JPH03181475A - ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤 - Google Patents
ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤Info
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- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は新規なピロリジン誘導体およびそれを有効成分
として含有する抗健忘症剤に関する。
として含有する抗健忘症剤に関する。
プロリン特異的エンドペプチダーゼは、オキシトシン不
活性化酵素として、子宮中から発見された（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、 １７３，８２７（１９７１）） 、この酵素は
、記憶に関係があるとされるバンプレッシン、ＴＲＨ等
を不活性化することから、プロリン特異的エンドペプチ
ダーゼを阻害することにより、記憶に関係があるとされ
るペプチドの代謝を抑制し、健忘症の予防や治療を行う
研究が行われている〔蛋白質・核酸・酵素２５（６）、
５１３（１９８０） ；日本農芸化学会誌５ｇ（１１）
、１１４７（１９８４） ； Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、、４１，６９（１９８３） ：同４２．２３７（１９
８４） ３゜そこで、プロリン特異的エンドベプチダー
ゼを阻害する薬物として、種々のプロリン誘導体が合成
されてきた。例えば、プロリルプロリナール誘導体（蛋
白質・核酸・酵素、 ２９，１２７（１９８４）、日薬
理誌、８９，２４３（１９８７）） 、２−置換（例え
ばアルデヒド、アルキル、アリル、カルボキシまたは水
酸基置換）のＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６１
−３７７６４号、特開昭６１−１８３２９７号、特開昭
６１−２３８７７５号、特開昭６１−２３８７９９号お
よび特開昭６２−１１４９５７号公報参照）、２−オキ
ソピロリジン誘導体（特開昭６２−４６１号公報参照）
、さらには２−非置換のＮ−アシルピロリジン誘導体（
特開昭６２−１１４９７８号公報参照）などであり、こ
れらが次々と合成され、スクリーニングされてきた。
活性化酵素として、子宮中から発見された（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、 １７３，８２７（１９７１）） 、この酵素は
、記憶に関係があるとされるバンプレッシン、ＴＲＨ等
を不活性化することから、プロリン特異的エンドペプチ
ダーゼを阻害することにより、記憶に関係があるとされ
るペプチドの代謝を抑制し、健忘症の予防や治療を行う
研究が行われている〔蛋白質・核酸・酵素２５（６）、
５１３（１９８０） ；日本農芸化学会誌５ｇ（１１）
、１１４７（１９８４） ； Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、、４１，６９（１９８３） ：同４２．２３７（１９
８４） ３゜そこで、プロリン特異的エンドベプチダー
ゼを阻害する薬物として、種々のプロリン誘導体が合成
されてきた。例えば、プロリルプロリナール誘導体（蛋
白質・核酸・酵素、 ２９，１２７（１９８４）、日薬
理誌、８９，２４３（１９８７）） 、２−置換（例え
ばアルデヒド、アルキル、アリル、カルボキシまたは水
酸基置換）のＮ−アシルピロリジン誘導体（特開昭６１
−３７７６４号、特開昭６１−１８３２９７号、特開昭
６１−２３８７７５号、特開昭６１−２３８７９９号お
よび特開昭６２−１１４９５７号公報参照）、２−オキ
ソピロリジン誘導体（特開昭６２−４６１号公報参照）
、さらには２−非置換のＮ−アシルピロリジン誘導体（
特開昭６２−１１４９７８号公報参照）などであり、こ
れらが次々と合成され、スクリーニングされてきた。
第Ｉの本発明は、一般式
〔式中、Ｒは下記のいずれかである。
ＣＨ３（ＣＨｚ）ｎ−
（ここで、ｎは６〜８である。）、Ａはアミノ酸残基で
ある。〕 で示されるピロリジン誘導体に関する。
ある。〕 で示されるピロリジン誘導体に関する。
第２の本発明は、一般式
〔式中、ＲおよびＡは前記と同一である。〕で示される
ピロリジン誘導体を有効成分として含有する抗健忘症剤
に関する。
ピロリジン誘導体を有効成分として含有する抗健忘症剤
に関する。
本発明のピロリジン誘導体は、同一の薬効があることで
知られている唯一の市販商品“アニラセタム”（ロッシ
ェ社）よりはるかに高いプロリン特異的エンドペプチダ
ーゼ阻害活性を示す。
知られている唯一の市販商品“アニラセタム”（ロッシ
ェ社）よりはるかに高いプロリン特異的エンドペプチダ
ーゼ阻害活性を示す。
本発明のピロリジン誘導体の製造法は、（イ）一般式（
ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物Ｒ−５ｏ２−
Ｒ□ （ＩＩ）ｃ式中、Ｒは前記と同一で
あり、Ｒユは水酸基またはハロゲンである。〕 〔式中、Ａはアミノ酸残基である。〕 を縮合反応に付す方法、あるいは（ロ）一般式（ＩＶ）
および（Ｖ）で示される化合物Ｒ？−８ｏ、−Ａ−Ｒ２
（ＩＶ） 〔式中、ＲおよびＡは前記と同一であり、Ｒ２は水酸基
またはハロゲンである。〕 を縮合反応に付す方法などがある。
ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物Ｒ−５ｏ２−
Ｒ□ （ＩＩ）ｃ式中、Ｒは前記と同一で
あり、Ｒユは水酸基またはハロゲンである。〕 〔式中、Ａはアミノ酸残基である。〕 を縮合反応に付す方法、あるいは（ロ）一般式（ＩＶ）
および（Ｖ）で示される化合物Ｒ？−８ｏ、−Ａ−Ｒ２
