JPH03181414A - 生体組織内に移植のためのまたは活性成分を徐放的に該組織内にデリバーするためのバイオ崩壊性組成物および活性成分をその徐放によって生体組織内にデリバーする方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生体組織への改良されたドラッグデリバリ−に
関する。特に本発明は生体組織内移植（ｉｍｐｌａｎｔ
ａｔｉｏｎ）用および徐放（５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅ
ｌｅａｓｅ　）による組織への活性成分デリバリ−用バ
イオ崩壊性（ｂｉ’ｏｅｒｏｄｉｂｌｅ　）組成物およ
び徐放により活性成分を生体組織にデリバーする方法に
関する。

（従来技術及び課題） 薬剤、治療剤又はドラッグの様な活性成分の生体組織内
への徐放は医療分野で従来から求められて来た目標であ
ったのである。例えば手術で、すぐに傷口を殺菌したり
、あるいは手術が行なわれ、傷口をとじて、縫合した場
合の後でさえしばらく外科処置をした部位又は傷口部分
の殺菌を続けることは必要である。例えば生体組織内へ
の移植により外科処置部位又は傷口と接触させておき不
連続的な時間間隔（ｄｉｓｃｒｅｔｅｔｉｍｅ　　１ｎ
ｔｅｒｖａＩ　）にわたり薬剤又はドラッグの様々活性
成分をつづけて放出する徐放性製薬組成物はしたがって
当然重要な価値あるものとなる。

従来からドラッグデリバリ−デバイス、システム又は組
成物中に含有された活性成分を調節しながら又は持続的
に放出するドラッグデリバリ−デバイス、システム又は
組成物の開発努力がなされている。米国特許第４０９３
７０９号、第４．１３Ｌ６４８号、第４．１３ａ３４４
号および第４１８Ｑ６４６号にはいづれも有用な薬剤を
調節された速度で放出するポリマーが発表されており、
それには（ｉ〉ポリ（２２−ジオキソ−Ｌ４−シクロヘ
キサンジメチレンテトラヒドロフラン）、（ｉ）ポリ（
２，２−ジオキン−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロ
フラン）および（ｌｉｉ）上記２種のポリマー（＋）と
（ｉ）の繰り返し単位より成るコポリマーがある。米国
特許第４３４１％７０９号はドラッグデリバリ−デバイ
スおよび上記ポリマー（＋）と（ＩＩ）の外に各ポリマ
ーとそれらの崩壊速度調整に協力する崩壊速度調整剤を
含む組成物に関する。ポリマーの崩壊速度減少用崩壊速
度調整剤はバイオ分解系が液体内におかれた場合にｐＨ
を少なくも７に促進し、また酸化物、重炭酸塩、亜硫酸
塩、硫酸塩、りん酸塩、金属元素、水素化物、水酸化物
およびアミンの様な他の物質の他に炭酸カルシウムおよ
び炭酸ナトリウムの様た炭酸塩をあげることができる。

米国特許第４１１５５４４号はポリマー（ｉ）、（ｉ１
）および（ｔｉｔ）のうちの１を含む眼治療システムに
関するが、米国特許第４１２２１５８号は特にポリマー
０）を含む局所火傷治療調整物を発表している。また米
国峙許第４３２２．３２３号は界面活性剤である崩壊速
度調整剤の他にポリマー（＋）を含むドラッグデリバリ
−デバイスに関する。

上記ポリマー（ｉ）、（＋Ｄおよび（ｌｉｔ）より成る
徐放デリバリ−システムの担体の分解の正確なコントロ
ールは極めてむつかしい。例えば（ｉ）生体組織内移植
に際して傷口又は外科処置部位に薬剤又は治療剤が迅速
デリバーすることモして傷又は手術口が閉じられた後で
さえしばらくこの薬剤又はドラッグの必要薬量が組織に
コントロールされた持続放出をなすことは極めてむつか
しい。

治療剤のこのコントロールされた徐放と生体組織内への
デリバリ−はげがおよび（又は）手術によっては医療や
手術分野においてたいへん重要なものである。例えば骨
折の場合、骨折傷害部位への抗体のデリバリ−を伴なう
血液の局所的な循還は断たる１．シたがって骨折周辺部
分は本質的に自動的に感染の影響をうげる。現今の骨折
治療の医療上のプラクテイスでは死滅組織の即時除去後
に骨折部分を不動化することである。この点で傷口は決
して外科的に閉じられることなくむしろそれ自体の治癒
力にまかせられる。

