〕−−プニルアラ
ニル〕−β−アラニン 実斜䟋の生成物590mgおよび゚タノヌル100ml
からなる懞濁液をParr装眮䞭で10PdC200mg
ず共に䞀晩振ずうした。埗られた混合物を゚タノ
ヌル40mlおよび氎10mlで垌釈し、次いで、蒞気济
䞊でさ぀ず加熱しお癜色の沈殿物を党お溶解させ
た。攟冷埌、觊媒を陀去した。液を50℃で真空
䞭でmlになるたで蒞発させた。固圢物を過
し、゚タノヌルで掗浄し、高真空䞋で時間にわ
た぀お也燥させ、m.p.226〜228℃の暙蚘化合物を
155mg埗た。 〔α〕26 D16.80.5DMF 元玠分析倀 蚈算倀70.406.136.08 実枬䟋70.546.265.97 実斜䟋  −〔−〔−−〔ピバロむルオキシメトキ
シ〔カルボニル〔−プニル゚チル〕−−
プニルアラニル〕−β−アラニンピバロむ
ルオキシメチル ゚ステル 容量の䞞底フラスコ䞭のN′−ゞメチ
ルホルムアミドおよび−−ブチルオキシカル
ボニルβ−アラニン40に宀枩でチツ玠雰囲
気䞋においおトリ゚チルアミン32.4mlを添加
した。この溶液を15分間撹拌し、クロロメチルピ
バレヌト36.6〔M.RasmussenおよびN.J.
LeonrdJ.Amer.Chem.Soc.8954391967〕を
℃で滎加した。この溶液を宀枩で䞀晩撹拌し
た。次いで、この混合物を酢酞゚チルで垌釈し、
過し、氎で掗浄し、次いで、ブラむンで掗浄
し、そしお、蒞発させ、粗生成物を70埗た。こ
れを15酢酞゚チルヘキサンで溶離しながらシ
リカゲル䞊でクロマトグラフし、目的生成物を
62.5埗た。  β−アラニンピバロむルオキシメチル゚ス
テルトリフルオロアセテヌト 実斜䟋3Aの生成物62および塩化メチレ
ン180mlからなる℃の溶液にトリフルオロ
酢酞100mlを添加した。この混合物を宀枩で
時間撹拌し、そしお、真空䞭で溶剀を陀去し、
淡黄色をした油状の生成物を100埗た。  −〔−−プニルメトキシカルボニ
ル−−プニル゚チル〕−−プニルアラ
ニン −プニルアラニン ベンゞル゚ステル å¡©
é…žå¡©190.40.652モルを無氎メタノヌル960
mlに懞濁させ、也燥テトラヒドロフラン3A篩
6.7を添加し、そしお、このスラリヌを撹拌し
ながらトリ゚チルアミン玄50mlを添加しおPHを
6.5〜7.0にした。このPH倀はPH〜10の範囲の
EM Reagents Color PH指瀺棒䜿甚棒䜿甚
前に氎で湿最にするでチ゚ツクした。この䞭性
のスラリヌにプニルピルビン酞ナトリりム
Sigma瀟補2000.98モルを添加し、続い
お、粉砕3A分子篩240を添加した。分子篩は
乳バチ䞭で磚砕できるが、城粉状でなくずもよ
い。あたり城粉すぎるず、過によ぀お陀去する
のが困難である。このスラリヌを宀枩で撹拌し
ながら、氎玠化シアノホり玠化ナトリりム61.6
0.98モル、メタノヌル40mlおよび也燥テトラヒ
ドロフラン300mlからなる溶液を時間かけお滎
加した。この反応混合物を宀枩で48〜72時間撹拌
しながら、薄局クロマトグラフむヌでベンゞル゚
ステルの消倱をモニタヌした。この反応混合物を
過しお分子篩を陀去し、生成物がいくらか該篩
䞊に沈殿するので分子篩を枩メタノヌルで十分に
掗浄した。 ロヌタリヌ゚バポレヌタヌで液を50℃で濃瞮
しおシロツプ状物を埗た。これを容量12の䞞底
フラスコ䞭の゚ヌテル2.4に溶解させ、氷济䞭
で撹拌しながら2.5HCl 氎溶液2.4を添加し
た。生成されたほずんどのHCNは氎酞化ナトリ
りムトラツプ䞭を通過させた。この混合物を2.5
〜時間撹拌させおいる間に、癜色の固圢物が界
面にゆ぀くりず生成され、そしお、HCNの発生
は止んだ。この二盞混合物を過した生成物は
界面に止たるので過前に氎盞の倧郚分は分離噚
で匕き抜くこずができる。この固圢物を゚ヌテ
ルで十分に掗浄し、そしお、50℃以䞋の真空䞭で
也燥させ、m.p.175〜180℃の物質を80〜90埗
た。この物質は薄局クロマトグラフ分析で予想す
れば、玔床90〜95の−異性䜓である。こ
の粗生成物を玄10の沞隰メタノヌルに再床溶解
させた。若干量の城现な癜色無機䞍溶物を別
し、線状の癜色結晶があらわれた堎合、液を沞
点でにたで濃瞮した。この生成物をゆ぀くり
ず宀枩にたで攟冷させ、次いで、℃にたで〜
時間冷华した。固圢物をあ぀め、50℃の真空䞭
で也燥させた。収量57〜60、m.p.185〜186℃、
〔α〕26 D5.9〜6.3゜数回枬定した結果

DMSOこの生成物を薄局クロマトグラフおよ
び高速液䜓クロマトグラフで分析したずころ、玔
床が98よりも高い−異性䜓であ぀た。  −−−ベンゞルオキシカルボニル−
−プニル゚チル−−プニルアラニン
ピバロむルオキシメチル゚ステル 実斜䟋3Cの生成物4.0310ミリモル、トリ
