JPH0322397B2 - - Google Patents
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- JPH0322397B2 JPH0322397B2 JP56500784A JP50078481A JPH0322397B2 JP H0322397 B2 JPH0322397 B2 JP H0322397B2 JP 56500784 A JP56500784 A JP 56500784A JP 50078481 A JP50078481 A JP 50078481A JP H0322397 B2 JPH0322397 B2 JP H0322397B2
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54353—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals with ligand attached to the carrier via a chemical coupling agent
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/18—Erythrocytes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/24—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Enterobacteriaceae (F), e.g. Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella, Yersinia
- C07K14/245—Escherichia (G)
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K16/1228—Enterobacterales (O), e.g. Citrobacter (G), Serratia (G), Proteus (G), Providencia (G), Morganella (G) or Yersinia (G)
- C07K16/1232—Escherichia (G)
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Description
請求の範囲
１ 末端部位に式（）
α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−α（またはβ）−Ｄ
−Galｐ （） （式中Galｐはガラクトピラノシルを示す）の
構造要素を有し、該構造要素は尿路病原菌の受容
体により認識され、式（） α−Ｄ−Galｐ−（１−４）α（またはβ）−Ｄ
−Galｐ−Ｒ （） 〔式中Galｐは前述したものと同一であり、Ｒ
は水素原子又は１個もしくはそれ以上の糖部分を
含む１価の糖残基を示すか、式−R′−１−０−
R″（式中R′は単結合又は１個もしくはそれ以上の
糖部分を含む２価の糖残基を示し、R″は低級ア
ルキル基を示す）である基を示すか、あるいは式
−Ｒ−Ｌ−MMB（式中Ｒは単結合又は１個
もしくはそれ以上の糖部分を含む２価の糖残基を
示し、Ｌは単結合又はスペーサーを示し、MMB
は蛋白、ポリペプチド、多糖類、脂肪族炭化水素
および天然もしくは合成ポリマーから選択された
無毒性で反応に関与しない巨大分子状担体を示
す〕を有する化合物を含むことを特徴とする尿路
感染症の診断又は尿路病原菌の同定に使用するた
めの組成物。 ２ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−Glc （ただし式中、Gloはグルコースでありそして
Galｐは上述したとおりである）を有することを
特徴とする、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−グルシトール （ただし式中、Galpは上述したとおりである）
を有することを特徴とする、請求の範囲第１項記
載の組成物。 ４ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
β−Ｄ−GlcNAcｐ− −（１−３）−β−Ｄ−Galｐ−（１−４）−Ｄ
−Glc （ただし式中、GlcNAcｐは２−アセトアミド
−２−デオキシ−ガラクトピラノシルでありそし
てGalｐおよびGlcは上述したとおりである）を
有することを特徴とする、請求の範囲第１項記載
の組成物。 ５ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−Me （ただし式中、Meはメチル基であり、そして
GlcｐおよびGalｐは上述したとおりである）を
有することを特徴とする、請求の範囲第１項記載
の組成物。 ６ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−セラミド （ただし式中、Galｐは上述したとおりであ
る）を有することを特徴とする、請求の範囲第１
項記載の組成物。 ７ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ− Glcｐ−１−Ｏ−セラミド （ただし式中、GalｐおよびGlcｐは上述した
とおりである）を有することを特徴とする、請求
の範囲第１項記載の組成物。 ８ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ− −GlcNacｐ−（１−３）−β−Ｄ−Galｐ−（１
−４）−β− −Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−セラミド （ただし式中、Galｐ、GlcNAcｐおよびGlcｐ
は上述したとおりである）を有することを特徴と
する、請求の範囲第１項記載の組成物。 ９ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−α（またはβ）−Ｄ
−Galｐ− −Ｒ−Ｌ−MMB 〔ただし式中Galp、ＲおよびMMBは上述し
たとおりであり、Ｌは
−Galｐ （） （式中Galｐはガラクトピラノシルを示す）の
構造要素を有し、該構造要素は尿路病原菌の受容
体により認識され、式（） α−Ｄ−Galｐ−（１−４）α（またはβ）−Ｄ
−Galｐ−Ｒ （） 〔式中Galｐは前述したものと同一であり、Ｒ
は水素原子又は１個もしくはそれ以上の糖部分を
含む１価の糖残基を示すか、式−R′−１−０−
R″（式中R′は単結合又は１個もしくはそれ以上の
糖部分を含む２価の糖残基を示し、R″は低級ア
ルキル基を示す）である基を示すか、あるいは式
−Ｒ−Ｌ−MMB（式中Ｒは単結合又は１個
もしくはそれ以上の糖部分を含む２価の糖残基を
示し、Ｌは単結合又はスペーサーを示し、MMB
は蛋白、ポリペプチド、多糖類、脂肪族炭化水素
および天然もしくは合成ポリマーから選択された
無毒性で反応に関与しない巨大分子状担体を示
す〕を有する化合物を含むことを特徴とする尿路
感染症の診断又は尿路病原菌の同定に使用するた
めの組成物。 ２ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−Glc （ただし式中、Gloはグルコースでありそして
Galｐは上述したとおりである）を有することを
特徴とする、請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−グルシトール （ただし式中、Galpは上述したとおりである）
を有することを特徴とする、請求の範囲第１項記
載の組成物。 ４ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
β−Ｄ−GlcNAcｐ− −（１−３）−β−Ｄ−Galｐ−（１−４）−Ｄ
−Glc （ただし式中、GlcNAcｐは２−アセトアミド
−２−デオキシ−ガラクトピラノシルでありそし
てGalｐおよびGlcは上述したとおりである）を
有することを特徴とする、請求の範囲第１項記載
の組成物。 ５ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）− −α（またはβ）−Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−Me （ただし式中、Meはメチル基であり、そして
GlcｐおよびGalｐは上述したとおりである）を
有することを特徴とする、請求の範囲第１項記載
の組成物。 ６ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−セラミド （ただし式中、Galｐは上述したとおりであ
る）を有することを特徴とする、請求の範囲第１
項記載の組成物。 ７ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ− Glcｐ−１−Ｏ−セラミド （ただし式中、GalｐおよびGlcｐは上述した
とおりである）を有することを特徴とする、請求
