JPH0320296A - プロシラリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なプロシラリジン誘導体及びその製法に関
するものである。

［従来技術とその問題点］ プロシラリジンは下記構造式 で示される化合物であり、特に、うつ血性心不全などの
心臓疾患に優れた治療効果を持つ強心配糖体として知ら
れており、古くから臨床において繁用されている。

ところが、このプロシラリジンなどの強心配糖体よりな
る医薬品は、一般的に陽性変力作用が発現する濃度依存
範囲が狭いため投与量の調節が難しい医薬品であり、場
合によっては、不整脈の出現など副作用が現れる心配も
あった。

そこで、従来、プロシラリジンのラクトン環部分や糖部
分の一部を化学修飾し、副作用のない医薬品を得る研究
が行われているが、現在までのところ、ある程度の薬理
作用を維持しつつ、副作用を十分に抑制し得る化合物は
見い出ざれていない。

［発明の課題と解決手段］ 本発明者は上記実情に鑑み、プロシリラジンと同レベル
の薬理効果を示し、且つ、不整脈の出現と言う副作用が
抑えられ、広い濃度範囲で陽性変力作用を発揮すること
のできる化合物を得ることを目的として種々検討した結
果、プロシラリジンの糖部分の一部を特定の構造に変性
した化合物の場合に、本発明の目的が達或されることを
見出し、本発明を完或するに至った。

すなわち、本発明の要旨は、下記一般式［Ｉ］（式中、
Ｒ１〜Ｒ３は１個又は２個がニトロ基であり、残りが水
素原子を表わすが、ニトロ基が１個の場合には、Ｒ１及
びＲ３が水素原子である）で示されるプロシラリジン誘
導体及びその製法に存する。

以下、本発明の構成につき詳細に説明する。

本発明で対象となる新規なプロシラリジン誘導体は前示
一般式［Ｉ｝で示される化合物であり、糖部分の一部が
硝酸エステルとなっている点がポイントである。要する
に、一般式中Ｒ１〜Ｒ３の１個又は２個がニトロ基であ
り、モノニトロ置換体の場合には、Ｒ２がニトロ基で、
一方Ｒ１及びＲ３は水素原子であり、また、ジニトロ置
換体の場合には、Ｒ１及びＲ３　、Ｒ２及びＲ３あるい
はＲ１とＲ３がニトロ基で、残りが水素原子である。

これらの化合物はＩＲスペクトルにおいて、いずれも、
硝酸エステルの吸収が各々１　６　４　０ｃｍ−’付近
と１　２　７　０ｃｍ”付近にみられる。なお、Ｒ１〜
Ｒ３の全てがニトロ基で置換されたトリニト口置換体は
本発明で目標とする作用効果は十分に得られない。本発
明のプロシラリジン誘導体はブロシラリジンと薬理効果
は変わらないものの、広い濃度範囲で陽性変力作用が得
られ、副作用の極めて少ない医薬品となり得る化合物で
ある。

上記プロシラリジン誘導体の製造法としては、プロシラ
リジンを発煙硝酸と無水酢酸との混合物により硝酸エス
テル化することによって得ることができる。

プロシラリジンと発煙硝酸との反応は、通常、塩化メチ
レンなどの有機溶媒中にて行われる。この有機溶媒の使
用量は、通常、プロシラリジンに対して０．２〜２０重
量倍程度である。本発明の反応における反応温度は、通
常、−３０〜２０℃、好ましくは−２０〜１０℃であり
、また、反応時間は、例えば、５〜１００分、好ましく
は１０〜６０分程度である。反応温度があまり低すぎる
と反応が良好に進行せず、目的とするプロシラリジン誘
導体を得ることができず、逆に、あまり高すぎるとプロ
シラリジンの分解が起こるので好ましくない。

本発明では発煙硝酸とともに無水酢酸を用いるが、無水
酢酸の使用割合は、通常、発煙硝酸に対して５〜２０重
量倍、好ましくは８〜１５重量倍である。そして、発煙
硝酸の使用量は、通常、原料プロシラリジンに対して、
１〜３モル倍である。

発煙硝酸の使用量が極端に少ない場合、目的とするプロ
シラリジン誘導体が効果的に生成せず、一方、極端に多
い場合、Ｒ１〜Ｒ３の全てがニトロ基となったトリニト
ロ置換体の生成量が増大するので望ましくない。