゚チルアミン1.5ml11ミリモルおよびDMF20
mlからなる溶液を宀枩でクロロメチルピバレヌト
1.6ml11ミリモルで凊理し、50〜60℃で24時
間撹拌し、そしお、埗られたスラリヌを氎䞭に泚
ぎ入れ、゚ヌテル回分100mlで回抜出した。
䞍溶物を別し、゚ヌテル盞を氎で掗浄し、也燥
させ、そしお、濃瞮しお油状物を4.8埗た。
NMR分析の結果は暙蚘化合物の構造ず䞀臎し
た。  −−カルボキシ−−プニル゚チル
−−プニルアラニンピバロむルオキシメ
チル゚ステル 実斜䟋3Dの粗補ゞ゚ステル4.8をParr装
眮䞭で、メタノヌル50mlおよび氎mlからなる混
液䞭で10PdC0.4の存圚䞋で60psigの氎玠
圧で時間氎添した。埗られた反応混合物を過
し、そしお、濃瞮しおしめ぀ぜい固圢物を埗た。
これをメタノヌル氎混液から再結晶させた。癜
色の綿毛状針状晶を別し、そしお真空䞭で也燥
させた。収量3.0、m.p.122〜124℃、TLCは実
質的に単䞀のスポツトを瀺した。Rf0.2展開溶
剀CHCl3MeOHHOAc100察察0.05。  −−−ピバロむルオキシメチルカル
ボニル−−プニル゚チル−−プニル
−アラニン−β−アラニンピバロむルオキシ
メチル ゚ステル 実斜䟋3Eの生成物1.02.3ミリモル、実斜
䟋3Bの生成物0.892.3ミリモルおよび
DMF25mlからなる混合物を−゚チル−モルホ
リン1.01mlミリモル、続いお、ヒドロキシ
ベンゟトリアゟヌル氎和物352mg2.3ミリモル
および−−ゞメチルアミノプロピル−−
゚チル カルボゞむミド塩酞塩439mg2.3ミリモ
ルで凊理し、そしお、宀枩で䞀晩撹拌した。薄
局クロマトグラフ分析によれば出発物質がただ存
圚しおいるこずが瀺された。この反応混合物を40
〜50℃にたで時間加熱し、宀枩で䞀晩攟眮し
た。この混合物を氎䞭に泚ぎ入れ、そしお、゚ヌ
テルで数回抜出し、次いで、この゚ヌテル盞を氎
で十分掗浄し、也燥させ、そしお、濃瞮しお油状
物を1.2埗た。この油状物をMerck薄局クロマ
トグラフ甚シリカゲル60−でクロマトグラフ
し、単䞀のスポツトを瀺す油状物を0.9埗た。
Rf0.4展開溶媒EtOAcヘキサン、察
カカラムクロマトグラフに䜿甚した溶剀系ず同
䞀。 元玠分析倀C33H44N2O9ずしお 蚈算倀64.697.244.57 実枬倀64.477.204.29 〔α〕26 D−21.7゜1.0DMF 実斜䟋  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−−
オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕−
−−プニル−プニル゚チル〕−−
プニルアラニル〕−α−アラニン  −〔−−カルボキシ−−−フ
゚ニルプニル゚チル〕−−プニルアラ
ニンベンゞル゚ステル −プニルプニルピルビン酞24.0、
−プニルアラニンベンゞル゚ステル塩酞塩
23.2およびTHF゚タノヌル察混
液からなる懞濁液に撹拌しながらゆ぀くりず
トリ゚チルアミンを添加しおPH6.6にした。この
添加䞭に、固圢物は党お溶解した。埗られた溶液
を宀枩で時間撹拌した埌、同じ溶液にずかした
氎玠化シアノホり玠ナトリりム3.5の溶液
を撹拌しながら滎加した。この反応混合物を宀枩
で䞀晩撹拌した。 次いで、この反応混合物を枛圧䞋で200mlにた
で濃瞮した。残留物を冷华および撹拌しながら
0.3N HCl 600ml䞭に泚ぎ入れた。ガム様の固䜓
が分離しおきた。氎性物質をデカントしお陀き、
残぀た固圢物を゚タノヌル120mlず共に撹拌した。
生成した固䜓を別し、この湿最固䜓を新たな゚
タノヌル100mlず共に撹拌した。䞀晩請眮した埌、
固圢物を別し、そしお也燥させ、固䜓生成物を
22.3を埗た。  −〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕
−−−プニルプニル゚チル〕−−
プニルアラニンベンゞル゚ステル −〔−−カルボキシ−−−プ
ニルプニル゚チル〕−−プニルアラニン
ベンゞル゚ステル9.6およびゞメチルホル
ムアミド30mlからなる溶液にトリ゚チルアミン
3.05mlを添加した。この混合物を宀枩で20分
間撹拌した。クロロメチルピバレヌト3.15ml
を添加した。埗られた混合物を45〜55℃の济䞭で
撹拌しながら時間加熱し、次いで䞀晩撹拌し
た。この反応混合物を氎300mlで垌釈し、゚ヌテ
ル回分150mlで回抜出した。゚ヌテル盞をあ
わせ、これを氎回分100mlで回抜出し、そし
お、゚ヌテル溶液を無氎Na2SO4で也燥させた。
過し、そしお、真空䞭で蒞発させ、シロツプ状
の生成物を7.5埗た。 この生成物をシリカゲル135で酢酞゚チル
シクロヘキサン85察15混液で溶離するこずに