の範囲第１項記載の組成物。 ８ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ− −GlcNacｐ−（１−３）−β−Ｄ−Galｐ−（１
−４）−β− −Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−セラミド （ただし式中、Galｐ、GlcNAcｐおよびGlcｐ
は上述したとおりである）を有することを特徴と
する、請求の範囲第１項記載の組成物。 ９ 上記式（）が α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−α（またはβ）−Ｄ
−Galｐ− −Ｒ−Ｌ−MMB 〔ただし式中Galp、ＲおよびMMBは上述し
たとおりであり、Ｌは
【式】
【式】
【式】
または
−NH（CH2）o−CO−NH−
（ただしｎは１〜20の間で変えることができ
る）〕であることを特徴とする、請求の範囲第１
項記載の組成物。 技術分野 本発明は尿路感染症の治療的処置ならびにそれ
に関連した予防および診断のために有用である組
成物に関する。本発明はまた人を含めて哺乳動物
の治療的処置法に関する。 背景技術 大抵の細菌感染は粘膜への細菌の攻撃から始ま
る。そのような感染を確立するためには上皮表面
に付着するための細菌の初期能力が最も重要であ
る。たとえばグラム陰性菌〔たとえばエシエリヒ
ア・コリ（Escherichia coli）、大腸菌〕の感染
能力は上皮細胞に付着する細菌の能力に直接関係
している（参照文献１）。大腸菌細菌は健康な対
照者からの腟上皮細胞と比較して、尿路感染の傾
向を示す婦人からの腟上皮細胞に一層容易に付着
する（参照文献２）。これと相応するように生体
内および試験管内の両方における研究により、健
康な対照者からの対応する細胞と比較して、より
多数の細菌が尿路感染の傾向を示す少女からの尿
道周囲の上皮細胞に付着することが示された（参
照文献３）。 生物学的に認識するために細胞表面の炭水化物
構造（すなわち受容体）が重要であることは最近
強く認められている。哺乳動物細胞による細菌の
認識（すなわち付着）もまたこれに含まれる（参
照文献１）。数種の尿路病原性大腸菌菌株の尿道
周囲への付着は、人赤血球だけを特異的に凝集す
る能力と関係していることが研究により示された
（参照文献４）。このことから人赤血球の表面に存
在し、おそらくは炭水化物の特徴を有するある種
の物質がそのような尿路病原菌により認識される
受容体であるという結論に導くことができる。 発明の概要 本発明の目的のために、人および動物において
感染症を引き起こす傾向がある病原菌に関連して
生体内の正常な受容体機能を変える能力を有する
組成物または物質が提供されねばならない。 本発明のもう一つの目的は治療上の使用に加え
て、診断上使用することもできるそのような組成
物または物質を提供することである。 本発明のもう一つの目的は人を含めて哺乳動物
の治療的処置法を提供することである。 さらに本発明のもう一つの目的は人を含めて哺
乳動物から得られた天然の生物学的物質中に含ま
れる受容体構造を同定するかまたは定量するため
の方法を提供することである。 本発明は特に尿路病原性の大腸菌菌株の受容体
構造に関する。 本発明に導く研究および実線に関連して、人赤
血球の表面にさらされた尿路病原菌に対する受容
体は最小の式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−Ｄ−Gal を有する構造要素を含むことが見い出された（参
照文献12）。 特に好ましい構造要素は式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ を有する。 従つて本発明による組成物は適当には式ａ α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−α （β）−Ｄ−
Galｐ−１−Ｏ−Ｒ を有する構造要素を活性成分として含有する。 この式における記号Ｒはαまたはβ−配置のい
ずれかで結合している有機残基を意味し、そして
それは組成物の使用に関連している環境に不利な
影響を与えない限り任意の種類の残基であること
ができる。 この定義の範囲内ではつぎの化合物が特に興味
深い。 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ１
−Ｏ−Ｏ／−NO2 （ｐ−ニトロフエニル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラク
トピラノシル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−１−１−Ｏ／−NO2 （ｐ−ニトロフエニル４−Ｏ−（４−Ｏ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル−β−グルコピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Me （メチル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−Me （メチル４−Ｏ−（４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−β
−Ｄ−グルコピラノシド）、および α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Ｏ／−NHCSNH−（CH2）11−CH3 〔４−（Ｎ′−ドデシルチオウレイド）−フエニ
ル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド〕。 上記に与えられた最小の式を有する問題の構断
要素は、好ましくは末端の位置すなわち上記の式
の式によれば自由にさらされた状態の左の端に位
置している。 他の好ましい構造要素は添付された請求の範囲
１〜１１項から明らかになるであろう。 本発明にはまた人を含めて哺乳動物の治療的処
置法が含まれ、それにより本発明の組成物の活性
量が哺乳動物に投与される。 本発明のもう一つの見地により、薬学的に許容
しうる担体または希釈剤とともに上記の構造要素
を含む組成物が提供される。 本発明のさらにもう一つの見地により、たとえ
ば天然の生物学的物質中に含まれる問題の受容体
構造を同定または定量するためか、または細菌の
受容体構造を同定または定量するために使用する
ことができる組成物が提供される。この場合本発
明の使用による組成物は上記に記載されたかまた
は請求の範囲に記載された最低２価の状態の、共
有結合している１種または数種の構造要素を含有
する。本発明の組成物の適当な態様により上記の
構造要素はおそらくは結合手を介して巨大分子状
担体に共有結合している。そのような巨大分子状
担体としては合成のかまたは天然に存在するポリ
ペプチド、多糖類または他の重合体を使用するこ
とができる。 構造要素および巨大分子状担体との間の考えら
れる結合手は以下のいずれであることができる。 構造要素
る）〕であることを特徴とする、請求の範囲第１
項記載の組成物。 技術分野 本発明は尿路感染症の治療的処置ならびにそれ
に関連した予防および診断のために有用である組
成物に関する。本発明はまた人を含めて哺乳動物
の治療的処置法に関する。 背景技術 大抵の細菌感染は粘膜への細菌の攻撃から始ま
る。そのような感染を確立するためには上皮表面
に付着するための細菌の初期能力が最も重要であ
る。たとえばグラム陰性菌〔たとえばエシエリヒ
ア・コリ（Escherichia coli）、大腸菌〕の感染
能力は上皮細胞に付着する細菌の能力に直接関係
している（参照文献１）。大腸菌細菌は健康な対
照者からの腟上皮細胞と比較して、尿路感染の傾
向を示す婦人からの腟上皮細胞に一層容易に付着
する（参照文献２）。これと相応するように生体
内および試験管内の両方における研究により、健
康な対照者からの対応する細胞と比較して、より
多数の細菌が尿路感染の傾向を示す少女からの尿
道周囲の上皮細胞に付着することが示された（参
照文献３）。 生物学的に認識するために細胞表面の炭水化物
構造（すなわち受容体）が重要であることは最近
強く認められている。哺乳動物細胞による細菌の
認識（すなわち付着）もまたこれに含まれる（参
照文献１）。数種の尿路病原性大腸菌菌株の尿道
周囲への付着は、人赤血球だけを特異的に凝集す
る能力と関係していることが研究により示された
（参照文献４）。このことから人赤血球の表面に存
在し、おそらくは炭水化物の特徴を有するある種
の物質がそのような尿路病原菌により認識される
受容体であるという結論に導くことができる。 発明の概要 本発明の目的のために、人および動物において
感染症を引き起こす傾向がある病原菌に関連して
生体内の正常な受容体機能を変える能力を有する
組成物または物質が提供されねばならない。 本発明のもう一つの目的は治療上の使用に加え
て、診断上使用することもできるそのような組成
物または物質を提供することである。 本発明のもう一つの目的は人を含めて哺乳動物
の治療的処置法を提供することである。 さらに本発明のもう一つの目的は人を含めて哺
乳動物から得られた天然の生物学的物質中に含ま
