JPH03218395A - モチリン様活性を有するポリペプチド及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はモチリン様活性を有する新規なポリペプチド及
びその用途に係る。

本発明によるポリペプチドは医薬成分として、殊に消化
管障害の治療に用いることができる。

（従来の技術） モチリンは、ブラウン等によりブタの上部小腸粘膜から
初めて単離され、構造の決定された物質であり、ペプチ
ドホルモンの一種である［”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
　ｌｏｇｙ”　第６２巻第４０１−　４０４頁（１９７
２年）及び”Ｃａｎ　．　Ｊ　．　Ｂ１ｏｃｈｅｍ　．
　”第５２巻第７−１０頁（１８７４年）コ。このブタ
モチリンは２２個のアミノ酸から構成されており、分子
量は約２７００である。

一方、ヒト由来のモチリンについては、本発明者等によ
ってそのｃＤＮＡクローンが単離されると共に構造決定
がなされ、そのアミノ酸配列はブタ由来のものと同一で
あることが明らかにされた［特願昭ｅ２−　１０９７５
７　（特開昭８３　−　２７６４８９）］。

モチリンの生理作用としては消化管運動冗進作用及び消
化管平滑筋収縮作用が良く知られている。

これらの作用の中で、消化管運動冗進作用に関しては、
例えば胃における内容物の排出時間を短縮する作用が報
告されており　［”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ
”第８０巻第４５８　−　４６０頁（１９８１年）コ、
又消化管平滑筋収縮作用に関してはウサギやヒトの胃前
庭部及び十二指腸に対して神経経路に依存せずに強い収
縮をもたらすことが知られている。尚、モチリンは胃腸
運動を冗進させ、しかも格別の副作用が何等報告されて
いないので、術後等における胃腸障害の治療や胃腸障害
の診断等に有効なものと考えられてきた［因に、術後に
おけるイレウス（腸管麻痺）等の治療には、従来一般に
プロスタグランジン等が用いられているが、副作用の強
い点に問題があるコ。

モチリンの　１３位はメチオニンであるが、これをロイ
シン又はノルロイシンに変換したアミノ酸構造を有する
ポリペプチドもモチリンと同様な生理活性を示すことが
報告されており　［′”Ｓｃａｄ．　Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ
ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ”第１１巻第１１！ＩＩ　−　２
０３頁（１９７８　年）等］、従って１３位のメチオニ
ンが活性に及ぼす影響は殆どないものと考えられている
。

（発明が解決しようとする課題及び発明の目的）慣用技
術によれば、モチリンは一般にブタ由来のものであって
、抽出により得られており、大量生産が極めて困難であ
った。一方、化学合成法を利用する場合にも、モチリン
は２２個の構成アミノ酸からなるポリペプチドであるた
めに、大量に且つ廉価に得ることが困難であった。即ち
、モチリンは消化管障害の治療や診断等における有効性
が期待されているにも拘らず、その生産性がネックとな
って臨床応用に汎用されるには至っていなかったのであ
る。

それ故に、所謂「バイオテクノロジー」を応用してモチ
リン様生理活性を有するポリペプチドを廉価に製造する
ための研究がなされてきた（特開昭６３　−　７１１９
５公報及び本発明者等が開発の特願昭６３　−　２０８
００６明細書に記載の方法等）。

バイオテクノロジーを利用する上記の方法においては、
プロムシアンを用いて切断する工程を有しており、この
場合に生じ且つＣ末端側のホモセリン残基を含む余分な
ペプチドを酵素処理により除去する操作が行われていた
。

更に、モチリンと同等又はそれ以上の活性を示ずアミノ
酸構造改変物に関する研究も行われてきた（特公昭６１
　−　２６５５９公報及び本発明者等が開発の特願昭６
４　−　２８６明細書に記載されたもの等）。

