JPH03204823A - グルコース応答性薬物放出複合体 - Google Patents
グルコース応答性薬物放出複合体Info
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
薬物を放出する物質であり、例えば、糖尿病におけるイ
ンスリン投与などのように食後、血糖値の増加に応じて
服用されることが望まれる薬物の投与に用いられ、種々
の製剤として利用される。
メオスタシス)が十分に作用し、例えば各種の血液中の
イオン濃度や血糖値等は常に一定に保たれるように、種
々の高度なフィードバックシステムにより厳密に調節さ
れている。しかしながら、何らかの原因でこの調節機構
に問題が生じた場合、例えば糖尿病や高血圧症等のよう
に慢性的な病気に罹った場合、外部からその治療薬とし
てインスリンや薬剤等を症状に応じて定期的に投与する
必要がある。その際に投与する薬剤の量およびその時期
については、十分考慮して行うべきものである。特に生
体内の調節機構のバランスを大きく変化させることは重
大な結果をもたらすことになるため特に注意が必要であ
る。
正常になると放出が直ちに停止するオートフィードバッ
ク機構を内蔵する製剤、即ち、インテリジェント化製剤
の研究に関心が寄せられ、多くの研究がなされてきた。
れに応じた量のインスリンをポンプにより静脈中に注入
する携帯可能な小型の装置を報告している(J、 Am
、 Med、 As5oc、、 24L 223(19
79) )。
機能と薬物放出機能とを兼ね備えた分子デバイスとして
、コンカナバリンAと糖鎖修飾インスリンとの複合体を
利用したインスリン放出システムを捷示しティるCDT
ABETBS、 32.499(1983)’I。
置し、一方、インスリン注入用ポンプおよび制御回路お
よび電源をタバコ箱入のケースに収め、生体外にベルト
等で固定し、常に携帯し、使用するものである。しかし
これでは、ブドウ糖センサーを長期にわたり患者の血流
中に皮膚を通じて接続しているため、接続口からの細菌
の感染や血栓の発生などの問題があり、さらにまた、イ
ンスリンの結晶化による注入針のつまりゃ、機械的ある
いは電子的回路の故障に起因するトラブル等が予想され
るため安全性および信転性において十分なものではない
。
に前述の複合体を分散させて調製したものである。これ
を、腹腔中に埋入しておくと、パウチ外部のグルコース
濃度の上昇に伴いコンカナバリンAに結合した糖鎖修飾
インスリンとグルコースとの間で交換反応が起こり、糖
鎖修飾インスリンが放出される。一方、グルコース濃度
が低下すると、この交換反応が低下し、インスリン放出
も低下するというオートフィードバック機構を有してい
る。しかし、このシステムでは、極度に毒性の高いコン
カナバリンAを用いるため、薬剤としての安全性に問題
がある。
そのグルコース感知機能と薬剤放出機能とを単一の分子
デバイス中に兼ね備えたものが望まれている。また、薬
剤として用いることを考慮すると毒性の極力低いもので
なければならず、さらに種々の剤層に成形可能な物質で
なければならない。
毒性が低く、また、種々の剤層に成形可能なインテリジ
ェント化製剤として利用できるグルコース応答性薬物放
出複合体を提供することを目的としている。
と、シス−ジオール基あるいはこれに準する多価水酸基
を有する薬物とがボロン酸エステル結合を介して結合し
た活性部位を有することを特徴とするグルコース応答性
薬物放出複合体を提供する。
,5OCF3゜SO,CF3等の置換基 〔〕内は、シス−ジオール基あるいは、これに準する多
価水酸基を有する薬物 さらに詳細には、当該物質は下式に示すように、イン・
ヴイヴオ、イン・ヴイトロ、イソシス・ヴイヴオで、そ
の環境中のグルコース濃度に応じて、当該物質のボロン
酸エステル結合部位において、シス−ジオール基あるい
はこれに準する多価水酸基を有する薬物と、グルコース
との間で置換反応が生起し、これにより薬物を放出制御
するグルコース応答性薬物放出物質である。
ム 薬物 当該物質に応用可能な薬物は、例えば、特公表昭59−
502065号に開示されたグルコシル化インスリン誘
導体等のような糖鎖修飾したタンパク質系薬物、あるい
は、気管支拡張薬であるイソプロテレノール、イソエタ