上述の反応を具体的に実施する方法としては、通常、プ
ロシラリジンを溶解又は懸濁させた有機溶媒に攪拌下、
所定の温度において、所望の割合に混合した発煙硝酸と
無水酢酸との混合液を供給し、一定時間、反応させるこ
とにより行うことができる。

反応終了後の混合物は、通常、例えば、炭酸力り、炭酸
ソーダなどのアルカリを加え系内を中性付近とするとと
もに、水を加えて有機相と水相とに分け、次いで、これ
ら各々、分液回収する。そして、反応生戒物を含有する
有機溶媒相を例えば、減圧濃縮した後、その残留物をシ
リカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製分離し、
角生成物を回収することができる。要するに、上記反応
においては、Ｒ１〜Ｒ３へのニトロ基の導入が異なる複
数の硝酸エステル体が生成するが、このカラムクロマト
分離法にて各々、単独化合物を分取することができるの
である。

本発明のプロシラリジン誘導体は公知の強心配糖体より
なる医薬品と同様に経口剤として用いることができる。

この化合物を用いた製剤化は特に限定ざれず、公知法に
従って種々のタイプの製剤とすることができる。

［実施例］ 次に、本発明を実施例を挙げて更に具体的に説明するが
、本発明はその要旨を超えない限りにおいては、以下の
実施例の記述に制約されるものではない。

実施例１ ［プロシラリジン誘導体の製造］ 攪拌機を備えたガラス製反応器に、プロシラリジン１５
０Ｉｎｇを懸濁させた塩化メチレン２５ａｇを仕込み、
これに攪拌下、約−１０℃の温度でＨＮ０３の発煙硝酸
一無水酢酸（１：９）混合液５ｒＩｄｌを滴下し３０分
間、反応を続けた。

反応終了後、反応混合物に水を加えるとともに、炭酸ソ
ーダを加えて系内を中性とした後、塩化メチレン相と水
相とを分液した。

次いで、塩化メヂレン相を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮により塩化メチレンを留去し、残留物をシ
リカゲル薄草カラムクロマトグラフィー（クロロホルム
）で精製し下記Ａ−Ｅの化合物を分離回収した。

このようにして回収された化合物Ａ−Ｅについて、元素
分析及び、口−ＮＭＲスペクトルなどの分析を行い、構
造決定をした結果、次の通りであった。

■化合物Ａ　（Ｒｌ　、Ｒ２　、Ｒ３　＝ＮＯ２　）３
β−［　（６−Ｄｅｏｘｙ　−２．３．４−ｔｒｉ−０
−ｎｉｔｒｏ−α−Ｌ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ
　）　ＯＸＶ　］　−１４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｆａ−
４，２０．　２２−ｔｒｉｅｎｏｌ　ｉｄｅ融点１９２
−５℃（Ｅ　ｊ　２　０−ｈｅｘａｎｅ）　、黄色板状
晶（３４％）。［αコ２：−５２．７゜　（ｃ＝０．５
、ＣＨＣ　Ｉ　３　）。ＩＲスベクトノレ（ｃｍ−’　
）　：　１６５０、１　２７０　（ＯＮＯ２　）。元素
分析Ｃ，へＮよＯ：Ｃ、５４．１４；口、５．８６；Ｎ
，６．３２。ＦＯＬｌｎｄ：Ｃ、５４．３９：口、５、
９２；Ｎ，６．２３。日一ＮＭＲは第１表の通り。

■化合物Ｂ　（Ｒｌ　＝口、Ｒ２　、Ｒ３　＝．ＮＯ２
　）３β−［　（６−Ｄｅｏｘｙ　−２．３−ｄｉ−０
−ｎｉｔｒｏ−　ａ　−　Ｌ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏ
ｓｙｌ　）　ｏｘｙ　］　−１４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕ
ｆａ−４．２０．　２２−ｔｒｉｅｎｏｌ　ｉｄｅ 融点１９６．５−８℃（　Ｅ　ｔ　２　０　−　ｈｅｘ
ａｎｅ）、白色針状晶（１２％〉。［α］′：−６１．
２゜　（Ｃ＝０．５、ＭｅＯ口）。ＩＲスペクトノレ（
ｃｍ−’　）　：１６５０、１２７５（ＯＮＯｚ＞．元
素分析Ｃ３６ＨａｏＮ，ｑ，：　Ｃ，５Ｂ．０６　；日
、６．４５：Ｎ，４．５２。Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，５８．
１　１　：日、６．５３；Ｎ，４．５２。口−ＮＭＲは
第１表の通り。

