JPH03209385A - 免疫抑制活性を持つマクロライド - Google Patents

免疫抑制活性を持つマクロライド

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JPH03209385A
JPH03209385A JP2104408A JP10440890A JPH03209385A JP H03209385 A JPH03209385 A JP H03209385A JP 2104408 A JP2104408 A JP 2104408A JP 10440890 A JP10440890 A JP 10440890A JP H03209385 A JPH03209385 A JP H03209385A
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JP
Japan
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group
hydrogen
formula
methyl
compound
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Pending
Application number
JP2104408A
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English (en)
Inventor
Matthew J Wyvratt
マシユー ジエー.ワイヴラツト
Thomas R Beattie
トーマス アール.ビーテイー
Hyun O Ok
ユン オー.オク
Byron H Arison
バイロン エツチ.アリソン
Michael H Fisher
マイケル エツチ.フイツシヤー
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

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  • Genetics & Genomics (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は免疫抑制活性を持つマクロライドに関する。
より詳しくは、この化合物は免疫抑制活性を持つFK−
506に関連する環拡大した化合物に関する。
タナ力(Tanaka) 、クロダ(Kuroda) 
、及び共同研究者等により単離され特徴を述べられた新
規な23員トリシクロマクロライドであるFK−506
と関連化合物はまれな免疫抑制活性を持ち、これについ
てはジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ−(J、 Ays、 Chews、 Soc、)
(1987年)、109巻、5031ページ及び欧州特
許出願公開第0.184.162号の記述を参照された
い。これらの化合物の骨髄及び臓器移植、自己免疫疾患
の治療、感染性疾患治療における充分な存用性の可能性
は確立されている。
FK−506 要約すると、 本発明により式 及び式 (式中、R”はメチル基、エチル基、プロピル基又はア
リル基であり、R24とR3″は独立に水素又は通常使
用する水酸基の保護基であり、R″1は水素、メチル基
、又は水酸基の保護基であり、nは1又は2である)の
免疫抑制活性を持つ化合物が提供される。
FK−506及び関連する化合物は構造式(式中、R2
1はメチル基、エチル基、プロピル基又はアリル基であ
り、RZ4とR3tは独立に水素又は水酸基の保護基で
あり、R31は水素、メチル基、又は水酸基の保護基で
あり、nは1又は2である)で示される。式(I[I)
の化合物の製造は文献で公知である。生物学的発酵法と
合成法がある。式■の化合物の合成法はポラント(Vo
lante)等の1989年11月1日に出願された米
国特許願第295,877号に記述されており、前述文
献は参考例としてここに組み入れる。
生物学的発酵に引き続く合成的変換が式(I[[)の化
合物の製造方法として現在当業者の間で好ましいとされ
ている。水性栄養培地に植菌したストレプトマイセス・
ツタバエンシス(Streptomycestsuku
baensis) 、NC19993及びストレプトマ
イセス・ハイグロスコピクス(Streptomyce
shygroscopicus)、lk723 Bのよ
うなストレプトマイセス属に属する微生物は所望の化合
物を分離可能な量で生産することができる。栄養培地は
同化可能な炭素及び窒素源を含有し、好気的条件下下で
発酵させるのが好ましい。発酵中4つの式(III)の
化合物、すなわち (A) R3z とR24は水素、R3′ハメチル基、
RZIはアリル基、nは2のFK−506、(B)  
R″t とR”は水素、R3′はメチル基、RZIはエ
チル基、nは2の化合物、 (C)  R”  とR24は水素、R”とR21はメ
チル基、nは2の化合物、及び (D)  R”  とRZ4は水素、Rff′はメチル
基、RZIはアリル基、nはlの化合物が生産される。
分離されたストレプトマイセス・ツタバエンシス&99
93の凍結乾燥試料は工業技術院微生物工業技術研究所
(茨城県筑波郡谷田部町東1丁目1−3)にFERM 