よ぀おクロマトグラフした。生成物の所望のゞア
ステレオマヌ混合物を含有する画分を薄局クロマ
トグラフで同定し、あわせ、そしお、真空䞭で也
固するたで蒞発させ、シロツプ状の生成物を5.9
埗た。  −〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕
−−−プニルプニル゚チル〕−−
プニルアラニン 前蚘の生成物5.9および゚タノヌル175ml
からなる溶液を10PdC750mgで15〜30psigの
氎玠圧で時間氎添した。この反応混合物を远加
の゚タノヌル250mlで垌釈し、そしお、45℃にた
で加枩しお沈殿生成物を溶解させた。この加枩溶
液から觊媒を別し、液を蒞発させ、生成物を
党量で4.4埗た。  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニ
ル〕−−−プニルプニル゚チル〕−
−プニルアラニル〕−β−アラニンベン
ゞル゚ステル 前蚘の生成物3.25、−−ゞメチ
ルアミノプロピル−N′−゚チルカルボゞむミド
塩酞塩1.7、ヒドロキシベンゟトリアゟヌル
1.3およびβ−アラニンベンゞル゚ステル
−トル゚ンスルホネヌト3.0ならびにゞ
メチルホルムアミド25mlからなる混合物に撹拌し
ながら−゚チルモルホリン1.2mlを添加し
た。この混合物を宀枩で時間撹拌し、氷氎200
mlで垌釈し、゚ヌテル回分125mlで回抜出し
た。抜出物をあわせ、氎250mlで掗浄し、そしお、
ç„¡æ°ŽNa2SO4で也燥させた。過し、そしお、蒞
発させ、残留物を5.25埗た。薄局クロマトグラ
フシリカゲル、CHCl3EtOAc10察で
はRf0.36およびRf0.32郚分的に重耇の二
皮類の䞻生成物の存圚が瀺された。この物質をシ
リカゲル薄局クロマトグラフ甚350で
CHCl3EtOAc100察混液によ぀お溶離し
クロマトグラフした。玔粋な各成分を含有する画
分を薄局クロマトグラフで同定し、あわせ、そし
お、蒞発させた。このようにしお、高移動性成分
−ゞアステレオマヌ650mgず共に、
−ゞアステレオマヌ590mgを埗た。 前蚘の−ゞアステレオマヌ650mgおよび
゚タノヌル50mlからなる溶液を10PdC50mgで
15〜45psigの氎玠圧で時間氎添するこずによ぀
お最終生成物を埗た。觊媒を別し、そしお、
液を30℃の真空䞭で也固するたで蒞発させた。残
留物を薄局クロマトグラフ甚シリカゲル50で、
最初はCHCl3EtOAc10察300mlで、次に
CHCl3CH3OHAcOH600察10察で溶離
するこずによ぀おクロマトグラフした。玔粋な生
成物を含有する画分を薄局クロマトグラフシリ
カゲル、CHCl3CH3OHAcOH、600察10察
で同定Rf0.31した。これらの画分をあ
わせ、蒞発させ、そしお、残留物を宀枩の高真空
䞭で䞀晩也燥させた。この残留物を゚ヌテルから
再結晶させ、そしお、その生成物を45℃の高真空
䞭で3.5時間也燥させた。固圢物が250mg埗られ
た。m.p.101〜103℃、〔α〕26 D−22゜0.5、
DMF 実斜䟋  −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
−オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕
−−プニル゚チル〕−−プニルアラニ
ル〕−β−アラニン −−−カルボキシ−−プニル゚チ
ル−−プニルアラニン、ピバロむルオキシ
メチル゚ステル実斜䟋3E0.92.1ミリモ
ル、および等量のβ−アラニンベンゞル゚ステ
ル −トル゚ンスルホネヌト73mg、−ヒ
ドロキシベンゟトリアゟヌル氎和物321mg、お
よび−−ゞメチルアミノプロピル−−゚
チル−カルボゞむミド塩酞塩401mgからなる
混合物をDMF20mlおよび−゚チルモルホリン
0.8ml6.3ミリモルからなる混液に溶解させ、
この混合物を宀枩で䞀晩撹拌した。 この黄色の溶液を氎150mlに泚ぎ入れ、そ
しお、゚ヌテル100ml×で抜出した。゚ヌ
テル盞を氎で掗浄し、也燥させ、そしお、濃瞮し
お油状物を1.1埗た。薄局クロマトグラフ分析
したずころ、少量の䞍玔物を有する単䞀の䞻芁な
スポツトを瀺した。 党生成物をシリカゲル150で酢酞゚チルヘ
キサン30察70により溶離するこずによ぀おク
ロマトグラフした。画分をあわせ、そしお、濃瞮
し油状物を埗た。〔α〕26 D−20.0゜
DMF 前蚘の目的生成物1.5を無氎EtOH 100ml
䞭で10Pd 0.2により40psigの氎玠圧で
時間氎添した。 觊媒を別し、そしお、液を濃瞮しお油状物
を埗た。これを高真空䞭で䞀晩かけお結晶化させ
た。ヘキサン䞭に攟眮するず埮现な無色の結晶が
埗られた。過し、そしお、也燥させ目的生成物