リン、エピリン、ブタンエフィリン、WG253、トリ
メトキノール等や、あるいは、強心薬であるキトキン等
や、あるいは、抗結核薬であるカナマイシン、リビドマ
イシン、ストレプトマイシン等のように、骨格中にシス
−ジオール基あるいはこれに準する多価水酸基を有する
薬物であれば、いずれでもよく、また2種以上を組み合
わせて用いることもできる。
持物質には、市販の3−アミノベンゼンボロン酸含有の
アフィニティークロマトカラム用充填剤、例えば、アミ
コン社製の商品名Ma trex(登録商標) PBA
シリーズあるいは、ビオ・ラド社製の商品名アフィゲル
601等を利用することができる。
法を利用して調製することもできる。
コールコポリマーゲルに、まず、エピクロルヒドリンを
作用させることでエポキシ基を導入した後、さらに3−
アミノベンゼンボロン酸へミサルフエイトを作用させる
ことにより、0.28meq/ gの37ミノベンゼン
ボロン酸含量を持つポリビニルアルコールコポリマーゲ
ルが得られることが記載されている。また、他の方法と
して、直径10μのシリカゲルを末端にグリシジル基を
有するシランカップリング荊で処理した後、これに3−
アミノベンゼンボロン酸を反応させることにより3−ア
ミノベンゼンボロン酸担持のシリカゲルが得られる(M
、 Akashi、 Nucleic Ac1ds S
ymp、 Ser、+ 16+ 41(1985)。
ンボロン酸やビニルベンゼンボロン酸等のようなベンゼ
ンボロン酸のビニル誘導体と他の共重合可能なコモノマ
ーとを共重合させることによっても得ることができる。
メチルアクリルアミド、N、N−ジメチルアクリルアミ
ド、ほかにN、N−ジメチルアミノプロピルアクリルア
ミド、N、N−ジメチルアミノエチルアクリレートおよ
び各種四級塩、さらにアクリル酸、各種アルキルアクリ
レート、メタクリル酸、各種アルキルメタクリレート、
ヒドロキシエチルメタクリレート、N−ビニルピロリド
ン、アクリロイルモルホリン、アクリロニトリル、スチ
レン、各種マクロ千ツマ−など、また二価のコモノマー
としては、N N′−メチレン−ビス(アクリルアミ
ド)、エチレングリコールジメタクリレート、アリルメ
タクリレート、アリルアクリレートなどから選ばれる1
種あるいは2種以上が挙げられる。また、重合開始剤と
しては、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシ
ジカーボネート、ターシャリブチルペルオキシ−2−エ
チルヘキサノエート、ターシャリブチルペルオキシピバ
レート、ターシャリブチルペルオキシジイソブチレート
、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリル、あ
るいは各種レドックス開始剤系などの群から選ばれる1
種または2種以上を用いることができる。
るいは4−ビニルベンゼンボロン酸とアクリルアミド及
びN、N”−メチレン−ビス(アクリルアミド)とを水
溶液中、適当な開始剤の存在下で重合させることにより
、ベンゼンボロン酸基含有ヒドロゲルを得ることができ
る。また、3メタクリロイルアミノベンゼンボロン酸あ
るいは4−ビニルベンゼンボロン酸とアクリルアミドあ
るいはN−ビニルピロリドンなどのような水溶性コモノ
マーを共重合させることにより、ベンゼンボロン酸基含
有の水溶性高分子を得ることができる。また同様に、ス
テアリルメタクリレートなどの脂溶性コモノマーを共重
合させることにより、ベンゼンボロン酸基含有の脂溶性
高分子を得ることができる。
酸基含有物質と、先に述べたシス−ジオール基あるいは
これに準する多価水酸基を有する薬物の1種あるいは2
種以上とを、適当な緩衝溶液中、0〜100℃、1分〜
24時間反応させることにより、ベンゼンボロン酸中の
ジヒドロキシボロニル基と薬物の骨格中のシス−ジオー
ル基あるいはこれに準する多価水酸基との間でボロン酸
エステル結合が形成されることにより、容易に本発明の
複合体を得ることができる。なお、この反応に用いられ
る緩衝液としては、リン酸ナトリウム緩衝液、酢酸ナト
リウム緩衝液、0−クロロフェノール緩衝液、砒酸ナト
リウム緩衝液、炭酸ナトリウム緩衝液、ヘペス緩衝液な
どを用いることができる。また、この際のpH値は6.