上記のような公知技術及び関連技術を考慮して開発され
るべき本発明の主たる目的は、モチリンと同等又はそれ
以上の生理活性を有し且つ調製が容易な、即ちプロムシ
アンにより切断すれハ得ラれ、従って酵素処理を必要と
せずに調製することのできるモチリン様ポリペプチド　
（モチリンアナログ、即ち「類縁体」）を提供すること
にある。

本発明の附随的な、但し重要な目的は、効率的に且つ廉
価に提供できる、上記のポリペプチドを有効成分とする
医薬品、即ち消化管障害治療剤を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明者等は鋭意検討を重ねた結果、発酵法により得ら
れ且つ１３位がメチオニン　（Ｍｅｔ）以外のアミノ酸
残基であるポリペプチドに関して、ブロムシアンにより
切断した後に、Ｃ末端部分を酵素により更に処理しなく
とも、プロムシアンにより切断して得られるポリペプチ
ド自体が、モチリンと同等又はそれ以上の活性を有する
ことを見い出し、又その一部におけるアミノ酸を変換し
たモチリンアナログもモチリンと同等又はそれ以上の活
性を有することを見い出し、これによって本発明を基本
的には完成するに至った。

従って、本発明は、一観点に立てば、一般式（１′） Ｐｈｅ−　ｚｌ−　ＡＩ−　Ｚ２−　Ｂ２−Ｔｈｒ−　
Ｂ３−　Ａ２−Ｇｌｕ−　Ｚ３Ｃ　−Ａｒｇ−　Ｘｌ−
Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−　Ｄ　−Ｌ
ｙｓＧｌｙ−　　Ｅ　　−　　Ｙ ［式中Ｚ＋、Ｚ２及びＺ３は疎水性側鎖を有するアミノ
酸残基を意味しＮ　　Ａ＋及びＡ２はペプチド鎖の中で
折れ曲がり構造を取り得るアミノ酸残基を意味し、Ｂ２
及びＢ３は芳香環をもつ側鎖を有するアミノ酸残基を意
味し、ＣはＧｌｎ，　Ｇｌｕ又はＡｓｐを意味し、Ｘ，
はＭｅｔ以外のアミノ酸残基を意味し、ＤはＡｓｎ，　
Ｇｌｕ又はＡｓｐを意味し、ＥはＧｌｎ、Ｌｙｓ又はＡ
ｒｇを意味し、ＹはＯＨ又はホモセリン　（ホモセリン
ラクトンをも含み「Ｈｓｅ」で表す）又はＣ末端に１０
個以内のアミノ酸を有する任意のポリペプチドを意味す
る］にて示され且つモチリン様活性を有しているポリペ
プチドであることを基本的な特徴とするものであり、こ
れにより既述の課題を解決すると共に、既述の主目的を
達成するものである。

上記の一般式（１′）中において、１３位のＸ，がメチ
オニン　（Ｍｅｔ）以外のアミノ酸残基と規定されてい
る理由は、メチオニン残基であると、プロムシアンによ
る処理により、この部分においても切断が生じて所望の
薬理作用を有するモチリン様ポリペプチドを得ることが
できないためである。尚、１３位がメチオニン残基の場
合でも、コスト的には不利であるが、この部位に関して
化学合成法を適用して適当な保護基を付ける等の手段を
講じてプロムシアン処理による切断が生じないようにな
し、その後にプロムシアン処理してＣ末端にホモセリ９ ン又はホモセリンラクトンを形成させ、次いで上記の保
護基を脱離させれば１３位がメチオニン（Ｍｅｔ）残基
である以外は上記の一般式（１”）にてボされるポリペ
プチドと全く同一のポリペプチドを得ることができる。

更に、上記の一般式（ビ）において、１位のアミノ酸が
フェニルアラニン　（ｐｈｅ）となっているが、この位
置のアミノ酸残基は芳香環をもつ側鎖を有するアミノ酸
残基であれば差し支ネないことも判明した。