（ＩＶ） 〔式中、ＲおよびＡは前記と同一であり、Ｒ２は水酸基
またはハロゲンである。〕 を縮合反応に付す方法などがある。
本発明のピロリジン誘導体を抗健忘症剤として使用する
場合は１例えば錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、散剤
、注射剤、貼付剤などの適宜な剤型をもって投与できる
。これらの剤型による各種製剤の調製にあたっては、賦
形剤、溶解補助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤な
どを使用することができる。
場合は１例えば錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、散剤
、注射剤、貼付剤などの適宜な剤型をもって投与できる
。これらの剤型による各種製剤の調製にあたっては、賦
形剤、溶解補助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤な
どを使用することができる。
錠剤、カプセル剤などに混和することのできる補助薬の
具体例は次のものである。トラガントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、微
品性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、前ゲ
ル化スターチ、アルギニン酸などのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラ
クトースまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、単位使
用形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料のほかに
脂肪油のような液状担体を含有することができる。種々
の他の材料は被覆剤としてまたは用量単位の物理的形態
を別の方法で変化するために存在させることができる１
例えば錠剤はシェラツク、シュガーまたは両方で被覆す
ることができる。シロップまたはエリキシルは活性化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレン
ジ香味のような香味剤を含有することができる。
具体例は次のものである。トラガントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、微
品性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、前ゲ
ル化スターチ、アルギニン酸などのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、ラ
クトースまたはサッカリンのような甘味剤、ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤、単位使
用形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料のほかに
脂肪油のような液状担体を含有することができる。種々
の他の材料は被覆剤としてまたは用量単位の物理的形態
を別の方法で変化するために存在させることができる１
例えば錠剤はシェラツク、シュガーまたは両方で被覆す
ることができる。シロップまたはエリキシルは活性化合
物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレン
ジ香味のような香味剤を含有することができる。
注射用の滅菌組成物は注射用水、ゴマ油、ヤシ油、ピー
ナツ油、綿実油などのような天然発生植物油などの賦形
薬中に活性物質を溶解または懸濁させることによって通
例の医薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、
防腐剤。
ナツ油、綿実油などのような天然発生植物油などの賦形
薬中に活性物質を溶解または懸濁させることによって通
例の医薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、
防腐剤。
抗酸化剤などを必要に応じて混和することができる。
この抗健忘症剤の投与は、静脈内注射、皮下注射、筋肉
内注射などの各種注射あるいは経口投与、経皮投与など
の種々の方法によって行なうことができるが、特に好ま
しいのは経口投与ならびに静脈内投与であり、その投与
量は、−般には、経口投与の場合は１日５〜９００■、
静脈内投与の場合は１日１〜５００■が好ましく、１日
数回に分けて投与されてもよい。老人性痴呆症等の健忘
症の種類や症状あるいは投与方法などによりその投与量
は変化することが一般的であり、上記範囲外で投与する
こともできる。
内注射などの各種注射あるいは経口投与、経皮投与など
の種々の方法によって行なうことができるが、特に好ま
しいのは経口投与ならびに静脈内投与であり、その投与
量は、−般には、経口投与の場合は１日５〜９００■、
静脈内投与の場合は１日１〜５００■が好ましく、１日
数回に分けて投与されてもよい。老人性痴呆症等の健忘
症の種類や症状あるいは投与方法などによりその投与量
は変化することが一般的であり、上記範囲外で投与する
こともできる。
以下に本発明のピロリジン誘導体の実施例について述べ
る。
る。
なお、アミノ酸を一般式、
ＮＨ，−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ
で表わすと、Ｑが（ｉ）鎖状構造のもの、（五）環状構
造のもの、（ｕｉ）芳香族構造のものに大別できるが、 （ｉ）の代表例は、実施例１，２，３．６（五）の代表
例は、実施例５，９ （ｉｎ）の代表例は、実施例４，７．８である。
造のもの、（ｕｉ）芳香族構造のものに大別できるが、 （ｉ）の代表例は、実施例１，２，３．６（五）の代表
例は、実施例５，９ （ｉｎ）の代表例は、実施例４，７．８である。