れる受容体構造を同定するかまたは定量するため
の方法を提供することである。 本発明は特に尿路病原性の大腸菌菌株の受容体
構造に関する。 本発明に導く研究および実線に関連して、人赤
血球の表面にさらされた尿路病原菌に対する受容
体は最小の式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−Ｄ−Gal を有する構造要素を含むことが見い出された（参
照文献12）。 特に好ましい構造要素は式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ を有する。 従つて本発明による組成物は適当には式ａ α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−α （β）−Ｄ−
Galｐ−１−Ｏ−Ｒ を有する構造要素を活性成分として含有する。 この式における記号Ｒはαまたはβ−配置のい
ずれかで結合している有機残基を意味し、そして
それは組成物の使用に関連している環境に不利な
影響を与えない限り任意の種類の残基であること
ができる。 この定義の範囲内ではつぎの化合物が特に興味
深い。 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ１
−Ｏ−Ｏ／−NO2 （ｐ−ニトロフエニル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラク
トピラノシル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−１−１−Ｏ／−NO2 （ｐ−ニトロフエニル４−Ｏ−（４−Ｏ−α−
Ｄ−ガラクトピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル−β−グルコピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Me （メチル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）、 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−１−Ｏ−Me （メチル４−Ｏ−（４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−β
−Ｄ−グルコピラノシド）、および α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Ｏ／−NHCSNH−（CH2）11−CH3 〔４−（Ｎ′−ドデシルチオウレイド）−フエニ
ル４−Ｏ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド〕。 上記に与えられた最小の式を有する問題の構断
要素は、好ましくは末端の位置すなわち上記の式
の式によれば自由にさらされた状態の左の端に位
置している。 他の好ましい構造要素は添付された請求の範囲
１〜１１項から明らかになるであろう。 本発明にはまた人を含めて哺乳動物の治療的処
置法が含まれ、それにより本発明の組成物の活性
量が哺乳動物に投与される。 本発明のもう一つの見地により、薬学的に許容
しうる担体または希釈剤とともに上記の構造要素
を含む組成物が提供される。 本発明のさらにもう一つの見地により、たとえ
ば天然の生物学的物質中に含まれる問題の受容体
構造を同定または定量するためか、または細菌の
受容体構造を同定または定量するために使用する
ことができる組成物が提供される。この場合本発
明の使用による組成物は上記に記載されたかまた
は請求の範囲に記載された最低２価の状態の、共
有結合している１種または数種の構造要素を含有
する。本発明の組成物の適当な態様により上記の
構造要素はおそらくは結合手を介して巨大分子状
担体に共有結合している。そのような巨大分子状
担体としては合成のかまたは天然に存在するポリ
ペプチド、多糖類または他の重合体を使用するこ
とができる。 構造要素および巨大分子状担体との間の考えら
れる結合手は以下のいずれであることができる。 構造要素
【式】巨大
分子状担体
構造要素
【式】巨大分子状
担体
構造要素
巨大分子状担体
構造要素
【式】
巨大分子状担体
構造要素
【式】巨大分子
状担体
構造要素−NH（CH2）o−CO−NH−巨大分子
状担体（ただし式中、ｎは１〜20の間で変化する
ことができる） 本発明による組成物の上記の型の好ましい構造
要素は添付された請求の範囲第１〜１１項および
第１９〜２１項に与えられている。 尿路病原菌により引き起こされる人赤血球の血
球凝集反応は、細菌表面の受容体構造（すなわち
蛋白質の性質を有する糸状体様の硬生突出である
ピリ、シン・フイムブリエ）および上記の構造要
素を含有する赤血球表面の受容体との相互作用に
よる。この構造要素は好ましくは血液群抗原Pk
に相当する式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galp−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−Cer のグリコスフインゴリピドの一部分であるトリヘ
キソシルセラミドとして人赤血球の表面に存在す
る。また同様の構造要素は血液群抗原p1すなわち α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−GlcNAcｐ−（１−３）− −β−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−
Cer に相当するグリコスフインゴリピドの一部分とし
て人赤血球表面に存在する（参照文献13）。 上記の人赤血球表面に存在するグリコスフイン
ゴリピドはまた上皮細胞を含めて他の多くの細胞
表面においても見い出されている。これに関連し
て特に興味深いのは上記の構造要素を含む式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
Cer のグリコスフインゴリピドであるビオシルセラミ
ドが正常な人の賢組織に豊富に存在しているとい
う事実である。 表現型を有する個体すなわちグリコスフイン
ゴリピドＰ，P1およびkが欠乏している個体）か
ら得られた人の尿路上皮細胞が尿路病原性の大腸
菌細菌との有意に低い結合形成を示すという事実
は、本発明による組成物中に含まれている上記の
構造要素が尿路における上記の細菌の付着能力に
影響を及ぼすことを強く示唆している。 構造要素 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ が人の細胞表面における受容体の有意の部分を構
成しているというもう一つの証拠は、物質 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−Ｄ−グルシトール がＰ表現型すなわちP1、P2、Pk 1またはPk 2表現型
の人赤血球の凝集を阻止する能力である。 例 本発明は非限定的な例により以下にさらに記載
されるであろう。 血球凝集試験 この実験において使用される細菌の菌株は添付
された表１に与えられており、そしてそこに示さ
れた菌株のうち菌株Tlを除くすべてが急性腎盂
腎炎の子供から単離されている。20種の大腸菌の
糞菌株は20人の健康な個体から得られ、そしてデ
イー・ジエイ・エバンス氏〔デイー・ジー・エバ
ンス、ジエイ・デイー・ジエイ・エバンスおよび
ダブリユー・トジヨア氏「インフエクシヨン・ア
ンド・インミユーニテイ」（D.G.Evane、J.D.J.
EvansおよびW.TjOa「Infect.Immun.」）第18巻第
330〜337頁（1977年）参照〕により得られた１種
の菌株H10407もまた研究される。 赤血球は牛、モルモツトの成体および臍帯（へ
そのお）の血液から得られる。、Vel（−）お
よびKp（ｂ−）−表現型の個体からの赤血球はウ
メア（Umea）の大学病院における血液銀行から
得られ、そしてPk 1−ドナーからの赤血球はエイ
チ・ネバンリンナ博士（ヘルシンキ赤十字血液セ
ンター）から得られた。 １％（ｗ／ｖ）くえん酸ナトリウムまたは酸性
くえん酸デキストロース（ACD）中に血液試料
を集取し、PH7.2の燐酸緩衝性食塩溶液（PBS）
中で４回洗浄したのち、赤血球を３％までPBS
に懸濁し、そして同じ日に使用する。血球凝集試
験は通常の方法〔ジー・ケレニウスおよびアー
ル・メルビイ両氏「フエムス・ミクロバイオロジ
カル・レタース」（G.Ka¨lleniusおよびR.Mo¨llby
両氏「FEMS Microbiol.Lett.」）第５巻第295〜
299頁（1979年）参照〕で行なわれる。 簡単に云えば細菌をCFA−寒天上で一夜成長
させ〔デイー・ジー・エバンス、ジエイ・デイ
ー・ジエイ・エバンスおよびダブリユー・トジヨ
ア氏「インフエクシヨン・アンド・インミユニテ
イ」（Infect.Immun.）第18巻第330〜337頁（1977
年）〕、そして１mlあたり５×109個の細菌を含む
ようにPBSに懸濁する。微量滴定板〔コネチカ
ツト州ハムデン在リンブロ社（Linbro Sc.Comp.