従って、本発明によるポリペプチドは、本質的には、一
般式（１） ＢＨ　−　７１−　ＡＩ−　Ｚ２−　Ｂ２−Ｔｈｒ−　
Ｂ３−　Ａ２−Ｇｌｕ−　ｚ３−Ｃ　−Ａｒｇ−　Ｘ　
−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−　Ｄ　−
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−　Ｅ　−　Ｙ ［式中ｚＩ１Ｚ２、Ｚ３、Ａ１、Ａ２、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ
，　　Ｄ１Ｅ１　及びＹは前記の意味を有し、ＢＩは芳
香環をもつ側鎖を有するアミノ酸残基を意味し、Ｘは任
意のアミノ酸残基を意味するコ にて示され且つモチリン様活性を有しているポリ１０ ペプチドであることを本質的な特徴とするものである。

既述の附随的な目的は、上記の一般式（１）にて示され
るポリペプチドを有効成分とする消化管障害治療剤によ
り達成される。

本発明による前記のポリペプチドにおいて、疎水性側鎖
を有するアミノ酸の残基としてはバリン（Ｖａ　ｌ　）
、イソロイシン　（Ｉｌｅ）、ロイシン　（Ｌｅｕ）等
の残基を例示することができ、ペプチド鎖の中で折れ曲
がり構造を取り得るアミノ酸の残基としてはプロリン　
（Ｐｒｏ）、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ　）
等の残基を例示することができ、芳香環をもつ側鎖を有
するアミノ酸の残基としてはフェニルアラニン　（Ｐｈ
ｅ）、チロシン　（Ｔｙｒ）等の残基を例示することが
できる。

（実施例等） 次に製造例、薬理活性試験例及び製剤例に関連して本発
明を更に詳細に説明する。

尚、以下においてはモチリンの１３位におけるメチオニ
ンがロイシンに変換されたモチリンアナ１１ー ログについて説明するが、発酵法を用いれば、１３位の
アミノ酸残基がメチオニン残基以外であれば同様にして
他のモチリンアナログを調製し得ること、並びに１３位
がメチオニン残基の場合であっても、既述のように、こ
の部位に関して化学合成法を適用して適当な保護基を付
ける等の手段を講じてプロムシアン処理による切断が生
じないようになし、その後にプロムシアン処理してＣ末
端にホモセリン又はホモセリンラクトンを形成させ、次
いで上記の保護基を脱離させれば１３位がメチオニン残
基であるモチリンアナログを調製し得ることに留意され
度い。

髪盗ｊ ペプチドの合成はアプライドバイオシステムズ社のべプ
チドシンセサイザー４３ＯＡを用いて行った。

例えば、以下に示すアミノ酸配列を有するポリペプチド 一１２ー ５６ Ｐｈｅ−Ｔｈｒ １５　　１６ Ｇｌｕ−Ｌｙｓ １　　　２　　　３　　　４ Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−１１ｅ １１　　　１２　　　１３　　　１４ Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ ２１　　　２２　　　２３ Ｇｌｙ−Ｇｉｎ−Ｈｓｅ を合成する場合には、 するポリペプチド ｌ　２　３　４ Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−１１ｅ １１　　１２　　１３　　１４ Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ ２１　　２２　　２３　　２４ （ｉｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ を合成する。

合成したポリベブチドサンプルの精製は、ウォーターズ
社製マイクロボンダスフェアのＣ−１８カラム　（１９
ｍｍ　ｘ　１５ｃｍ）を用い、■ＰＬＣにより７８９１
０ Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ １７　　　１８　　　１９　　　２０ Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ 先ず次のアミ ５６ Ｐｈｅ−Ｔｈｒ １５　　１６ Ｇｌｕ−Ｌｙｓ ２５ Ｓｅｐ ノ酸配列を有 ７８９１０ Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ− １７　　　１８　　　１９　　　２０ Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ− １３ー 溶出液：０．１％トリフルオ口酢酸中３０％から６０％
のア七トニトリルの直線勾配、３０分間 流速　：　７．Ｏ　ｍｌ／ｍｉｎ 精製サンプル１　０ｍｇを秤取して７０％蟻酸溶液３０
ｍｌに溶解させ、プロムシアン　５０ｍｇを添加し、３
７゜Ｃでｌｌｌｉ　−　２４時間反応させた。次いで、
蒸留水２００ｍｌを添加し、凍結乾燥させることにより
蟻酸及びプロムシアンを除去した。これについて再度ウ
ォーターズ社製マイクロボンダスフェアのＣ−１８カラ
ム　（１！１ｍｍ　ｘ　１５ｃｍ）を用い且つ前記と同
一の条件でＩ｛ＰＬＯにより精製した。