 P−7886の寄託番号で寄託され(寄託日、198
4年10月5日)、次いで1985年10月19日FE
RM  BP927の新しい寄託番号で同一寄託機関の
ブタペスト条約ルートに変更された。
上述の発酵で生産される4つの化合物を使用して弐■の
残りの化合物は容易に生産することができる。RZIの
アリル基は公知の方法により好便にプロピル基に還元す
ることができる。R24又はR32の水素は公知の方法
により保護することができる。同様に生成したRj′の
メチル基は所望により水素で置換するか脱メチルし、次
いで保護することができる。このR31の脱メチルは弐
■の化合物をフィード物質として使用して発酵反応で実
行することができる。例えば、上述の弐mの中で命名さ
れた化合物Bを1988年6月29日出願した米国特許
願第213,025号に記載されているように微生物ア
クチノミセタレス(Actino mycetales
)ATCCl1h53771を使用してR”を脱メチル
することができ、前記文献は参考例としてここに組み入
れる。同様に、上述の化合物Aは同じく1988年6月
29日に出願した米国特許願第213.063号の記述
に従って脱メチルすることができる。
適当な水酸基の保護基は当該技術分野で公知の群を含み
、それらは、 低級アルキルチオメチル基(例えばメチルチオメチル基
、エチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、イソプ
ロピルチオメチル基、ブチルチオメチル基、イソブチル
チオメチル基、ヘキシルチオメチル基など)などのよう
な1−(低級アルキルチオ)(低級)アルキル基であっ
て、このうち好ましいのはCICaアルキルチオメチル
基、最も好ましいのはメチルチオメチル基であり、また
トリ (低級)アルキルシリル基(例えばトリメチルシ
リル基、トリエチルシリル基、トリブチルシリル基、ト
リーミープロピルシリル基、tert −ブチル−ジメ
チルシリル基、トリーter t−ブチルシリル基なと
)、低級アルキル−ジアリールシリル基(例えばメチル
−ジフェニルシリル基、エチル−ジフェニルシリル基、
プロピル−ジフェニルシリル5、tert−ブチル−ジ
フェニルシリル基など)などのようなトリ置換シリル基
であって、このうち好ましいのはトリ (CI−C,)
アルキルシリル基とC5〜C4アルキル−ジフェニルシ
リル基、最も好ましいのはtert〜ブチル−ジメチル
シリル基、トリーミープロピルシリル基及びter t
−ブチル−ジフェニルシリル基であり、また、芳香族基
で置換された脂肪族アシル基、脂肪族アシル基及び芳香
族アシル基などのようなカルボン酸から得られるアシル
基である。
脂肪族アシル基は1つまたは複数の適当な置換基を持つ
ことができる低級アルカノイル基(例えばホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘ
キサノイル基、カルボキシアセチル基、カルボキシプロ
ピオニル基、カルボキシブチリル基、カルボキシヘキサ
ノイル基など)、1つ又は複数の低級アルキル基のよう
な適当な置換基をもつことができるシクロ(低級)アル
キルオキシ(低級)アルカノイル基(例えばシクロプロ
ピルオキシアセチル基、シクロブチルオキシプロビオニ
ル基、シクロヘプチルオキシブチリル基、メチルオキシ
アセチル基、メチルオキシプロピオニル基、メチルオキ
シチル基、メチルオキシヘプタノイル基、メチルオキシ
ヘキサノイル基など)などを含むことができる。
芳香族アシル基はアロイル基及び置換されたアロイル基
を含むことができる。芳香族アシル基の例はベンゾイル
基、トルオイル基、キシロイル基、ナストイル基、ニト
ロベンゾイル基、ジニトロベンゾイル基、ニトロナフト
イル基などを含む。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基は1つ又は複数の
低級アルコキシ基及びトリハロ(低級)アルキル基のよ
うな適当な置換基を持つことができるアル(低級)アル
カノイル基(例えばフェニルアセチル基、フェニルプロ
ピオニル基、フェニルブチリル基、2−トリフルオロメ
チル−2−メトレキ−2−フェニルアセチル基、2−エ
チル−2−トリフルオロメチル−2−フェニルアセチル
基、2−トリフルオロメチル−2−プロポキシ−2−フ
ェニルアセチル基など)などを含むことができる。
式■の化合物、これを生産する微生物、発酵条件、分離
技術、及び生成物の化学変換は欧州特許第018416
2号に充分に記述されている。この文献は参考例はとし
てここに組み入れる。
工程図Aにおいて、式Iと■の化合物すなわち本発明の
新規な化合物は式■の化合物から新規な方法によって製
造される。この方法は弐■の化合物をキシレン中で約1
〜約48時間還流下で加熱することにより単一工程で実
施することができる。
加熱により、式■の化合物はアリル再編成(オキシコー
プ(oxy−cope) )を受けて式Iの環拡大した
マクロライド化合物及びその脱水アナログである式■の
化合物を生成する。文武■の化合物は式■の化合物単独
を加熱することによっても得られ、これは再編成後脱水
が起こることを示唆している。
この環拡大した化合物への再編成の証拠は式■と■の化
合物のNMRスペクトルに見出だすことができる。そこ