を1.2埗た。p.93〜95℃、〔α〕26 D−27.3゜
、DMF 前蚘の説明および実斜䟋䞭に述べた方法に埓
い、適圓な䞭間䜓を䜿甚するこずによ぀お前蚘の
特定化合物〜63の各々を埗た。 䞋蚘の衚においお、分子匏C6H5CH2および
C7H7はベンゞル基を瀺し、たた、C6H5はプニ
ル基を瀺す。䟋えば、前蚘の方法を䜿甚し、次の
本発明の化合物を補造した。特にこずわらない限
り、党おの化合物は䞍斉䞭心においお−絶察立
䜓配眮を有する。R5は氎玠である。
【衚】 匏の化合物ぱンケフアリナヌれず呜名され
る酵玠の䜜甚を阻害する。特に、この化合物はラ
ツトおよびヒトの双方の線状䜓striataから
由来する゚ンケフアリナヌれを阻害するのに有
甚である。詊隓管内詊隓では、匏の特定の化合
物類は10-9〜10-6Mの範囲内の濃床で前蚘酵玠の
䜜甚を50以䞊粗害するこずが刀明した。 䞋蚘の詊隓方法を䜿甚し、匏の化合物の゚ン
ケフアリナヌれ阻害䜜甚を怜定した。 GorensteinおよびSnyderの方法Life Sci.
2520651979により゚ンケフアリンENK
枛少䜜甚物質を゚ンケフアリナヌれGly 3−Phe
、アミノペプチタヌれAPTyr 1−Gly 2お
よび゚ンケフアリナヌれGly 2−Gly 3の䞉皮類
の画分にわけた。 Sprague−Dawley系ラツトから脳組織小脳
を陀くを摘出し、これをBrinkmann Polytron
を䜿甚し、PH7.4のトリス緩衝液50ミリモル
30容量䞭でホモゞナむズするこずによ぀お酵玠掻
性物質を分離した。埗られたホモゞネヌトを
50000Gで15分間遠心分離した。酵玠を垯有する
メンブランからなるペレツトをトリス緩衝液䞭に
再懞濁させるこずによ぀お掗浄し、そしお、これ
を回遠心分離した。掗浄埌、メンブランペレツ
トをPH7.4のトリストリトン−100緩衝液
50ミリモルの15容量脳の初期重量を基準に
しおの存圚䞋で37℃で45分間恒枩培逊するこず
によ぀お可溶化させた。100000Gで60分間遠心分
離しお非可溶化物質を陀去した埌、トリトン可溶
性䞊柄液を、あらかじめPH7.4のトリス0.1ト
リトン緩衝液50ミリモルで平衡化された1.5
×30cmのDEAE Sephacelカラムに入れた。0.0〜
0.4Mの線状濃床募配を有するNaCl1を䜿甚し
おこのカラムから物質を溶離した。溶離液をml
ごずの画分ずしお集めた。各画分に぀いお゚ンケ
フアリン枛成掻性物質の存圚を枬定した。これら
の条件䞋で、゚ンケフアリナヌれ掻性物質は
120〜200mlの溶出液䞭に存圚し、続いお、AP掻
性物質260〜400mlおよび最埌に、゚ンケフア
リナヌれ掻性物質は420〜450ml䞭に存圚するこ
ずが確認された。 ゚ンケフアリン枛成掻性物質は攟射性同䜍元玠
怜定法によりモニタヌした。基䜓は、最終反応混
合物濃床が40ナノモルずなるように、PH7.4の
0.05Mトリス緩衝液で垌釈された3H−Met 5−
ENK50.1Ciミリモル、New England
Nuclear瀟補であ぀た。酵玠および基䜓を含有
する党反応混合物容量は250ylであ぀た。恒枩培
逊は37℃で90分間行な぀た。反応を停止させるた
めに、詊隓管を沞隰氎の溶に15分間぀けおおい
た。 怜定生成物を薄局クロマトグラフにより各々分
離した。反応混合物の4Όアリコヌトを
Bakerflex Silica Gel 1B プレヌト20×20
cm䞊に非暙識暙準物質Met5−ENK、チロシ
ン、チロシルグリシン、チロシル−グリシル−グ
リシンず共にスポツトした。これらの成分をむ
゜プロパニル酢酞゚チル酢酞察察
溶剀系で䞀緒にクロマトグラフした。この溶
剀系はMet5−ENKをその枛成生成物から分解で
きる。総展開時間は玄17時間であ぀た。TLC展
開槜は展開開始前にチツ玠ガスで充たんさせた。
展開終了埌、ニンヒドリンを噎霧するこずによ぀
お発色させた。これらのスポツトを残りのプレヌ
ト郚分ず共にプレヌトから切りおずし、液䜓シン
チレヌシペンカりンタヌを䜿甚しお各モニタヌに
察応する攟射胜匷床を枬定した。線圢回垰技法を
甚いおIC50倀を決定した。 この方法を䜿甚し、特定の化合物に぀いお䞋蚘
のナノモノnM濃床で゚ンケフアリナヌれ
の䜜甚を50阻害するIC50こずが刀明した。
【衚】
【衚】 䞋蚘の方法を䜿甚し、DAla 2−Met5−゚ンケ
フアリンアミドDAEAMの鎮痛効果に察す
る特定化合物の盞乗䜜甚を怜定した。この方法の
䜿甚法に関する詳现はR.E.ChipkinL.C.Iorio
A.BarnettJ.BergerおよびW.Billandの
Regulatory PeptidesFrom Molecular
Biology to FunctionE.CostaおよびM.