Inc.）〕において50μlの希釈液を使用してPBS中
で系列希釈を行なう。つぎにそれぞれのくぼみに
PBS50μおよび研究のための赤血球懸濁物50μ
を加える。つぎに４℃で１時間インキユベート
したのち血球凝集滴定量を赤血球を可視的に凝集
させる最大希釈を最大希釈の逆数として決定す
る。すべての場合に平行して40mM Ｄ−マンノ
ースを用いて実験が行なわれる。 これらの血球凝集実験の結果は添付された表１
に示され、それにより腎盂腎炎誘発性大腸菌菌株
はすべて人赤血球とともに血球凝集を生ずること
は明らかである。これとは対照的に糞の菌株を使
用した場合には凝集はほとんど生起しないかまた
は全く生起しない（表１）。 血球凝集抑制試験に対しては関連のある阻害剤
（活性成分）の系列希釈液（くぼみあたり50μ）
が使用され、そして最低血球凝集濃度の２倍にな
るように希釈された等容量の細菌懸濁物が使用さ
れる。30秒間混合したのちそれぞれのくぼみに試
験される赤血球の適量（50μ）を加え、そして
つぎに阻害作用を記録する。 例 １ 構造要素α−Ｄ−Galp−（１−４）−Ｄ−Galを
含有するオリゴ糖の構造 Ａ α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−（１−４）−Ｄ−グルシトール 血液群Ａ、Ｂ、ABおよびＯの廃棄された血液
からの赤血球を溶解し、そして遠心分離により膜
を単離する。この方法で１の血液から約10ｇの
膜が得られる。ジエイ・テイー・ドジエ氏らの方
法〔ジエイ・テイー・ドジエ、シー・ミツチエル
およびデイー・ジエイ・ハナハン氏「アーキーブ
ス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フイジツクス」（J.T.Dodge、C.Mitchellおよび
D.J.Hanahan「Arch.Biochem.Biophys.」）第100
巻第119〜130頁（1963年）により膜を前処理、す
なわち均質化し、水に懸濁し、そして凍結乾燥す
る。 この凍結乾燥された物質50ｇに無水トリフルオ
ロ酢酸（1.25およびトリフルオロ酢酸（1.25
）を加え、そしてその反応混合物を酸に抵抗性
のステンレススチール製の管中で約４気圧の加圧
下で約48時間約100℃に加熱する。 この処理ののち、その反応混合物を冷却し、そ
して蒸発乾固すると暗色ないし黒色の残留物が得
られる。この残留物にメタノール（700ml）を加
え、そしてその混合物を蒸発乾固する。つぎにこ
の残留物を酢酸の50％水性溶液（1000ml）で希釈
し、そして室温で約18時間放置する。この反応混
合物をグラスフイルターで過し、そして蒸発乾
固する。 得られた残留物を水およびジエチルエーテルに
分配する。エーテル相を４回水洗し、そして合し
た水性洗液をジエチルエーテルで４回洗浄する。
得られた水性溶液は黄色でありそして遊離したオ
リゴ糖を含有している。 ガスクロマトグラフイーにより、ついでプレパ
ラテイブ紙クロマトグラフイーによりオリゴ糖
を精製し、そしてガスクロマトグラフイー−直接
マススペクトロメトリーによりその精製操作を追
跡する。 上記のオリゴ糖は血球凝集抑制試験において腎
盂腎炎誘発生の大腸菌菌株により引き起こされる
血球凝集を有効に阻止することが見い出された。
この事実はオリゴ糖が細菌および人赤血球の受容
体との相互作用を阻止することを示している。 Ｂ 前記Ａによる抑制試験をくり返すが、ただし
式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−１−Ｏ−Ｏ／−NO2 の二糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎのようにして合成される。 ４−Ｏ−α−Ｄ−Galｐ−α，β−Ｄ−Galｐ
のオクタアセテート（参照文献14）を氷酢酸中の
臭化水素で処理する。生成したアセトブロモ二糖
誘導体をナトリウムｐ−ニトロフエノキシド（参
照文献15）で処理する。シリカゲルで精製したの
ちメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて
生成物からＯ−アセチル基を除去すると上記の化
合物が得られる。 この二糖誘導体は上記のＡで示されたのと同様
の方法で血球凝集反応を抑制することが見い出さ
れた。 Ｃ 上記のＡに従つて抑制試験をくり返すが、阻
害剤として式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−１−Ｏ−Ｏ／−NO2を
有する糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎのようにして合成される。 ４−Ｏ−α−Ｄ−Galｐ−β−Ｄ−Galｐ−α，
β−Ｄ−Galｐのウンデカアセテート（参照文献
16）を氷酢酸中の臭化水素で処理する。生成した
アセトブロモ三糖誘導体をナトリウムｐ−ニトロ
フエノキシド（参照文献15）で処理する。シリカ
ゲルで精製したのちメタノール中のナトリウムメ
トキシドを用いてその生成物からＯ−アセチル基
を除去すると上記の化合物が得られる。 この糖誘導体もまた血球凝集反応を阻止するこ
とが見い出された。 Ｄ 上記の抑制試験をくり返すが、ただし式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−１−Ｏ−Me の二糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎの方法で合成される。 アセトブロモ二糖誘導体（上記Ｂに記載）をメ
タノール中の酸化銀で処理するとそのβ−メチル
グリコシドが得られる（参照文献17）。シリカゲ
ルで精製したのちメタノール中のナトリウムメト
キシドを用いてその生成物からＯ−アセチル基を
除去すると上記の化合物が得られる。 この糖誘導体は上記と同様に血球凝集反応を抑
制することが見い出された。 Ｅ 上記の抑制試験をくり返すが、ただし式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−１−ＯＯ−Me の糖誘導体を使用する。 この化合物は参照文献16に従つて合成され、そ
して血球凝集反応を抑制することが見い出され
た。 例 ２ 巨大分子状担体に結合している最低２価の状態
の構造要素を含有する組成物の製造 その組成物は遊離の還元性末端糖残基を含む
天然のオリゴ糖から出発して製造される。以下に
図式的に示された製造順序においてＸは本発明に
よる構造要素を表わすが、他方略語MMBは巨大
分子状担体に関連している。 ａ 以下の反応順序は結合手を介して巨大分子状
担体に共有結合している活性な構造要素を含有
する本発明による組成物の製造を説明してい
る。 ｂ その反応は上記のａに従つて行なわれる。
ただしｐ−アミノフエネチルアミン化合物は対
応するフエニルイソチオシアネート化合物に変
換されない代わりに、ジアゾ化され、つぎにそ
のジアゾニウム誘導体は巨大分子状担体の遊離
の脂肪族第１級アミンと反応せしめられる（参
照文献５，６）。 ｆ 定義されたような活性要素を含有する組成物
の製造はまた合成糖脂質（後記参照）を細胞内
脂肪粒子または赤血球または他の親油性担体に
混入することにより行なうこともできる。 例 ３ ａ MRHAhumの受容体の定性 本明細書中ではMRHAhumは「マンノース抵
抗性の人赤血球の血球凝集」を意味する。 人赤血球をα−ガラクトシダーゼで処理するこ
とによりそれらの血球凝集は低下する。このこと
は末端の位置に存在するα−Ｄ−ガラクトピラノ
シド基が受容体構造において特に重要であること
を示している。 二糖および三糖のパラニトロ誘導体およびその
メチル誘導体は大腸菌の種々の腎盂腎炎誘発性菌
株および多勢のドナーからの血液に関して
MRHAhumを有効に阻害することが見い出され
た。このことは阻害能力に関して二糖および三糖
との差が認められないのでグルコース分子はそれ
ほど有意ではないという事実を示している。 モルモツトからの赤血球および一般的にＰ−フ
イムブリエと反応しない−個体からの赤血球を
精製されたトリヘキソシルセラミド（THC）で
被覆する。つぎにこれらの赤血球をＰ−フイムブ
リエを含有する大腸菌とMRHAhumの共存下に
反応させる。すなわちTHCは血球凝集に対して
受容体として作用する。試験は商業上のTHC（米
国スペルコ社）およびエイ・ランドブラツドおよ
びエス・スベンソン両氏（A.LundbladおよびS.