■化合物Ｃ　（Ｒ２　＝口１、Ｒ１、Ｒ３＝ＮＯ２）３
β−［　（６−Ｄｅｏｘｙ　−２．４−ｄｉ−０−ｎｉ
ｔｒｏ−　ａ　−　Ｌ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ
　）　ｏｘｙ　］　−１４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｆａ−
４．２０．２２−ｔｒｉｅｎｏＩ　ｉｄｅ 融点１４０−１℃（　Ｅ　’ｊ　２　０−ｈｅＸａｎｅ
）　、白色結晶性粉末（１７％）。［α］″：−７ｏ．
ｅ゜　（Ｃ＝０．５、ＭｅＯ口）。ＩＲスペクトノレ＜
ｃｔａ−’　）　：１６３５、１　２７０　（ＯＮＯ２
　）ｏ元素分析ｃ，Ｈ４．，Ｎ，Ｏ，Ｌ：　Ｃ、５８．
０６；口、６．４５；Ｎ，４．５２。Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ
，５７．８５　：Ｈ，６．４０ＷＮ，４．３６。１日一
ＮＭＲは第１表の通り。

■化合物Ｄ　（Ｒ３　＝Ｈ，Ｒｌ　、Ｒ２　＝ＮＯ２　
）３β−［　（６−Ｄｅｏｘｙ　−３．４−ｄｉ−０−
ｎｉｔｒｏ−　ａ　−　Ｌ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓ
ｙｌ　）　ｏｘｙ　］　−１４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｆ
ａ−４．２０．　２２−ｔｒｉｅｎｏｌ　ｉｄｅ 融点２１６℃（ＣＨ２Ｃｌ２　　ＭｅＯ口〉、白色結晶
性粉末（１３％）。ＩＲスペクトル（ＣＩｔ−’）：１
６３５、１　２６５　（ＯＮ，０２　）。元素分析Ｃ，
ｌ−ＬＮ，０１：　Ｃ、５８．０６：口、６．４５：Ｎ
，４．５２。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、５７．９７；口、６．２
０ＷＮ、４．５０。口ーＮＭＲは第１表の通り。

■化合物Ｅ　（Ｒｌ　、Ｒ３　＝口、Ｒ２　＝ＮＯ２　
）３β−［　（　６−Ｄｅｏｘｙ　−３−０−ｎｉｔｒ
ｏ−α−　Ｌ−ｍａｎｎ−ｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ　　）
　ｏｘｙ　］　−１４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｆａ−４．
２０．２２−ｔｒｉｅｎＯｌｉｄｅ 融点２２１−２．５℃（Ｃ口２　Ｃ　Ｉ　２　−ＭｅＯ
口）、白色プリズム晶（５％）。ＩＲスペクトル（ｃｍ
”　）　：　１　６４５、１　２　７０　（ＯＮＯ２　
）　．元素分析ｃ＃Ｈ，Ｎ　（＞，：　Ｃ、６０．７１
　：Ｈ、７．２５：Ｎ，２．３６。Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，
６１．０４　：Ｈ，７．０２：Ｎ、２．３９。１口−Ｎ
ＭＲは次の第１表通り。

（ｍｌ準〉 化合物Ａ 化合物Ｂ 化合物Ｃ 化合物Ｄ 化合物Ｅ 第１表 （Ｊ−１６） ５，１４ （Ｊ曽１．ｌ） ５．　１０ ＩＪ−ＩＪ） ５．０８ （Ｊ−１．３） ４、９ｌ （Ｊ−１．１１１ ４，９３ （Ｊ−１．６，３、５》 ５．５１ （Ｊ−１．７，３．３） ５．４４ （Ｊ−１．７，３．３） ５．２８ （Ｊ−１．３，３．９） ４．２３ Ｔｌ） ４．１２ （−） ５．５４ （Ｊ−３．　３、１０．４） ５．４１ （Ｊ−３．　３，ＩＪ．　Ｓ） ４，２８ （Ｊ−３．９．１０．１１ ５。３１ （」一２、９．　１Ｇ．　３１ ５．２０ （Ｊ４．４．９．４） ５．１３ （Ｊ−１０．４，１０．４） ３．５４ （Ｊ４．　Ｓ、９．５） ５．００ （Ｊ−１０．１．１０．１） ５．３８ （Ｊ−１０．　３．　１Ｇ．　３１ ３．６８ （Ｊ−６．２１ ４．０７　　１．３４ （Ｊ４．　２） ３．９０　　１．３３ （Ｊ４．２１ ３，９２　　１．２９ （Ｊ４．２） ４．０２　　１．３１ （Ｊ４．２） ！．Ｉａ５　　１．３２ ［薬理活性テスト］ 上記化合物Ａ−Ｅ及びプロシラリジンの各化合物につい
て、Ｎａ　　ＸＫ　　−ＡＴＰａｓｅ阻害活性（ｐＩＣ
ｈ値）を測定したところ、第２表に示す結果を得た。