Trabucchi偏集、Raven Press瀟発行、1982幎、
pp.235〜242に蚘茉されおいる。 米囜マサチナヌセツツ掲のCharles River
Breeding Labs.由来の雄CF−マりス19〜23
を䜿甚した10投䞎量たたは䜵甚投䞎
量。尟振動詊隓はDeweyおよびHarrisの
Methods in Narcohic ResearchS.
EhrenpreisおよびA.Neidle線集、pp.101〜109、
Marcel Dekker瀟発行1975幎に蚘茉された
方法ず同様な方法で茻射熱有害刺激を甚いお行な
぀た。察照朜䌏期通垞、〜秒間を枬定し
た埌、最初にビヒクルたたは有効薬剀をマりスに
皮䞋SCたたは腹腔PO泚射し、適圓な間
隔をおいた埌、ビヒクル生理食塩氎10Όた
たはDAEAMをHaleyおよびMcCormicのBr.J.
Pharmacol.12121957に埓぀お脳宀内icv
に泚射した。30分埌に尟振動朜䌏期を再床枬定し
た。これは既にDAEAMの最倧鎮痛時間ずしお
枬定されおいるので、10秒間の䞭断を䜿甚した。 この方法を䜿甚し、特定の化合物に぀いお䞋蚘
のED50倀詊隓動物の半数に鎮痛効果をもたら
す投䞎量を埗た。
【衚】 化合物およびぱステル誘導
䜓であり、化合物は化合物の゚ステル誘導䜓
であり、たた、化合物はアミド誘導䜓である。 このような誘導䜓化を行なうず、胃腞管からほ
ずんど吞収されなか぀た非誘導䜓芪化合物に経口
掻性が付䞎されるこずが刀明した。105nMで詊隓
管内で掻性を瀺さない衚参照これらの誘導
䜓類は生䜓内で生物掻性化され、䞭枢神経系の䜜
甚郚䜍で芪化合物生䜓内゚ンケフアリナヌれ
阻害剀を遊離する衚参照。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  次匏 R1C*HCOR2−NH−C*HR3−CONH
    CH2p− C*R4R5−COR6 で瀺される化合物、たたは該化合物を含有する゚
    ナンチオマヌ若しくはゞアステレオマヌの混合物
    あるいは該化合物の薬孊的に受容できる塩類 〔前蚘匏䞭 R1は炭玠原子を〜個有するアルキル、ア
    ダマンチルメチル、炭玠原子を〜個有するシ
    クロアルキルメチル、たたは−Xn−CoH2o−
    ここで、は酞玠たたは硫黄であり、は基
    で眮換されおいおもよいプニルここで、は
    ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭
    玠原子を〜個有するアルコキシ、炭玠原子を
    〜個有するアルキル、−たたは−フラニ
    ル、−たたは−チ゚ニル、若しくは、プニ
    ルここで、該プニルはハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、炭玠原子を〜個有
    するアルコキシたたは炭玠原子を〜個有する
    アルキルで眮換されおいおもよいである、
    はたたはであり、はたたは
    である、ベンゞルここで、該ベンゞルのプ
    ニル環は前蚘に定矩したずおりの基で眮換され
    おいおもよい、−たたは−ナフチル、−
    たたは−フラニル若しくは−たたは−チ゚
    ニルである R2およびR6は同䞀であ぀おも、たたは、異な
    ぀おいおもよく、そしお、ヒドロキシ、炭玠原子
    を〜個有するアルコキシ、−Xn−CoH2o
    −−ここで、は前蚘に定矩したずおりの
    で眮換されおいおもよいプニルか、たたは−
    あるいは−ナフチルであり、および
    は前蚘に定矩したずおりのものであるが、ただ
    し、がの堎合、はである、 −OCH2OCO−アルキルここで、該アルキル
    は炭玠原子を〜個有する、−OCH2CO−フ
    ゚ニルここで、該プニルは前蚘に定矩したず
    おりの基で眮換されおいおもよい、−グリ
    セリヌル、【匏】たたは 【匏】 ここで、R7は氎玠、炭玠原子を〜個有
    するアルキルたたはプニルここで、該プニ
    ルは前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
    おもよいであり、そしお、R8は氎玠たたは、
    炭玠原子を〜個有するアルキルであるであ
    る R2はたた−NR7R8ここで、R7およびR8は前
    蚘に定矩したずおりのものであるであるこずも
    できる R3は炭玠原子を〜個有するアルキル、炭
    玠原子を〜個有するシクロアルキルメチル、
    −たたは−チ゚ニルメチル、−たたは−
    フラニルメチル、−たたは−ナフチルメチル
    たたはベンゞルここで、該ベンゞルのプニル
    環は前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
    おもよいである R4は−CoH2o−On−ここで、は氎玠、炭
    玠原子を〜個有するアルキルたたはプニル
    ここで、該プニルは基で眮換されおいおも
    よく、はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、炭玠原子を〜個有するアルコキシた
    たは炭玠原子を〜個有するアルキルである
    であり、およびは前蚘に定矩したずおりのも
    のであるである R5は氎玠、たたは、炭玠原子を〜個有す
    るアルキルであるそしお、 は、たたはである ただし、 (i) R4およびR5が䞡方ずも氎玠であり、そしお、
    がたたはである堎合、 (a) R1はアダマンチルメチル、−プニル
    プニル゚チル、−Xn−CoH2o−ここ
    で、はであり、は前蚘に定矩したずお
    りのものであり、はたたはで
    ある、−たたは−ナフチル、−たた
    は−フラニルおよび−たたは−チ゚ニ
    ルから遞択されおよびたたは (b) R2およびたたはR6は−Xn−CoH2o−
    −ここで、は前蚘に定矩したずおりの
    ものであり、はであり、は前蚘に定矩
    したずおりのものであり、そしお、は
    たたはである、 −OCH2OCO−アルキルここで、該アル
    キル基は炭玠原子を〜個有する、 −OCH2CO−プニルここで、該プ
    ニル基は前蚘に定矩したずおりの基で眮換
    されおいおもよい、−グリセリヌル、
    【匏】たたは 【匏】から遞択され、た た、R2は−NR7R8ここで、R7およびR8は
    前蚘に定矩したずおりのものであるである
    こずもできおよびたたは (c) R3は−たたは−フラニルメチルたた
    は−プニルプニル゚チルである (ii) がである堎合、 R1はベンゞルたたはベンゞルチオメチルで
    あり R3はベンゞルであるか、あるいは、R1がベ
    ンゞルである堎合、ロむシルであるこずもで