0〜10.0が特に好ましい。
ベンゼンボロン酸誘導体との複合物を合成後、これを前
述の高分子合成反応あるいは高分子修飾法に供し、本発
明の複合体を調製することもできる。
により無機担体、架橋性高分子、天然高分子、ヒドロゲ
ル、水溶性高分子、脂溶性高分子など様々な形態の物質
を得ることができる。従って、本発明の複合体は、投与
法に適した種々の製剤として広く応用することが可能で
あり、注射液、錠荊などの種々の剤層に応じ、イン・ヴ
イヴオ、イン・ヴイトロ、イソクス・ヴイヴオで用いる
ことができる。
い、ベンゼンボロン酸に結合した薬物とグルコースとの
間で交換反応が起こり、薬物が放出され、一方、グルコ
ース濃度が低下するとこの交換反応が低下し、薬物放出
量も低下するというオートフィードバック機構を有する
ものである。
答して薬物の放出を制御し、また、低毒性であり、しか
も、様々な形態に調製することが可能であるため、信転
性、安全性、取扱容易性等に優れた物質である。
れる血糖値の急激な増加は顕著であるが、これに応じて
薬物を放出するインテリジェント化製剤は、糖尿病患者
へのインスリン投与あるいは食後に服用されることが望
まれる薬物の投与などに有効である。従って、長期間投
与を必要とする患者に対して、毎回注射などを繰り返す
必要がなくなり、医師及び患者に対して煩雑さと苦痛を
軽減することができる。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
答薬物放出評価のための一般的操作法を説明する。
カラム用充填剤約2−を口径1011M、長さ50MM
のポリプロピレン製のカラムに充填し自然滴下型の流路
を組んだ。流出物はフローセルを備えたUVディテクタ
ー(280nm)で検出した。充填したカラムは、へベ
ス緩衝液(pH8,5あるいは7.0)で十分洗浄し、
次いで、0.1〜Ig/−の薬剤ヘペス緩衝液(pH8
,5あるいは7.0)約2−を注入し展開させた後、3
0分間、室温でインキュベートした。次いでヘペス緩衝
液(pH8,5あるいは7.0)で十分洗浄し、ベース
ラインの安定を確認した後、展開溶媒を300mg1d
lのグルコースを含むヘペス緩衝液(pH8,5あるい
は7.0;ワコー純薬■製)に変換し、薬物放出の応答
性を評価した。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、アミコン社製マト
レフクス(Matrex、登録商標) PBA−30(
ベンゼンボロン酸−架橋アガロースゲル、リガンド濃度
30−50401ボロン/−ゲル)を用い、また、薬物
としては、特公表昭59−502065号記載の次式で
示されるグルコシル化インスリンを用いた。なお、イン
スリンは、シグマ社製、牛インスリンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、アミコン社製マト
レソクス(Matrex、登録商標) PBA−30(
ベンゼンボロン酸−架橋アガロースゲル、リガンド濃度
3O−50polボロン/mfゲル)を用い、また、薬
物としては、特公表昭59−502065号記載の次式
で示されるグルコシル化インスリンを用いた。なお、イ
ンスリンは、シグマ社製、牛インスリンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、3−メタクリロイ
ルアミノベンゼンボロン酸/アクリルアミド/ビスアク
リルアミド(5/94.510.5 mol/mol/
mol)の共重合により調製したビーズ状ヒドロゲル(
直径約301111)を、また、薬物として気管支拡張
剤であるイソプロテノールを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、3−メタクリロイ
ルアミノベンゼンボロン酸/アクリルアミド/ビスアク
リルアミド(5/94.510.5 mol/n+ol
/mol)の共重合により調製したビーズ状ヒドロゲル
(直径約301!m)を、また、薬物として抗結核薬で
あるリビドマイシンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、文献(M、 Ak
ashi、 Nucleic Ac1ds Symp
、 Ser、、 16+ 41(1985))に記載
の手法により調製したニトロ化アミノベンゼンボロン酸
を担持させたカラム充填用のシリカゲルビーズ(直径約
10Jm)を、また、薬物として実施例1にて用いたグ
ルコシル化インスリンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、文献(M、 A
kashi、 Nucleic Ac1ds S
y+++p、 Set、、 1旦、41(1985
))に記載の手法により調製したニトロ化アミンベンゼ
ンボロン酸を担持させたカラム充填用のシリカゲルビー
ズ(直径約10μ)を、また、薬物として実施例2にて
用いたグルコシル化インスリンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、文献(S、 A、
Barker、 B、 M、 Hatt、 P、 J
、 Somers+ R。
Re5earcb+ 26+ 55(1973))に記
載の手法により調製した4−ビニルベンゼンボロン酸/
エチルビニルベンゼン/ジビニルベンゼン(95,7/
2.0 /2.3 mol/mol/mol)の共重合
により合成したレジン(60−120メツシユ)を、ま
た、薬物として実施例2にて用いたグルコシル化インス
リンを用いた。
ンゼンボロン酸基を含む物質として、3−(メタクリロ
イルアミノベンゼンボロン酸/アクリルアミド/エチレ
ンビスアクリルアミド(4/90/6 mol/mol
/mol)の共重合により調製したビーズ状ヒドロゲル
(直径約300Irm、リガンド(ボロン酸)濃度20
〜30μIIol/ポリマー−1膨潤度約9g/ポリマ
ーg)を用い、また、薬物としては次式で示される多価
水酸基修飾インスリンを用いた。尚、インスリンの化学
修飾には、シグマ社製牛インスリン、架橋剤としてピア
ス社製DSS (ジサクシンイミジルスパレート)、多
価水酸基化合物として東京化成社製トリス(ヒドロキシ
メチル)アミツメタンを用いた。
た。
: 100mg/d!、B : 200mg/d!、C
: 300mg/dlそれぞれ用いた。Dは溶出液とし
てグルコースを含まないヘペス緩衝液を用いた。
ロマトグラフを示す。なお図中の矢印は、A;溶出液と
して100B/dlのグルコースを含むヘベス緩衝液、
B;同じ< 200mg/d1のグルコースを含むヘペ
ス緩衝液、C;同じ< 300mg/dIのグルコース
を含むヘペス緩衝液を流したことを示す。
Claims (1)
- 担体に固定化されたベンゼンボロン酸誘導体と、シス−
ジオール基あるいはこれに準する多価水酸基を有する薬
物とがボロン酸エステル結合を介して結合した活性部位
を有することを特徴とするグルコース応答性薬物放出複
合体。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1990
- 1990-10-16 JP JP02275441A patent/JP3018463B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04244031A (ja) * | 1990-07-18 | 1992-09-01 | Korea Advanced Inst Of Sci Technol | 自己放出調節型インシュリン製剤 |
JP2009536179A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体 |
JP2009536178A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体 |
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