このＨＰＬＣによるメインピーク部分を回収して凍結乾
燥し、その一部をアブライドバイオシステムズ社のべプ
チドシークエンサーにて調べた処、サンプルはメチオニ
ン　（Ｍｅｔ）の位置で正しく切断され且つＣ末端がホ
モセリン　（ｌｌｓｅ　）に変換されたポリペプチドを
生じていることが確認された。

アミノ酸の一部を種々に変換したものも上記゛と同様に
ペプチドシンセサイザーで合成した後に１４ ＨＰＬＣで精製することにより得ることができた。

目１区且蓋鬼』（腸管収縮活性の測定）（１）Ｃ末端に
Ｈｓｅ又はＨｓｅを含むポリペプチドを有するモチリン
アナログの活性確認製造例で得られたポリペプチドの内
で下記の３種類のポリペプチドを被験物質とし、一方化
学合成法により得られたし一ロイシンー１３−モチリン
を対照物質として、ウサギ十二指腸を用いるマグヌス法
［”Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍ．”第２８巻第８
５０　−　６５１頁（１９７Ｇ年）］により腸管収縮活
性を測定した結果は第１図に示される通りであった。

ポリペプチド Ｐｈｅ４ａｌ−Ｐｒｏ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−ＬｅｕＧｌｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌ
ｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｒｔ Ｒ１　はそれぞれ以下の配列を有するものであった （Ａ）　Ｈｓｅ ＣＢ）　Ａｓｐ−Ｇｌｙ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｈｓｅ（Ｃ
）　Ａｒｇ−ｌｉｅ−Ｐｈｅ−ｕｓｅ−１５− 第１図から明らかなように１０−８Ｍのアセチルコリン
による収縮を１００％とした場合に、本発明によるポリ
ペプチドが示す腸管収縮活性はＬ一ロイシンー１３−モ
チリンと同レベル又はそれ以上であることが確認された
。

（２）一部アミノ酸を変換したモチリンアナログの活性
確認 アミノ酸の一部を変換した種々のモチリンアナログにつ
いて、上記の第（１）項と同様にマグヌス法により腸管
収縮活性を測定し、それぞれＥＤｓｇを求め、モチリン
の示す活性を１００％として比較した結果は下記の表１
に示される通りであった。

尚、表１にはＣ末端がＨｓｅにて表示されているが、こ
の部分はホモセリン、ホモセリンラクトン又はナトリウ
ム塩の形であっても、活性はほぼ同等であった。

更に、Ｃ末端の｝ｌｓｅが０■のものも活性は同等であ
ることが確認された。

−１８ ＝コ＝エコー　　エエ＝ ヒトモチリンに関して、その活性中心はＮ末端付近のア
ミノ酸配列にあるものと称せられているが、Ｎ末端付近
のアミノ酸と活性の発現程度とには次のような法則性が
あり、従ってアミノ酸の変換により活性の向上をもたら
し得ることが、表１に示される結果から判る。

（ａ）モチリンの３位におけるＰｒｏと８位におけるＧ
ｌｙを、比較的折れ曲がり構造を取り易い”ｙ＋　Ｓｅ
ｒ又はＡｓｎに変換したモチリンアナログはモチリンと
同等乃至それ以上の活性を示すが、折れ曲がり構造を取
り難い　Ｉｌｅに変換したモチリンアナログは活性にお
いて著し《低下する。