実施例１
ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アラニン（１、２ｇ）お
よびピロリジン（０，３５ｇ）をＤ Ｍ Ｆ （２０ｄ
）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，
０ｇ）および水溶性カルボジイミド（ＩＩｓｃＩ） （
１，Ｏｇ）を水冷下撹拌しながら加え、３０分間撹拌を
続けた。さらに、室温で一夜放置後、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を、１０％クエン酸、７％炭酸水素ナ
トリウムおよび水で洗浄後、ボウショウにて乾燥後、酢
酸エチルを減圧留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させた（０．８２ｇ。
よびピロリジン（０，３５ｇ）をＤ Ｍ Ｆ （２０ｄ
）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，
０ｇ）および水溶性カルボジイミド（ＩＩｓｃＩ） （
１，Ｏｇ）を水冷下撹拌しながら加え、３０分間撹拌を
続けた。さらに、室温で一夜放置後、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を、１０％クエン酸、７％炭酸水素ナ
トリウムおよび水で洗浄後、ボウショウにて乾燥後、酢
酸エチルを減圧留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させた（０．８２ｇ。
５７％）。
実施例２
実施例１のｐ−トルエンスルホニル−し−アラニンの代
わりに、ｐ−ｈルエンスルホニルーグリジンを用いるこ
とにより製造した。
わりに、ｐ−ｈルエンスルホニルーグリジンを用いるこ
とにより製造した。
実施例３
ｐ−トルエンスルホニル−し−ロイシンを用いることに
より実施例１と同様の方法により製造した。
より実施例１と同様の方法により製造した。
実施例４
ｐ−ｈルエンスルホニルーＬ−フェニルアラニンを用い
ることにより実施例１と同様の方法により製造した。
ることにより実施例１と同様の方法により製造した。
実施例５
ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−プロリンを用いることに
より実施例１と同様の方法により製造した。
より実施例１と同様の方法により製造した。
実施例６
２−ナフチルスルホニル−Ｌ−ロイシンを用いることに
より実施例１と同様の方法により製造した。
より実施例１と同様の方法により製造した。
実施例７
２−ナフチルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンを用い
ることにより実施例１と同様の方法により製造した。
ることにより実施例１と同様の方法により製造した。
実施例８
オクチルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンを用いるこ
とにより実施例１と同様の方法により製造した。
とにより実施例１と同様の方法により製造した。
実施例９
Ｎ−オクチルスルホニル−Ｌ−プロリルピロリジン（化
合物恥９）の合成 オクチルスルホニルクロリド（２１３■）、Ｎ−Ｌ−プ
ロリルピロリジン・塩酸塩（２０４■）およびトリエチ
ルアミン（０，２８ｍ１）をジクロルメタン（５ｍｌ）
に溶解し、２時間室温で撹拌した。ジクロルメタンを減
圧留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、０．１ＭＨ（１
１，０，ＩＭＮａＯＨおよび水で洗浄後、ボウショウに
て乾燥し、酢酸エチルを減圧留去後。
合物恥９）の合成 オクチルスルホニルクロリド（２１３■）、Ｎ−Ｌ−プ
ロリルピロリジン・塩酸塩（２０４■）およびトリエチ
ルアミン（０，２８ｍ１）をジクロルメタン（５ｍｌ）
に溶解し、２時間室温で撹拌した。ジクロルメタンを減
圧留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、０．１ＭＨ（１
１，０，ＩＭＮａＯＨおよび水で洗浄後、ボウショウに
て乾燥し、酢酸エチルを減圧留去後。
目的物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた（１６
０■、４７％）。
０■、４７％）。
これらの化合物の理化学的性状を表−１に示す。
（以下余白）
旧
の
プロ１ン エンドペプチダーゼ の阻式（Ｉ）の
化合物のプロリン特異的エンドペプチダーゼ活性阻害効
果を、同ペプチダーゼの残存活性によって示した。実験
法は、芳本忠、鶴大典：蛋白質、核酸、酵素、聾（２）
、１２７（１９８４）に準拠したものである。この方法
は、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡを用いる方法である。
化合物のプロリン特異的エンドペプチダーゼ活性阻害効
果を、同ペプチダーゼの残存活性によって示した。実験
法は、芳本忠、鶴大典：蛋白質、核酸、酵素、聾（２）
、１２７（１９８４）に準拠したものである。この方法
は、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡを用いる方法である。
すなわち、２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，０）
１ ｍｕに０．２５−の酵素液と、４０％ジオキサン
に溶かした５ｍＭの下記の式で示すＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−ｐＮＡ （生化学工業およびＢＡＣＨＥＭ社より市販
）０．２５−を加え、３０℃で５分反応させる。１Ｍ酢
酸緩衝液（ｐＨ４，０）０．５ｍｎを加えて反応を止め
、４１０ｎｍでの吸光度を測定する。