Svenesson、スエーデン国ランド）により豚の腸
管から製造されたTHCの両方を用いて行なわれ
る。 合成二糖類を対応するｐ−イソチオシアネート
フエニル誘導体に変換し、そしてドデシルアミン
と反応させると式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Ｏ／−NHCSNH−（CH2）11−CH3 による合成糖脂質が得られる。 この化合物はつぎの方法で合成される。アダム
ス触媒（PtO2）を使用して上記例1Bの化合物を
水素添加する。生成したｐ−アミノフエニルグリ
コシドを本質的には参照文献18に記載されたよう
にしてチオホスゲンで処理することにより対応す
るｐ−イソチオシアネートフエニルグリコシドに
変換する。つぎにこのグリコシドをドデシル１−
アミンと反応させ、そして生成した化合物をシリ
カゲルで精製する。この合成糖脂質は対応する被
覆試験において使用され、陽性の結果が得られ
た。この試験は生物学的物質から製造された標本
を用いた場合も上記に得られた結果はその標本中
に存在する汚染物質により影響されないことを示
している。 尿路上皮細胞を用いた付着試験 Ｐ−フイムブリエを有する腎盂腎炎誘発性大腸
菌の３種の菌株を付着させるそれらの能力に関し
て、−表現型の個体から得られた朝の尿中の尿
路上皮細胞を平行試験においてＰ−個体からの細
胞と比較する。赤血球の場合と同様の方法で細
胞は有意に低い量の細菌と結合する（ｐ＜0.02）。
これらの個体はそれらの上皮細胞において受容体
構造を欠くので、このことによりまた問題の構造
は尿路上皮に付着するための受容体としても作用
するという事実が確認された。 腎盂腎炎誘発性大腸菌の（Ｐ型の）尿路上皮細
胞への付着は合成二糖誘導体（上記の例1Dの化
合物）により有効に阻止される。このことは二糖
構造が上皮細胞への付着に含まれる受容体構造で
あることを証明している。 同様の細胞への付着は二糖類のｐ−ニトロフエ
ニル誘導体（上記例1Cの化合物）を加えること
により約３倍増大する。なぜならば親油性のｐ−
ニトロフエニル基が親油性の細胞膜と細胞膜と結
合して被覆を生成するからである。このことはま
た上皮細胞への付着がそれらの細胞を合成受容体
物質で被覆することにより行なわれることを示し
ている。 例 ４ 問題の構造要素に対して特異性を有する抗体の
製造 ａ ハイブリドーマ技術による単クローン性抗体
の製造 バルブ（Balb）／ｃ系マウスを例２または
３による組成物で免疫化する。超免疫化された
動物から脾を取り出し、そしてその組織を機械
的に粉砕することにより細胞懸濁物を調製す
る。純粋な細胞標本を得るためにグラジエント
（gradient）遠心分離を行なつたのち、ポリエ
チレングリコール（PEG、平均分子量1500）
を用いてそれらの細胞を既知の技術によるバル
ブ（BaLb）／ｃ系マウスからの確立されたＢ
−骨髄腫細胞ラインと融合させる。所望の抗体
を生成するハイブリドーマ細胞をクローン化し
たのち細胞を大規模に増植させ、培地の上澄み
液を収穫し、そして通常の方法で抗体を精製す
る。抗体を生成するクローンを同定するために
はいわゆる酵素が結合せしめられる免疫吸着検
定法（ELISA）（参照文献11）が使用される。 例２または３によるオリゴ糖蛋白質または重
合体組成物を用いて哺乳動物を免疫化する。そ
の哺乳動物の超免疫血清から抗体を単離し、そ
して通常の技術により精製する。 例 ５ 問題の構造要素に対して特異性を示す受容体構
造を有する細菌の同定試験 ａ 細菌をＰ表現型の人赤血球とともにインキユ
ベートする。陰性の対照細胞として表現型の
人赤血球を使用する。赤血球ではなくてＰ赤
血球が陽性の血球凝集を示すことは、問題の細
菌が受容体構造を有するという事実を証明して
いる。その試験は前記の血球凝集技術に従つて
行なわれる。 ｂ 大腸菌細菌を組成物とともにインキユベート
するが、その場合問題の構造要素は例２または
３による特定のマトリツクスに共有結合による
か、または多価の形で他の結合様式により結合
されている。スライドグラス上で約15分間イン
キユベーシヨンを行ない、つぎに光学顕微鏡で
その標本をしらべる。反応が陽性である場合に
は粒子はその粒子の受容体構造に付着している
細菌により全体的に被覆されていることがわか
る。反応が陰性である場合には粒子は結合され
ている細菌を全く含まない。 ｃ 大腸菌細菌をスライドグラス上で直接に例２
または３による組成物と混合する。陽性の反応
では肉眼で見える凝集反応が生起する。この開
示中に記載された受容体構造は陽性の反応を引
き起こす。 例 ６ 細菌の受容体構造（ピリ、シン・フイムブリ
エ）の精製 上記の例２または３による組成物をカラムの形
態で配列する。大腸菌細菌を機械的に処理して糸
状体様の突出（ピリ）を遊離させる。つぎに遊離
したピリのスラリーをカラムに通すとその受容体
構造はカラムに含まれる受容体構造との相互作用
によりそのカラムに保持される。カラムをすすい
だのちそこに保持されている受容体構造は二糖誘
導体（1Dに記載されたもの）の添加により溶出
し、そして純粋な形で得ることができる。精製さ
れたピリはワクチンとしてかまたはたとえば体液
たとえば尿または母乳中の抗体を分析するために
使用することができる。 この開示において構造式中で使用される略語は
つぎの意味を有する。 Galｐ＝ガラクトピラノシ Glcｐ＝グルコピラノシ GlcNAcｐ＝２−アセトアミド−２−デオキシ
−ガラクトピラノシル Cer＝セラミド 本発明は上記の例に示された態様により限定さ
れるものではなく、添付された請求の範囲内で多
数の変更が可能であることを認めるべきである。
状担体（ただし式中、ｎは１〜20の間で変化する
ことができる） 本発明による組成物の上記の型の好ましい構造
要素は添付された請求の範囲第１〜１１項および
第１９〜２１項に与えられている。 尿路病原菌により引き起こされる人赤血球の血
球凝集反応は、細菌表面の受容体構造（すなわち
蛋白質の性質を有する糸状体様の硬生突出である
ピリ、シン・フイムブリエ）および上記の構造要
素を含有する赤血球表面の受容体との相互作用に
よる。この構造要素は好ましくは血液群抗原Pk
に相当する式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galp−
（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−Cer のグリコスフインゴリピドの一部分であるトリヘ
キソシルセラミドとして人赤血球の表面に存在す
る。また同様の構造要素は血液群抗原p1すなわち α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−GlcNAcｐ−（１−３）− −β−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Glcｐ−
Cer に相当するグリコスフインゴリピドの一部分とし
て人赤血球表面に存在する（参照文献13）。 上記の人赤血球表面に存在するグリコスフイン
ゴリピドはまた上皮細胞を含めて他の多くの細胞
表面においても見い出されている。これに関連し
て特に興味深いのは上記の構造要素を含む式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
Cer のグリコスフインゴリピドであるビオシルセラミ
ドが正常な人の賢組織に豊富に存在しているとい
う事実である。 表現型を有する個体すなわちグリコスフイン
ゴリピドＰ，P1およびkが欠乏している個体）か
ら得られた人の尿路上皮細胞が尿路病原性の大腸
菌細菌との有意に低い結合形成を示すという事実
は、本発明による組成物中に含まれている上記の
構造要素が尿路における上記の細菌の付着能力に
影響を及ぼすことを強く示唆している。 構造要素 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ が人の細胞表面における受容体の有意の部分を構
成しているというもう一つの証拠は、物質 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−Ｄ−グルシトール がＰ表現型すなわちP1、P2、Pk 1またはPk 2表現型
の人赤血球の凝集を阻止する能力である。 例 本発明は非限定的な例により以下にさらに記載
されるであろう。 血球凝集試験 この実験において使用される細菌の菌株は添付
された表１に与えられており、そしてそこに示さ
れた菌株のうち菌株Tlを除くすべてが急性腎盂
腎炎の子供から単離されている。20種の大腸菌の
糞菌株は20人の健康な個体から得られ、そしてデ
イー・ジエイ・エバンス氏〔デイー・ジー・エバ
ンス、ジエイ・デイー・ジエイ・エバンスおよび
ダブリユー・トジヨア氏「インフエクシヨン・ア
ンド・インミユーニテイ」（D.G.Evane、J.D.J.