すなわち、強心配糖体は薬理学受容体であるＮａ”、Ｋ
　　−ＡＴＰａｓｅを抑制しＮａ　　−Ｋの能動輸送を
阻害し細胞内Ｎａ　　イオン濃度が高性変力作用（収縮
力）を増大させるので、ＮａＫ”　＝ＡＴＰａｓｅ阻害
活性を測定し、従来のプロシラリジンと比較することに
より薬理活性が判るのである。

第２表 測定 ５ＣｈＯｒｎｅｒらの方法に従った。すなわち、ＫＣＩ
　　２０ｍｍｏｌ／Ω、ＮａＣｌ　　１００ｍｍｏｌ／
Ｕ、ＭｇｓＯｓ　　４．５ｍｍｏｌ／Ｕ、ＥＧＴＡ　　
５ｍｍｏｌ／Ｑ、ＡＴＰ−２Ｎａ　　３ｍｍ０　１　／
Ｑ　，　ＤｈＯＳＥ）ｈｏｅｎｏｌＥ）ｌ／ｒＬＩＶａ
ｔｅ　　１　，　２ｍｍｏ　ｌ／Ｌ　ＮＡＤ日　０．２
５ｍｍｏ　ｌ／Ｑ，ｐｙｒｕｖａｔ　ｋｉｎａｓｅ　　
２０００ｕ　ｎ　ｉ　ｔ／ｐ　，　ｌａｃｔｉｃｄｅｈ
ｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　　２０００ｕ　ｎ　ｉ　ｔ／１
１　，　ＴＥＳ−Ｔｒｉｓ　ｂｕｆｆｅｒ　（　ｐ日７
．４＞　　４０ｍｍｏｌ／Ωの混合液２．７５ｍｌと試
料溶液３μ１とをキユペットにとり、３７．０±０．５
℃にて１５分間ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｅ　Ｌ／た後、Ｎ
ａ　　，Ｋ　　−ＡＴＰａｓｅ　　２００ｕｎｉｔ／１
１　　２５０ｉを加え、反応を開始させた。反応開始後
１０−３０分間はＮＡＤ口の吸光度がほぼ直線的に減少
していくので、この間の吸光度減少率（ΔＡ）を分光光
度計（測定波長３４０ｎｍ）で測定し、これからＡＴｐ
ａｓｅ活性を算出した。試料はＤＭＳＯに溶解し、反応
液中のＤＭＳＯの濃度が０．１％となるよう添加した（
ＤＭＳＯは終濃度０．３％以下ではＡＴＰａｓｅ活性に
全く影響を与えなかった）。

［発明の効果］ 以上の結果から、本発明のプロシラリジン誘導体である
化合物Ｂ−Ｅは、強心作用を示すＮａ”Ｋ　　−ＡＴＰ
ａＳｅ酵素阻害活性（ｐＩＣ，値〉とのデータが出てい
るため、強心配糖体としての薬理活性があることが判る
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ （式中、Ｒ１〜Ｒ３は１個又は２個がニトロ基であり、
   残りが水素原子を表わすが、ニトロ基が１個の場合には
   、Ｒ１及びＲ３が水素原子である）で示されるプロシラ
   リジン誘導体。
2. （２）プロシラリジンを発煙硝酸と無水酢酸との混合物
   と接触させ硝酸エステル体を合成した後、カラムクロマ
   ト分離法によつて下記一般式［ I ］▲数式、化学式、
   表等があります▼・・・［ I ］ （式中、Ｒ１〜Ｒ３は１個又は２個がニトロ基であり、
   残りが水素原子を表わすが、ニトロ基が１個の場合には
   、Ｒ１及びＲ３が水素原子である）で示されるプロシラ
   リジン誘導体を分離回収することを特徴とするプロシラ
   リジン誘導体の製法。