尚、上記の場合に、殊に３位をｃｒｙに変換したモチリ
ンアナログは活性が著しく高く、元のモチリンの２倍近
くになる。

（ｂ）モチリンの２位におけるＶａｌ１４位における　
ｌｉｅ及び１０位におけるＬｅｕは疎水性側鎖を有する
アミノ酸であるが、これらのアミノ酸が相互に置き換え
られた構造のモチリンアナ１８ー ログもモチリンと同等乃至それ以上の活性を示す。

（Ｃ）モチリンの１位及び５位におけるＰｈｅ及び７位
におけるＴｙｒは芳香環をもつ側鎖を有するアミノ酸で
あるが、これらのアミノ酸が相互に置き換えられた構造
のモチリンアナログはモチリンと同等の活性を示すが、
他のアミノ酸例えばｌｉｅに変換したモチリンアナログ
は活性が著しく低下してしまう。

（ｄ）モチリンのＣ末端側に関しては、活性中心ではな
いが、電荷や極性を有するアミノ酸で構成されており、
殊に生体内での活性保持に重要であると称されている。

そこで供試用の関連モチリンアナログとしては、Ｃ末端
側の部位において正又は負の電荷を増加させるように留
意したアミノ酸構造を有するものを調製し、活性を調べ
たのであるが、活性に変化は殆ど見られず、従って全体
的な電荷バランスが保持されていれば、多少のアミノ酸
変換では活性に及ぼす影響は少ないものと推測される。

１！３ 生理゛性試　例２（イヌを用いた活性測定）製造例で得
られたポリペプチドであって、Ｒｌ　の部位がホモセリ
ン　（Ｉ｛ｓｅ）てあるポリペプチドを被験物質とし、
一方化学的に合成されたし一ロイシンー１３−モチリン
を対照物質とし、イヌ生体を用いるバルーン法により　
２．０μｇ／ｋｇ／ｈｒ投与時の腸管収縮活性を測定し
た結果は、第２Ａ図及び第２Ｂ図に示される通りであっ
た。

この第２Ａ図及び第２Ｂ図から明らかなように、本発明
によるポリペプチド　（Ｌ一ロイシン−１３−モチリン
ーホモセリンは、腸管収縮活性において、Ｌ一ロイシン
ー１３−モチリンと比較して有意に高いこと並びに腸管
収縮活性の発現が極めて自然発生的なことが確認された
。

尚、２３位のホモセリンがラクトン環を形成しているも
のも、薬理活性はホモセリン型のものと同等であること
が確認された。

更に、Ｌ一ロイシン−１３−モチリンーホモセリン及び
そのナトリウム塩を被験物質１及び２とし、既述の場合
と同様に、イヌ生体を用いるバルーン法２０ により腸管収縮活性を測定し、２．０μｇ／ｋｇ／ｈｒ
投与時の十二指腸における収縮活性を求め、対照物質と
してのし−ロイシン−１３−モチリンが示す収縮活性を
１００％として比較した結果は下記の表２に示される通
りであり、両被験物質は共に対照物質よりも１０　−　
２０％程度活性の高いことが判明した。

聚」 更に又、腸管収縮活性を存する公知物質であって、術後
におけるイレウスの治療に現在臨床使用されている薬物
であるプロスタグランジンＦｅ６ｔ，が示す腸管収縮活
性を上記と同様にバルーン法に゛より測定し、当該薬物
の活性と、従来技術によるボ−２１− リペプチドであるし一ロイシン−１３−モチリンの活性
、並びに本発明によるポリペプチドであるし一ロイシン
ー１３−モチリンーホモセリン及びそのナトリウム塩が
示す活性とを比較した結果は第３図に示される通りであ
り、本発明によるポリペプチドは現在汎用されている薬
物であるプロスタグランジンＦ２３と比較する場合に遥
かに低濃度で活性を示し、従って投与量を極めて低く抑
え得ることが判明した。