    き R4はR1がベンゞルである堎合、ベンゞルで
    あり、そしお、R1がベンゞルチオメチルであ
    る堎合、メチルであり R5は氎玠である〕。  匏䞭のR4が特蚱請求の範囲第項で定矩し
    たずおりの−CoH2o−On−基を瀺し、ここで、
    の合蚈が少なくずもであるこずを特城ず
    する特蚱請求の範囲第項に蚘茉の匏の化合
    物。  匏䞭のR2およびR6のうちの䞀方が−プ
    ノキシ゚トキシ、−グリセリヌル、
    【匏】【匏】たた は−ゞメチル−−オキ゜プロポキシ
    メトキシであり、他方が前蚘に定矩した基類から
    遞択されるか、あるいは、ヒドロキシ、メトキ
    シ、゚トキシ若しくはベンゞルオキシであるこず
    を特城ずする特蚱請求の範囲第項たたは項に
    蚘茉の匏の化合物。  匏䞭、R4がベンゞルここで、該ベンゞル
    は塩玠、メトキシ、メチルたたはプニルでパラ
    ヌ眮換されおいおもよい、−プニル゚チル
    たたは−あるいは−ナフチルメチルであり R2およびR6は同䞀であるか、若しくは異なり、
    そしお、ヒドロキシ、メトキシ、゚トキシ、ベン
    ゞルオキシ、−プノキシ゚トキシ、−グリ
    セリヌル、【匏】 【匏】たたは−ゞメチル− −オキ゜プロポキシメトキシでありそしお、 R3はベンゞル、−メチルベンゞル、−フ
    ゚ニルベンゞル、−ナフチルメチルたたは−
    チ゚ニルメチルであるこずを特城ずする特蚱請求
    の範囲第項に蚘茉の化合物。  匏䞭、R4がメチルたたはベンゞルであり、
    そしお、R5が氎玠であるこずを特城ずする特蚱
    請求の範囲第項に蚘茉の化合物。  匏䞭のR1およびR3が特蚱請求の範囲第項
    で定矩したずおりのものであり、R4が氎玠、メ
    チルたたはベンゞルであり、そしお、R5が氎玠
    であるこずを特城ずする特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉の化合物。  匏䞭、R4が氎玠であるこずを特城ずする特
    蚱請求の範囲第項に蚘茉の化合物。  匏䞭、がであるこずを特城ずする特蚱請
    求の範囲第〜項のいずれかに蚘茉の化合物。  −〔−〔−−−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    β−アラニン−ゞメチル−−オキ゜
    プロポキシメチル゚ステル −〔−〔−−〔プニルメトキシ〕カル
    ボニル〕−−プニル゚チル〕−−プニルア
    ラニル〕−β−アラニン−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメチル゚ステル −〔−〔−−カルボキシ−−−フ
    ゚ニルプニル゚チル〕−−プニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕−
    −−プニルプニル゚チル〕−−プ
    ニルアラニル〕−β−アラニン−ゞメチ
    ル−−オキ゜プロポキシメチル゚ステル −〔−〔−〔−カルボキシ−−プニ
    ル゚チル〕−−−プニルプニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−プニル−プニル゚チル〕−−
    −プニルプニルアラニル−β−アラニン
    −ゞメチル−−オキ゜プロポキシメ
    チル゚ステル −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−−プニルプ
    ニルアラニル〕−β−アラニン−ゞメチ
    ル−−オキ゜プロポキシメチル゚ステル −〔−〔−−カルボキシ−−プニル
    ゚チル〕−−プニルアラニル〕−−α−メ
    チル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    −α−メチル−β−アラニン−ゞ
    メチル−−オキ゜プロポキシメチル゚ステ
    ル −〔−〔−−カルボキシ−−プニ
    ル゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−アラ
    ニン−プノキシ゚チル゚ステル −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    β−アラニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
    プニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−プ
    ニル゚チル〕−−プニルアラニル−β−アラ
    ニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−プニル
    ゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−アラニ
    ン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−プニル゚チル〕−−プニルア
    ラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−プニル−プニル゚チル〕−−フ
    ゚ニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−−プニル−プ
    ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−β−アラ
    ニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
    −プニルプニル゚チル〕−−プニルア
    ラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−−プ
    ニルプニル゚チル〕−−プニルアラニル〕
    −β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−−プニルプニル゚チル〕
    −−プニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−−プニルプ
    ニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
    −プニルプニルアラニル〕−β−アラニ
    ン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−プ
    ニル゚チル〕−−−プニルプニルアラ
    ニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−プニル