EvansおよびW.TjOa「Infect.Immun.」）第18巻第
330〜337頁（1977年）参照〕により得られた１種
の菌株H10407もまた研究される。 赤血球は牛、モルモツトの成体および臍帯（へ
そのお）の血液から得られる。、Vel（−）お
よびKp（ｂ−）−表現型の個体からの赤血球はウ
メア（Umea）の大学病院における血液銀行から
得られ、そしてPk 1−ドナーからの赤血球はエイ
チ・ネバンリンナ博士（ヘルシンキ赤十字血液セ
ンター）から得られた。 １％（ｗ／ｖ）くえん酸ナトリウムまたは酸性
くえん酸デキストロース（ACD）中に血液試料
を集取し、PH7.2の燐酸緩衝性食塩溶液（PBS）
中で４回洗浄したのち、赤血球を３％までPBS
に懸濁し、そして同じ日に使用する。血球凝集試
験は通常の方法〔ジー・ケレニウスおよびアー
ル・メルビイ両氏「フエムス・ミクロバイオロジ
カル・レタース」（G.Ka¨lleniusおよびR.Mo¨llby
両氏「FEMS Microbiol.Lett.」）第５巻第295〜
299頁（1979年）参照〕で行なわれる。 簡単に云えば細菌をCFA−寒天上で一夜成長
させ〔デイー・ジー・エバンス、ジエイ・デイ
ー・ジエイ・エバンスおよびダブリユー・トジヨ
ア氏「インフエクシヨン・アンド・インミユニテ
イ」（Infect.Immun.）第18巻第330〜337頁（1977
年）〕、そして１mlあたり５×109個の細菌を含む
ようにPBSに懸濁する。微量滴定板〔コネチカ
ツト州ハムデン在リンブロ社（Linbro Sc.Comp.
Inc.）〕において50μlの希釈液を使用してPBS中
で系列希釈を行なう。つぎにそれぞれのくぼみに
PBS50μおよび研究のための赤血球懸濁物50μ
を加える。つぎに４℃で１時間インキユベート
したのち血球凝集滴定量を赤血球を可視的に凝集
させる最大希釈を最大希釈の逆数として決定す
る。すべての場合に平行して40mM Ｄ−マンノ
ースを用いて実験が行なわれる。 これらの血球凝集実験の結果は添付された表１
に示され、それにより腎盂腎炎誘発性大腸菌菌株
はすべて人赤血球とともに血球凝集を生ずること
は明らかである。これとは対照的に糞の菌株を使
用した場合には凝集はほとんど生起しないかまた
は全く生起しない（表１）。 血球凝集抑制試験に対しては関連のある阻害剤
（活性成分）の系列希釈液（くぼみあたり50μ）
が使用され、そして最低血球凝集濃度の２倍にな
るように希釈された等容量の細菌懸濁物が使用さ
れる。30秒間混合したのちそれぞれのくぼみに試
験される赤血球の適量（50μ）を加え、そして
つぎに阻害作用を記録する。 例 １ 構造要素α−Ｄ−Galp−（１−４）−Ｄ−Galを
含有するオリゴ糖の構造 Ａ α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−（１−４）−Ｄ−グルシトール 血液群Ａ、Ｂ、ABおよびＯの廃棄された血液
からの赤血球を溶解し、そして遠心分離により膜
を単離する。この方法で１の血液から約10ｇの
膜が得られる。ジエイ・テイー・ドジエ氏らの方
法〔ジエイ・テイー・ドジエ、シー・ミツチエル
およびデイー・ジエイ・ハナハン氏「アーキーブ
ス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フイジツクス」（J.T.Dodge、C.Mitchellおよび
D.J.Hanahan「Arch.Biochem.Biophys.」）第100
巻第119〜130頁（1963年）により膜を前処理、す
なわち均質化し、水に懸濁し、そして凍結乾燥す
る。 この凍結乾燥された物質50ｇに無水トリフルオ
ロ酢酸（1.25およびトリフルオロ酢酸（1.25
）を加え、そしてその反応混合物を酸に抵抗性
のステンレススチール製の管中で約４気圧の加圧
下で約48時間約100℃に加熱する。 この処理ののち、その反応混合物を冷却し、そ
して蒸発乾固すると暗色ないし黒色の残留物が得
られる。この残留物にメタノール（700ml）を加
え、そしてその混合物を蒸発乾固する。つぎにこ
の残留物を酢酸の50％水性溶液（1000ml）で希釈
し、そして室温で約18時間放置する。この反応混
合物をグラスフイルターで過し、そして蒸発乾
固する。 得られた残留物を水およびジエチルエーテルに
分配する。エーテル相を４回水洗し、そして合し
た水性洗液をジエチルエーテルで４回洗浄する。
得られた水性溶液は黄色でありそして遊離したオ
リゴ糖を含有している。 ガスクロマトグラフイーにより、ついでプレパ
ラテイブ紙クロマトグラフイーによりオリゴ糖
を精製し、そしてガスクロマトグラフイー−直接
マススペクトロメトリーによりその精製操作を追
跡する。 上記のオリゴ糖は血球凝集抑制試験において腎
盂腎炎誘発生の大腸菌菌株により引き起こされる
血球凝集を有効に阻止することが見い出された。
この事実はオリゴ糖が細菌および人赤血球の受容
体との相互作用を阻止することを示している。 Ｂ 前記Ａによる抑制試験をくり返すが、ただし
式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−１−Ｏ−Ｏ／−NO2 の二糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎのようにして合成される。 ４−Ｏ−α−Ｄ−Galｐ−α，β−Ｄ−Galｐ
のオクタアセテート（参照文献14）を氷酢酸中の
臭化水素で処理する。生成したアセトブロモ二糖
誘導体をナトリウムｐ−ニトロフエノキシド（参
照文献15）で処理する。シリカゲルで精製したの
ちメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて
生成物からＯ−アセチル基を除去すると上記の化
合物が得られる。 この二糖誘導体は上記のＡで示されたのと同様
の方法で血球凝集反応を抑制することが見い出さ
れた。 Ｃ 上記のＡに従つて抑制試験をくり返すが、阻
害剤として式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−１−Ｏ−Ｏ／−NO2を
有する糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎのようにして合成される。 ４−Ｏ−α−Ｄ−Galｐ−β−Ｄ−Galｐ−α，
β−Ｄ−Galｐのウンデカアセテート（参照文献
16）を氷酢酸中の臭化水素で処理する。生成した
アセトブロモ三糖誘導体をナトリウムｐ−ニトロ
フエノキシド（参照文献15）で処理する。シリカ
ゲルで精製したのちメタノール中のナトリウムメ
トキシドを用いてその生成物からＯ−アセチル基
を除去すると上記の化合物が得られる。 この糖誘導体もまた血球凝集反応を阻止するこ