これらの事実を考慮に入れ且つ第２Ａ図及び第２Ｂ図か
ら明らかなように、本発明によるポリペプチド、殊にＬ
一ロイシン−１３−モチリンーホモセリンはＬ一ロイシ
ンー１３−モチリンと比較する場合にも更に自然発現的
な腸管収縮作用を示すので、使用安全性や作用面におい
て既存薬物よりも遥かに優れた薬物として利用し得るポ
リペプチドを本発明は提供するものと云うことができる
。

ＫヱＬ 本発明によるポリペプチド　（製造例によるし一ロイシ
ンー１３−モチリンーホモセリン）を精製水に溶解２２ させ、ポリペプチドとしてｌｍｇ宛含有するように無菌
的にバイアルに分注し、凍結乾燥にて水分を除去し、密
封することにより乾燥粉末剤を得た。

この剤は、用時には注射用生理食塩水等により溶解せし
められる。

（発明の効果） 本発明によるポリペプチドは、公知のし一ロイシンー１
３−モチリンと同等又はそれ以上の生理活性を示す。

本発明によるモチリン様ポリペプチド　（モチリンアナ
ログ）の内でＣ末端側にＵｓｅ　（ホモセリン又はホモ
セリンラクトン残基）を有しているものは従来最終製品
としてではなく、中間体として利用されてきたものに相
当する。本発明は、Ｃ末端側にＨｓｅが存在しても活性
が低下せず、むしろ向上する場合のあることが見い出し
たことを基礎とするものであり、従って本発明による上
記のポリペプチドの調製に際しては従来行われてきた酵
素処理工程が省略され、その結果として当然のことなが
ら製造コストが低下する。尚、Ｃ末端にｌ｛ｓｅ−２３
− のみを有するモチリンアナログは遺伝子工学的には、例
えば本発明者等が先に開発した方法（特願昭８３−　２
０８００６）を利用して、即ちモチリンアナログ同士を
タンデムに結合させている部分のアミノ酸を例えばＭｅ
ｔ−Ｇｌｙｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔとし、該アミノ酸配
列をコードしている遺伝子を用い且つ大腸菌等の宿主で
発現させた後にプロムシアンで処理することにより容易
に調製することができる。

更に、モチリンアナログ同士をタンデムに結合させてい
るアミノ酸配列に相当する遺伝子部分を適当に変換する
ことによってＣ末端部分を任意のペプチドとなすことも
できる。