    ゚チル〕−−−プニルプニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−プニル゚チル〕−−−プ
    ニルプニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−プニルプニル゚チル〕−−
    −プニルプニルアラニル〕−β−アラニ
    ン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−−プニル−プ
    ニル゚チル〕−−−プニルプニルアラ
    ニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
    −プニルプニル゚チル〕−−−プニ
    ルプニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−−プ
    ニルプニル゚チル〕−−−プニルフ
    ゚ニルアラニル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−−プニルプニル゚チル〕
    −−−プニルプニルアラニル〕−β−
    アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    −α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
    プニルアラニル〕−−α−メチル−β−
    アラニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−プ
    ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−−
    α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−プニル
    ゚チル〕−−プニルアラニル〕−−α−
    メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−プニル゚チル〕−−プニルア
    ラニル〕−−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−プニルプニル゚チル〕−−プ
    ニルアラニル〕−α−メチル−β−アラ
    ニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−−プニル−プ
    ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−−
    α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−
    −プニルプニル゚チル〕−−プニルア
    ラニル〕−−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−−プ
    ニルプニル゚チル〕−−プニルアラニル〕
    −−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むルメトキシ〕−カル
    ボニル〕−−−プニルプニル゚チル〕
    −−プニルアラニル〕−−α−メチル
    −β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−−オ
    キ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−−
    プニル゚チル〕−−−プニルプニル
    アラニル〕−−αヌメチル−β−アラニ
    ン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−
    −プニルプニルアラニル〕−α
    −メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−オキ゜−−む゜
    ベンゟフラニルオキシ〕カルボニル〕−−プ
    ニル゚チル〕−−−プニルプニルアラ
    ニル〕−−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−プニル
    ゚チル〕−−−プニルプニルアラニ
    ル〕−−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むル−メトキシ〕
    カルボニル〕−−プニル゚チル〕−−−
    プニルプニルアラニル〕−−α−メ
    チル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−プニルプニル゚チル〕−−
    −プニルプニルアラニル〕−−α−
    メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−プノキシ゚ト
    キシ〕カルボニル〕−−−プニル−プ
    ニル゚チル〕−−−プニルプニルアラ
    ニル〕−−α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−オキ゜−−む゜ベンゟ
    フラニルオキシ〕カルボニル〕−−−プ
    ニルプニル゚チル〕−−−プニルフ
    ゚ニルアラニル〕−−α−メチル−β−ア
    ラニン −〔−〔−〔−〔−ゞヒドロキシ
    −−プロポキシ〕カルボニル〕−−−プ
    ニルプニル゚チル〕−−−プニルフ
    ゚ニルアラニル〕−−α−メチル−β−ア
    ラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −ゞオキ゜ラン−−むル−メトキシ〕−カル
    ボニル〕−−−プニルプニル゚チル〕
    −−−プニルプニルアラニル〕−
    −α−メチル−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−−チ゚ニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−−チ゚ニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−−フラニルアラニ
    ル〕−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    α−メチルアラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアニル〕−
    −α−ヒドロキシ−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    −α−ヒドロキシ−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアニル〕−