とが見い出された。 Ｄ 上記の抑制試験をくり返すが、ただし式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−１−Ｏ−Me の二糖誘導体を使用する。 この化合物はつぎの方法で合成される。 アセトブロモ二糖誘導体（上記Ｂに記載）をメ
タノール中の酸化銀で処理するとそのβ−メチル
グリコシドが得られる（参照文献17）。シリカゲ
ルで精製したのちメタノール中のナトリウムメト
キシドを用いてその生成物からＯ−アセチル基を
除去すると上記の化合物が得られる。 この糖誘導体は上記と同様に血球凝集反応を抑
制することが見い出された。 Ｅ 上記の抑制試験をくり返すが、ただし式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ
−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−１−ＯＯ−Me の糖誘導体を使用する。 この化合物は参照文献16に従つて合成され、そ
して血球凝集反応を抑制することが見い出され
た。 例 ２ 巨大分子状担体に結合している最低２価の状態
の構造要素を含有する組成物の製造 その組成物は遊離の還元性末端糖残基を含む
天然のオリゴ糖から出発して製造される。以下に
図式的に示された製造順序においてＸは本発明に
よる構造要素を表わすが、他方略語MMBは巨大
分子状担体に関連している。 ａ 以下の反応順序は結合手を介して巨大分子状
担体に共有結合している活性な構造要素を含有
する本発明による組成物の製造を説明してい
る。 ｂ その反応は上記のａに従つて行なわれる。
ただしｐ−アミノフエネチルアミン化合物は対
応するフエニルイソチオシアネート化合物に変
換されない代わりに、ジアゾ化され、つぎにそ
のジアゾニウム誘導体は巨大分子状担体の遊離
の脂肪族第１級アミンと反応せしめられる（参
照文献５，６）。 ｆ 定義されたような活性要素を含有する組成物
の製造はまた合成糖脂質（後記参照）を細胞内
脂肪粒子または赤血球または他の親油性担体に
混入することにより行なうこともできる。 例 ３ ａ MRHAhumの受容体の定性 本明細書中ではMRHAhumは「マンノース抵
抗性の人赤血球の血球凝集」を意味する。 人赤血球をα−ガラクトシダーゼで処理するこ
とによりそれらの血球凝集は低下する。このこと
は末端の位置に存在するα−Ｄ−ガラクトピラノ
シド基が受容体構造において特に重要であること
を示している。 二糖および三糖のパラニトロ誘導体およびその
メチル誘導体は大腸菌の種々の腎盂腎炎誘発性菌
株および多勢のドナーからの血液に関して
MRHAhumを有効に阻害することが見い出され
た。このことは阻害能力に関して二糖および三糖
との差が認められないのでグルコース分子はそれ
ほど有意ではないという事実を示している。 モルモツトからの赤血球および一般的にＰ−フ
イムブリエと反応しない−個体からの赤血球を
精製されたトリヘキソシルセラミド（THC）で
被覆する。つぎにこれらの赤血球をＰ−フイムブ
リエを含有する大腸菌とMRHAhumの共存下に
反応させる。すなわちTHCは血球凝集に対して
受容体として作用する。試験は商業上のTHC（米
国スペルコ社）およびエイ・ランドブラツドおよ
びエス・スベンソン両氏（A.LundbladおよびS.
Svenesson、スエーデン国ランド）により豚の腸
管から製造されたTHCの両方を用いて行なわれ
る。 合成二糖類を対応するｐ−イソチオシアネート
フエニル誘導体に変換し、そしてドデシルアミン
と反応させると式 α−Ｄ−Galｐ−（１−４）−β−Ｄ−Galｐ−
１−Ｏ−Ｏ／−NHCSNH−（CH2）11−CH3 による合成糖脂質が得られる。 この化合物はつぎの方法で合成される。アダム
ス触媒（PtO2）を使用して上記例1Bの化合物を
水素添加する。生成したｐ−アミノフエニルグリ
コシドを本質的には参照文献18に記載されたよう
にしてチオホスゲンで処理することにより対応す
るｐ−イソチオシアネートフエニルグリコシドに
変換する。つぎにこのグリコシドをドデシル１−
アミンと反応させ、そして生成した化合物をシリ
カゲルで精製する。この合成糖脂質は対応する被
覆試験において使用され、陽性の結果が得られ
た。この試験は生物学的物質から製造された標本
を用いた場合も上記に得られた結果はその標本中
に存在する汚染物質により影響されないことを示
している。 尿路上皮細胞を用いた付着試験 Ｐ−フイムブリエを有する腎盂腎炎誘発性大腸
菌の３種の菌株を付着させるそれらの能力に関し
て、−表現型の個体から得られた朝の尿中の尿
路上皮細胞を平行試験においてＰ−個体からの細
胞と比較する。赤血球の場合と同様の方法で細
胞は有意に低い量の細菌と結合する（ｐ＜0.02）。
これらの個体はそれらの上皮細胞において受容体
構造を欠くので、このことによりまた問題の構造
は尿路上皮に付着するための受容体としても作用
するという事実が確認された。 腎盂腎炎誘発性大腸菌の（Ｐ型の）尿路上皮細
胞への付着は合成二糖誘導体（上記の例1Dの化
合物）により有効に阻止される。このことは二糖
構造が上皮細胞への付着に含まれる受容体構造で
あることを証明している。 同様の細胞への付着は二糖類のｐ−ニトロフエ
ニル誘導体（上記例1Cの化合物）を加えること
により約３倍増大する。なぜならば親油性のｐ−
ニトロフエニル基が親油性の細胞膜と細胞膜と結
合して被覆を生成するからである。このことはま
た上皮細胞への付着がそれらの細胞を合成受容体
物質で被覆することにより行なわれることを示し
ている。 例 ４ 問題の構造要素に対して特異性を有する抗体の
製造 ａ ハイブリドーマ技術による単クローン性抗体
の製造 バルブ（Balb）／ｃ系マウスを例２または
３による組成物で免疫化する。超免疫化された
動物から脾を取り出し、そしてその組織を機械
的に粉砕することにより細胞懸濁物を調製す
る。純粋な細胞標本を得るためにグラジエント
（gradient）遠心分離を行なつたのち、ポリエ
チレングリコール（PEG、平均分子量1500）
を用いてそれらの細胞を既知の技術によるバル
ブ（BaLb）／ｃ系マウスからの確立されたＢ
−骨髄腫細胞ラインと融合させる。所望の抗体
を生成するハイブリドーマ細胞をクローン化し
たのち細胞を大規模に増植させ、培地の上澄み
液を収穫し、そして通常の方法で抗体を精製す
る。抗体を生成するクローンを同定するために
はいわゆる酵素が結合せしめられる免疫吸着検
定法（ELISA）（参照文献11）が使用される。 例２または３によるオリゴ糖蛋白質または重
合体組成物を用いて哺乳動物を免疫化する。そ
の哺乳動物の超免疫血清から抗体を単離し、そ