【図面の簡単な説明】

第１図ハＬ−ロイシン−１３−モチリンのＣ末端側に｝
Ｉｓｅ，　Ａｓｐ−Ｇｌｙ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｈｓｅ又
はＡｒｇ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｈｓｅを脊している本発明
によるポリペプチドを被験物質とし、アセチルコリン及
びＬ一ロイシンー１３−モチリンを対照物質とし、これ
ら物質が示す腸管収縮活性をマグヌス法によって測定し
た結果゛を示すグラフ、第２Ａ図はイヌ生体を用いてバ
ルーン法により、本発明によるポリペプチドであるし一
ロイシン＝１３−モチリンーホモセリン投与時の腸管の
運動変化の推移を描記した波形図であり、第２Ｂ図は第
２Ａ図と同様の、但し対照物質であるし一ロイシンー１
３−モチリンを投与した場合の波形図であり、第３図は
Ｌ一ロイシン−１３−モチリン並びに本発明によるポリ
ペプチドであるＬ一ロイシン１３−モチリンーホモセリ
ン及びそのナトリウム塩が種々の濃度において示す腸管
収縮活性を、公知の汎用薬物であるプロスタグランジン
の示す腸管収縮活性と比較して示したグラフである。 −２５ 符開平 ３ ＺＨ５３９ｂ　（９）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） Ｂ＿１−Ｚ＿１−Ａ＿１−Ｚ＿２−Ｂ＿２−Ｔｈｒ−Ｂ
   ＿３−Ａ＿２−Ｇｌｕ−Ｚ＿３−Ｃ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｇｌ
   ｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇ
   ｌｙ−Ｅ−Ｙ ［式中Ｚ＿１、Ｚ＿２及びＺ＿３は疎水性側鎖を有する
   アミノ酸残基を意味し、Ａ＿１及びＡ＿２はペプチド鎖
   の中で折れ曲がり構造を取り得るアミノ酸残基を意味し
   、Ｂ＿１、Ｂ＿２及びＢ＿３は芳香環をもつ側鎖を有す
   るアミノ酸残基を意味し、ＣはＧｌｎ、Ｇｌｕ又はＡｓ
   ｐを意味し、Ｘは任意のアミノ酸残基を意味し、ＤはＡ
   ｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐを意味し、ＥはＧｌｎ、Ｌｙｓ
   又はＡｒｇを意味し、ＹはＯＨ又はホモセリン（ホモセ
   リンラクトンをも含み「Ｈｓｅ」で表す）又はＣ末端に
   １０個以内のアミノ酸を有す る任意のポリペプチドを意味する］ にて示され且つモチリン様活性を有していることを特徴
   とする、ポリペプチド。
2. （２）Ｚ＿１がバリン（Ｖａｌ）又はロイシン（Ｌｅｕ
   ）を意味し、Ｚ＿２がイソロイシン（Ｉｌｅ）又はロイ
   シン（Ｌｅｕ）を意味し、Ｚ＿３がロイシン（Ｌｅｕ）
   又はイソロイシン（Ｉｌｅ）を意味し、Ａ＿１がプロリ
   ン（Ｐｒｏ）又はグリシン（Ｇｌｙ）を意味し、Ａ＿２
   がグリシン（Ｇｌｙ）又はセリン（Ｓｅｒ）を意味し、
   Ｂ＿１、Ｂ＿２及びＢ＿３がフェニルアラニン（Ｐｈｅ
   ）又はチロシン（Ｔｙｒ）を意味し、Ｃがグルタミン（
   Ｇｌｎ）を意味し、Ｄがアスパラギン（Ａｓｎ）を意味
   し、Ｅがグルタミン（Ｇｌｎ）を意味し、Ｘがロイシン
   （Ｌｅｕ）又はメチオニン（Ｍｅｔ）を意味し、Ｙがホ
   モセリン（Ｈｓｅ）を意味している、請求項（１）に記
   載のポリペプチド。
3. （３）一般式（１） Ｂ＿１−Ｚ＿１−Ａ＿１−Ｚ＿２−Ｂ＿２−Ｔｈｒ−Ｂ
   ＿３−Ａ＿２−Ｇｌｕ−Ｚ＿３−Ｃ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｇｌ
   ｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇ
   ｌｙ−Ｅ−Ｙ ［式中Ｚ＿１、Ｚ＿２及びＺ＿３は疎水性側鎖を有する
   アミノ酸残基を意味し、Ａ＿１及びＡ＿２はペプチド鎖
   の中で折れ曲がり構造を取り得るアミノ酸残基を意味し
   、Ｂ＿１、Ｂ＿２及びＢ＿３は芳香環をもつ側鎖を有す
   るアミノ酸残基を意味し、ＣはＧｌｎ、Ｇｌｕ又はＡｓ
   ｐを意味し、Ｘは任意のアミノ酸残基を意味し、ＤはＡ
   ｓｎ、Ｇｌｕ又はＡｓｐを意味し、ＥはＧｌｎ、Ｌｙｓ
   又はＡｒｇを意味し、ＹはＯＨ又はホモセリン（ホモセ
   リンラクトンをも含み「Ｈｓｅ」で表す）又はＣ末端に
   １０個以内のアミノ酸を有す る任意のポリペプチドを意味する］ にて示され且つモチリン様活性を有しているポリペプチ
   ドを有効成分としていることを特徴とする、消化管障害
   治療剤。