    −α−メトキシ−β−アラニン −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −プニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    −α−メトキシ−β−アラニン −〔−〔−〔−ゞメチル−−オキ
    ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−−フ
    ゚ニル゚チル〕−−プニルアラニル〕−
    −α−メチル−β−アラニンベンゞル゚ステル −〔−〔−〔−〔−ゞメチル−
    −オキ゜プロポキシメトキシ〕−カルボニル〕−
    −−メトキシプニル゚チル〕−−プ
    ニルアラニル−β−アラニン。 −〔−〔−−カルボキシ−−プニ
    ル゚チル〕−−プニルアラニル〕−−プ
    ニルアラニン −〔−〔−−カルボキシ−−プニ
    ル゚チル〕−−ロむシル〕−−プニルアラ
    ニン たたは 遊離酞官胜基を含有する前蚘化合物のうちのい
    ずれか぀ず薬孊的に受容できる塩基ずの塩、若
    しくは、前蚘化合物のうちのいずれか぀ず薬孊
    的に受容できる酞ずの塩であるこずを特城ずする
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物たたは該化合
    物の薬孊的に受容できる塩類。  次匏 R1C*HCOR2−NH−C*HR3−CONH
    CH2p− C*R4R5−COR6 で瀺される化合物、たたは該化合物を含有する゚
    ナンチオマヌ若しくはゞアステレオマヌの混合物
    あるいは該化合物の薬孊的に受容できる塩類 〔前蚘匏䞭、 R1は炭玠原子を〜個有するアルキル、ア
    ダマンチルメチル、炭玠原子を〜個有するシ
    クロアルキルメチル、たたは−Xn−CoH2o−
    ここで、は酞玠たたは硫黄であり、は基
    で眮換されおいおもよいプニルここで、は
    ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、炭
    玠原子を〜個有するアルコキシ、炭玠原子を
    〜個有するアルキル、−たたは−フラニ
    ル、−たたは−チ゚ニル、若しくは、プニ
    ルここで、該プニルはハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、炭玠原子を〜個有
    するアルコキシたたは炭玠原子を〜個有する
    アルキルで眮換されおいおもよいである、
    はたたはであり、はたたは
    である、ベンゞルここで、該ベンゞルのプ
    ニル環は前蚘に定矩したずおりの基で眮換され
    おいおもよい、−たたは−ナフチル、−
    たたは−フラニル若しくは−たたは−チ゚
    ニルである R2およびR6は同䞀であ぀おも、たたは、異な
    ぀おいおもよく、そしお、ヒドロキシ、炭玠原子
    を〜個有するアルコキシ、−Xn−CoH2o
    −−ここで、は前蚘に定矩したずおりの
    で眮換されおいおもよいプニルか、たたは−
    あるいは−ナフチルであり、および
    は前蚘に定矩したずおりのものであるが、ただ
    し、がの堎合、はである、 −OCH2OCO−アルキルここで、該アルキル
    は炭玠原子を〜個有する、−OCH2CO−フ
    ゚ニルここで、該プニルは前蚘に定矩したず
    おりの基で眮換されおいおもよい、−グリ
    セリヌル、 【匏】たたは【匏】 ここで、R7は氎玠、炭玠原子を〜個有
    するアルキルたたはプニルここで、該プニ
    ルは前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
    おもよいであり、そしお、R8は氎玠たたは、
    炭玠原子を〜個有するアルキルであるであ
    る R2はたた−NR7R8ここで、R7およびR8は前
    蚘に定矩したずおりのものであるであるこずも
    できる R3は炭玠原子を〜個有するアルキル、炭
    玠原子を〜個有するシクロアルキルメチル、
    −たたは−チ゚ニルメチル、−たたは−
    フラニルメチル、−たたは−ナフチルメチル
    たたはベンゞルここで、該ベンゞルのプニル
    環は前蚘に定矩したずおりの基で眮換されおい
    おもよいである R4は−CoH2o−On−ここで、は氎玠、炭
    玠原子を〜個有するアルキルたたはプニル
    ここで、該プニルは基で眮換されおいおも
    よく、はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、炭玠原子を〜個有するアルコキシた
    たは炭玠原子を〜個有するアルキルである
    であり、およびは前蚘に定矩したずおりのも
    のであるである R5は氎玠、たたは、炭玠原子を〜個有す
    るアルキルであるそしお、 は0.1たたはである ただし、 (i) R4およびR5が䞡方ずも氎玠であり、そしお、
    がたたはである堎合、 (a) R1はアダマンチルメチル、−プニル
    プニル゚チル、−Xn−CoH2o−ここ
    で、はであり、は前蚘に定矩したずお
    りのものであり、はたたはで
    ある、−たたは−ナフチル、−たた
    は−フラニルおよび−たたは−チ゚ニ
    ルから遞択されおよびたたは (b) R2およびたたはR6は−Xn−CoH2o−
    −ここで、は前蚘に定矩したずおりの
    ものであり、はであり、は前蚘に定矩
    したずおりのものであり、そしお、は
    たたはである、 −OCH2OCO−アルキルここで、該アル
    キル基は炭玠原子を〜個有する、 −OCH2CO−プニルここで、該プ
    ニル基は前蚘に定矩したずおりの基で眮換
    されおいおもよい、−グリセリヌル、 【匏】たたは 【匏】から遞択され、た た、R2は−NR7R8ここで、R7およびR8は
    前蚘に定矩したずおりのものであるである
    こずもできおよびたたは (c) R3は−たたは−フラニルメチルたた
    は−プニルプニル゚チルである (ii) がである堎合、 R1はベンゞルたたはベンゞルチオメチルで
    あり R3はベンゞルであるか、あるいは、R1がベ
    ンゞルである堎合、ロむシルであるこずもで
    き R4はR1がベンゞルである堎合、ベンゞルで
    あり、そしお、R1がベンゞルチオメチルであ
    る堎合、メチルであり R5は氎玠である〕。 ず薬孊的に受容できる担䜓からなる゚ンケフアリ
    ナヌれ阻害剀。
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