して通常の技術により精製する。 例 ５ 問題の構造要素に対して特異性を示す受容体構
造を有する細菌の同定試験 ａ 細菌をＰ表現型の人赤血球とともにインキユ
ベートする。陰性の対照細胞として表現型の
人赤血球を使用する。赤血球ではなくてＰ赤
血球が陽性の血球凝集を示すことは、問題の細
菌が受容体構造を有するという事実を証明して
いる。その試験は前記の血球凝集技術に従つて
行なわれる。 ｂ 大腸菌細菌を組成物とともにインキユベート
するが、その場合問題の構造要素は例２または
３による特定のマトリツクスに共有結合による
か、または多価の形で他の結合様式により結合
されている。スライドグラス上で約15分間イン
キユベーシヨンを行ない、つぎに光学顕微鏡で
その標本をしらべる。反応が陽性である場合に
は粒子はその粒子の受容体構造に付着している
細菌により全体的に被覆されていることがわか
る。反応が陰性である場合には粒子は結合され
ている細菌を全く含まない。 ｃ 大腸菌細菌をスライドグラス上で直接に例２
または３による組成物と混合する。陽性の反応
では肉眼で見える凝集反応が生起する。この開
示中に記載された受容体構造は陽性の反応を引
き起こす。 例 ６ 細菌の受容体構造（ピリ、シン・フイムブリ
エ）の精製 上記の例２または３による組成物をカラムの形
態で配列する。大腸菌細菌を機械的に処理して糸
状体様の突出（ピリ）を遊離させる。つぎに遊離
したピリのスラリーをカラムに通すとその受容体
構造はカラムに含まれる受容体構造との相互作用
によりそのカラムに保持される。カラムをすすい
だのちそこに保持されている受容体構造は二糖誘
導体（1Dに記載されたもの）の添加により溶出
し、そして純粋な形で得ることができる。精製さ
れたピリはワクチンとしてかまたはたとえば体液
たとえば尿または母乳中の抗体を分析するために
使用することができる。 この開示において構造式中で使用される略語は
つぎの意味を有する。 Galｐ＝ガラクトピラノシ Glcｐ＝グルコピラノシ GlcNAcｐ＝２−アセトアミド−２−デオキシ
−ガラクトピラノシル Cer＝セラミド 本発明は上記の例に示された態様により限定さ
れるものではなく、添付された請求の範囲内で多
数の変更が可能であることを認めるべきである。
【表】
【表】
参照文献
１ ジー・ダブリユー・ジヨーンズ氏「（ケイ・
エル・レイザイグ氏編「マイクロバイアル・イ
ンターラクシヨンズ」中「レセプタース・アン
ド・レコグニシヨンズ」シリーズＢ第３巻第
139〜176頁（1977）（ロンドン市チヤツプマ
ン・アンド・ホール社発行） ２ ジエイ・イー・フオウラーおよびテイー・ス
テイミー両氏「ジヤーナル・オブ−ウロロジー
（J.Urol.）」第１巻第472〜476頁（1977） ３ ジー・ケレニウスおよびジエイ・ウインベル
グ両氏「ランセツト（Lancet）」第11巻第540
〜543頁（1978） ４ ジー・ケレニウスおよびアール・メルビー両
氏「フエムス・マイクロバイオロジカル・レタ
ース（FEMSMicrobiol.Lett.）」第５巻第295
〜299頁（1979） ５ エス・ベー・スヴエンソンおよびエイ・エ
イ・リンドベルグ両氏「ジヤーナル・オブ・イ
ンムノロジー・アンド・メソドロジー（J.
Immunol.Meth.）」第25巻第323頁（1979） ６ デイー・ゾプフ氏等「インムノロジー・アン
ド・メソドロジカル・エンチモロギー
（Immunol.Meth.enzymol.）」第Ｌ巻Ｃ部第163
頁（1978） ７ レミユー氏外「米国化学会誌（JACS）」第
97：14巻第4076頁（1975） ８ ジエイ・ロエングレン氏外「アーキーフ・オ
ブ・バイオケミストリイ・アンド・バイオフイ
ジツクス（Arch.Biochem.Biophys.）」第175巻
第661頁（1976） ９ エス・ベー・スヴエンソンおよびエイ・エ
イ・リンドベルグ両氏「ジヤーナル・オブ・イ
ンムノロジー（J.Immunol.）」第120巻第1750
頁（1978） 10 ジー・アール・グレイ氏「インムノロジー・
アンド・メソドロジカル・エンチモロジー」第
Ｌ巻Ｃ部第155頁（1978） 11 エス・ベー・スヴエンソンおよびケイ・ラル
ソン両氏「ジヤーチナル・オブ・インムノロジ
ー・アンド・メソドロジー（J.Immunol.
Meth.）」第17巻第249頁（1977） 12 ジイ・ケイ・エヌ・ジヨネンおよびダブリユ
ー・ダブリユー・ライド氏「ジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイテイ」第1890頁（1955） 13 デイー・エム・マーカス、エヌ・ナイキおよ
びエス・ケイ・クンヅ氏等「プロシーデイング
ス・オブ・ナチユラル・アカデミツク・サイエ
ンシズ（Proc.Nat.Acad.Sci）USA」第73巻第
3263〜3267頁（1976） 14 デイー・デイー・コツクス、イー・ケイ・メ
ツツナー、イー・ジエイ・ライスト氏等「カー
ボハイドレート・リサーチ」第62巻第245〜252
頁（1978）における「４−Ｏ−α−Ｄ−ガラク
トピラシル−Ｄ−ガラクトピラノースの新合
成」 15 アール・シヤム、オー・バール両氏「カーボ
ハイドレート・リサーチ」第74巻第105〜116頁
（1979）における「DNF中のナトリウムニトロ
フエノキシドとのテトラアセチルα−Ｄ−ヘキ
ソピラノシドブロミドの反応、ｐ−ニトロフエ
ニルヘキソピラノシドの形成」 16 デイー・デイー・コツクス、ケー・メツツナ
ーおよびイー・ジエイ・ライスト氏等「カーボ
ハイドレート・リサーチ」第63巻第139〜147頁
（1978）における「メチル４−Ｏ−（４−Ｏ−α
−Ｄ−ガラクトピラノシル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−β−Ｄ−グリコピラノシドの合
成：フアブリー氏症に関連したトリサツカライ
ドのメチルβ−グリコシド」 17 ダブリユー・ケーニツヒおよびイー・クノー
ル両氏「ベリヒテ」第34巻第957頁以下（1901） 18 シー・アール・マクブルーム、シー・エイ
チ・サマネンおよびアイ・ジエイ・ゴールドス
タイン氏等「メソツド・イン・エンチモロジ
ー」第28B巻（ヴエー・ギンスバーグ氏編）第
212頁（ニユーヨーク市アカデミツク・プレス
発行）（1972）
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タイン氏等「メソツド・イン・エンチモロジ
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212頁（ニユーヨーク市アカデミツク・プレス
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