１ ｍｕに０．２５−の酵素液と、４０％ジオキサン
に溶かした５ｍＭの下記の式で示すＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ
−ｐＮＡ （生化学工業およびＢＡＣＨＥＭ社より市販
）０．２５−を加え、３０℃で５分反応させる。１Ｍ酢
酸緩衝液（ｐＨ４，０）０．５ｍｎを加えて反応を止め
、４１０ｎｍでの吸光度を測定する。
結果は１表−２に示した通りである。なお、標準として
公知のアニラセタムを用いて、その場合の残存活性も示
しである。特に断わらない限り、終濃度は１ｍＭである
。
公知のアニラセタムを用いて、その場合の残存活性も示
しである。特に断わらない限り、終濃度は１ｍＭである
。
表−２
化合物Ｎａ 残存活性（％）
１ ５１．２
２ ３４．９
３ ４５．２
４ １３．３
５ １３．６本
６６３．９
７ ７６．５
８ ２３．９ ＊
９ ７０．４車
アニラセタム ８６．８
本最終濃度０．１ｍＭ
残存活性（％）の数値が小さいほどプロリン特異的エン
ドペプチダーゼ活性の阻害効果が大きいことを示す。
ドペプチダーゼ活性の阻害効果が大きいことを示す。
本のあるものは、本のないものに較べて最終濃度が１７
ＩＯであるから、とくに効果が大きいグループである。
ＩＯであるから、とくに効果が大きいグループである。
本発明により、新規な化合物を提供するとともに、これ
を有効成分とする抗健忘症剤は、市販品に較べて、はる
かに高いプロリン特異的エンドペプチダーゼ活性の阻害
による抗健忘効果を示す。
を有効成分とする抗健忘症剤は、市販品に較べて、はる
かに高いプロリン特異的エンドペプチダーゼ活性の阻害
による抗健忘効果を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは下記のいずれかである。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎ− （ここで、ｎは６〜８である。）、Ａはアミノ酸残基で
ある。〕 で示されるピロリジン誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲおよびＡは前記と同一である。〕で示される
ピロリジン誘導体を有効成分として含有する抗健忘症剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1321830A JP2930337B2 (ja) | 1989-12-12 | 1989-12-12 | ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1321830A JP2930337B2 (ja) | 1989-12-12 | 1989-12-12 | ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03181475A true JPH03181475A (ja) | 1991-08-07 |
| JP2930337B2 JP2930337B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=18136899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1321830A Expired - Fee Related JP2930337B2 (ja) | 1989-12-12 | 1989-12-12 | ピロリジン誘導体およびそれを有効成分とする抗健忘症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2930337B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000006159A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic sulphonamide derivatives |
| US7078424B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-07-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
-
1989
- 1989-12-12 JP JP1321830A patent/JP2930337B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7078424B2 (en) | 1998-06-03 | 2006-07-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US7459473B2 (en) | 1998-06-03 | 2008-12-02 | Glia Med, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| WO2000006159A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic sulphonamide derivatives |
| US6355655B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-03-12 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic sulphonamide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2930337B2 (ja) | 1999-08-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
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