には親の弐■の化合物の’HNMRスペクトルにおける
c2a  Hについてその元の位置と比較して約0.3
 ppm+の特徴的な下方変位が見出だされる。
もちろんキシレンは溶媒として必須ではない。
他の有機溶媒もそれが加熱工程でほぼキシレンの還流温
度が維持される限り種々な圧力下で使用することができ
る。この場合適当な加熱温度は約り30℃〜約150℃
の範囲にある。好ましい温度は約135’〜145℃の
範囲にある。
式■と■の化合物は式■の化合物についての公知技術の
方法と用量で免疫抑制剤又は抗菌性化合物として使用す
ることができる。従って、これらの化合物は心臓、腎臓
、肝臓、骨髄、皮膚などのような器官又は組織の移植に
対する抵抗;骨髄移植の際の移植物対宿主疾患;リュー
マチ様関節炎、多発性硬化症、筋無力症、I型糖尿病性
葡萄膜炎などのような自己免疫疾患及び病原性微生物に
より引き起こされる感染性疾患の治療と予防に有用であ
る。
この発明の化合物は医薬製剤の形態、例えば固体、半固
体又は液体形態で使用することができ、これら製剤は本
発明の化合物を活性成分として外部、腸内又は非経口投
与に適した有機又は無機の担体又は賦形剤と混合した状
態で含有する。活性成分は、例えば錠剤、ベレフト、カ
プセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び任意
の他の使用に適した形態の通常の無毒の医薬的に受容可
能な担体と配合することができる。使用することができ
る担体は水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチ
ン、マンニトール、澱粉糊、三ケイ酸マグネシウム、タ
ルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、
ポテトスターチ、尿素及び固体、半固体又は液体形態で
製剤を製造するための使用に適した他の担体であり、更
に補助的な安定剤、増粘側及び着色剤及び香料を使用す
ることができる。活性の目的化合物は病気の経過又は条
件に望ましい効果を与える充分な量を製剤組成物中に含
有させる。
この組成物を人間に使用するためには非経口又は腸内投
与により使用するのが好ましい。式■と■の化合物の治
療的有効量の用量は変動し、又治療する個々の患者の年
齢と条件によるが、一般に活性成分の毎日の用量(70
kgの男子を基準として計算)として約0.01〜10
00■、好ましくは0.1〜500■及びより好ましく
は0.5〜100■が病気を治療するために与えられる
。平均の単一用量として約0.5■、1■、5■、10
■、50■、100■、250■及び500曜が一般に
投与される。
次の実施例は本発明を例証する目的で示すものであり、
本発明の範囲又は思想を限定するものと解釈すべきでは
ない。プロトンNMRスペクトルは溶媒としてcocz
iを使用し、300MHzで記録した。
実施例1 第1図に示す’HNMRスペクトルではR”=アリル基
、R24=水素、R31=メチル基、R3Z−水素及び
n=2の式■の化合物64■を3TIllO脱気したキ
シレンに溶解した溶液を、窒素ガス下、還流下で24時
間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物につ
きシリカゲルの調製用薄層クロマトグラフィー(1:4
ヘキサン:エーテル)を反復実施して、第2図に示す’
HNMRスペクトルではR11=アリル基、R24=水
素、R3′=メチル基、R2t=水素及びn=2の再編
された式I(7)化合物(7) 30.4 wと、Rz
l=アリル基、R3I−メチル基、R”−水素及びn=
2の脱水された式■の化合物4,5■と、回収された出
発物質20■を得た。生成物はそれらの構造と一致する
適当な質量及び’HNMRスペクトルデータを示した。
更にこの弐Iの生成物の構造をエックス線結晶学的方法
により確認した。
実施例2 R””7’Jル基、RZ4=水素、R31= メチル基
、R32=水素及びn=2の弐Iの一次熱分解生成物(
10■)を2艷の脱気したキシレンに溶解した溶液を、
窒素ガス下、還流下で24時間加熱した。
次いで溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルの調
製用TLC(5% i  PrOH/ CHzCl g
)によりクロマトグラフィーにかけ、RZ+−アリル基
、Rj′=メチル基、R3!=水素及びn=2の脱水さ
れた式■の化合物3.5■と回収された出発物質(5■
)を得た。
実施例3 R2皿=エチル基、R24=水素、R31=メチル基、
R2t=水素及びn=2の弐■の化合物30■を窒素ガ
ス下で3−の脱気したキシレンに溶解し、得られる溶液
を還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷
却し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。残留物をシリカゲ
ルの調製用TLC(5%i  PrOH/ CHzC1
z)により反応精製してRZI=エチル基、R24;水
素、R3+−メチル基、R32−水素及びn=2の式■
の化合物18■と、R21=エチル基、R31−メチル
基、R32=水素及びn=2の脱水された式■の化合物
6■を得た。質量及びNMRスペクトルデータは生成物
の構造と一致した。
実施例4 R1′−エチル基、RZ4、R31及びRff2−水素
、及びn=2の式■の化合物(60■)を不活性雰囲気
下で6mの脱気したキシレンに溶解し、還流下で24時
間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、調製用TL
C(シリカゲル)により精製してR21−エチル基、R
”、R3+及びR32−水素及びn=2の式■の化合物
と、R2′=エチル基、R31とR32=水素及びn=
2の式■の化合物を得た。
実施例5 R21=アリル蟇、R2′=水素、R31=メチル基、
R32=アセチル基及びn=2の弐■の化合物100■
を10−の脱気したキシレンに溶解した溶液を、窒素ガ
ス下、還流下で24時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し
た。残留物をシリカゲルの調製用薄層クロマトグラフィ
ー(多重溶M)により精製してR11−アリル基、R2
4=水素、R”=メチル基、R32=アセチル基及びn
=2の式1の化合物と、R1I=アリル基、R31=メ
チル基、R32=アセチル基及びn=2の式■の化合物
を得た。
実施例6 R”=71Jル基、RZ4=水素、R3+=メチル基、
R32=水素及びn=1の弐■の化合物60■を6艷の
脱気したキシレンに溶解した溶液を、窒素ガス下、還流
下で48時間加熱した後、減圧下で濃縮し、シリカゲル
の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製してR11
=アリル基、R24=水素、RffI=メチル基、R1
2=水素及びn=1の式■の化合物と、R”=アリル基
、R”−メチル基、R3z=水素及びn=1の弐Hの化
合物を得た。
出 願 人 メルク エンド カムバニ インコーボレーテッド 手続補正警防式) 平成2年12月13日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2^1はメチル基、エチル基、プロピル基
    又はアリル基であり、R^2^4とR^3^2は独立に
    水素又は水酸基の保護基であり、R^3^1は水素、メ
    チル基、又は水酸基の保護基であり、nは1又は2であ
    る)の免疫抑制活性を持つ化合物。 2、R^3^2とR^2^4は水素であり、R^3^1
    はメチル基であり、R^2^1はアリル基又はメチル基
    であり、nは2である請求項1記載の化合物。 3、R^3^2とR^2^4は水素であり、R^2^1
    はエチル基であり、R^3^1は水素又はメチル基であ
    り、nは2である請求項1記載の化合物。 4、R^2^4は水素であり、R^3^2はアセチル基
    であり、R^3^1はメチル基であり、R^2^1はア
    リル基であり、nは2である請求項1記載の化合物。 5、R^3^2とR^2^4は水素であり、R^3^1
    はメチル基であり、R^2^1はアリル基であり、nは
    1である請求項1記載の化合物。 6、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2^1はメチル基、エチル基、プロピル基
    又はアリル基であり、R^3^2は水素又は水酸基の保
    護基であり、R^3^1は水素、メチル基、又は水酸基
    の保護基であり、nは1又は2である)の免疫抑制活性
    を持つ化合物。 7、R^3^2は水素であり、R^3^1はメチル基で
    あり、R^2^1はアリル基又はメチル基であり、nは
    2である請求項6記載の化合物。 8、R^3^2は水素であり、R^2^1はエチル基で
    あり、R^3^1は水素又はメチル基であり、nは2で
    ある請求項6記載の化合物。 9、R^3^2はアチセル基であり、R^3^1はメチ
    ル基であり、R^2^1はアリル基であり、nは2であ
    る請求項6記載の化合物。 10、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2^1はメチル基、エチル基、プロピル基
    又はアリル基であり、R^2^4とR^3^2は独立に
    水素又は水酸基の保護基であり、R^3^1は水素、メ
    チル基、又は水酸基の保護基であり、nは1又は2であ
    る)の反応物化合物を有機溶媒中で130°〜150℃
    の温度で1〜48時間加熱することにより生成する免疫
    抑制活性を持つ化合物であって、 該免疫抑制活性を持つ化合物はC_2_6−Hが出発物
    質中のC_2_3−Hの化学シフトに比較して約0.3
    ppm下方シフトしていることにより特徴付けられる化
    合物。
JP2104408A 1989-04-21 1990-04-21 免疫抑制活性を持つマクロライド Pending JPH03209385A (ja)

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US341,981 1989-04-21

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