したがって消毒剤の様な治療剤の即時のデリバリ−と治
癒促進のため骨折部位にそれの継続的デリバリ−が極め
て必要である。しかし骨折部位への適当なドラッグの迅
速デリバリ−とドラッグの持続デリバリ−調整はむつか
しかったので細菌伝染が急速に広がったりしたのである
。

（ｉｌｌ！題の解決） したがって本発明の目的は特に生体組織内に移植された
デバイスによって長時間生体組織へ治療剤又は活性成分
をデリバリ−することを改良するにある。

また本発明の目的はある時間にわたり生体組織へ活性成
分又は治療剤を放出することを調整することを改善する
にある。

本発明の他の目的は生体組織内へのはじめの移植から−
定時間の経過までの時間にわたり活性成分又は治療剤が
放出するのを改良することにある。

更に不発明目的は特に抗生物質を傷口又は手術部位に徐
放するデバイスにより、傷口又は手術部位への抗生物質
デリバリ−を改良することにある。

活性成分を生体組織内に徐放する組成物の不完全な分解
を防止することも本発明のさらなる目的である。

更に本発明の他の目的は活性成分担体の不完全分解をお
こしかつ生体組織へのコントロールされた徐放性に悪影
響をもつ活性成分の酸性効果を制御するにある。

これらの目的は生体組織に移植されかつ組織内に活性成
分を徐放によりデリバリ−するバイオ崩壊性組成物に関
する本発明によって達成される。上記組成物は活性成分
：および生体組織と接触すると加水分解して上記活性成
分を生体組織内に徐放によりデリバーするバイオ崩壊性
製薬上許容される担体；および上記担体の加水分解的な
分解を調節して上記活性成分の上記徐放を調整する物質
より成りかつ上記担体は式： によって示される２種の異なったポリマーの混合物より
戒るｉ放物である。（上式において （ｉ）　　Ｒ１は炭素原子１乃至１０をもつアルキレン
；炭素２乃至１０をもつアルケニレン、炭素２乃至６を
もつアルキレンオキシ；炭素３乃至７をもつシクロアル
キレン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至７を
もつアルコキシ、および炭素２乃至７をもつアルケニル
、および炭素ｌ乃至ｌＯをもつアルキレンで置換された
炭素３乃至７をもつシクロアルキレン；炭素４乃至７を
もつシクロアルケニレン；炭素１乃至７をもつアルキル
、および炭素１乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至７
をもつアルケニルおよび炭素１乃至１０’ａ’もつアル
キレンで置換された炭素４乃至７をもつシクロアルケニ
レン；炭素６乃至１２をもつアリーレン；炭素１乃至７
をもつアルキル、炭素ｌ乃至７をもつアルキルオキシ、
炭素２乃至７をもつアルケニルおよび炭素１乃至１０を
もつアルキレンで置換された炭素６乃至１２をもつアリ
ーレンより成る２価、３価および４価の基より成る群か
らえらばれた基をあられし；（ＩＩ）　　Ｒ１とＲ３は
炭素ｌ乃至７をもつアルキル、炭素２乃至７をもつアル
クニル、炭素６乃至１２をもつアリール、又は式中のジ
オキシ炭素原子に共有結合した酸素原子をもつ基をあら
れし、酸素原子をもつ基の場合其２とＲ３は炭素１乃至
７をもつアルキルオキシ；炭素２乃至７をもつアルケニ
ルオキシ；および炭素６乃至１２をもつ了り−ルオキシ
から無関係にえらばれた基であり、また、Ｒ２とＲ３の
１方のみが上記基からえらばれたときは他のＲ２とＲ３
は炭素１乃至７をもつアルキル；炭素２乃至７をもつア
ルケニル；および炭素６乃至１２をもつアリールより成
る群からえらばれ； （Ｉ［［）　　Ｒ，およびＲ３は互いに分子内共有結合
し且つ式中の同じジオキシ炭素原子とも共有結合して、
炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環（この場合、少な
くもＲＺとＲ３の１方が環酸素原子を形成する酸素原子
をもつ基であり、Ｒ２とＲ１が炭素２乃至６をもつアル
キレン；炭素２乃至６をもつアルケニレン：炭素２乃至
６をもつアルキレンオキシ：炭素２乃至６をもつアルケ
ニレンオキシ；炭素２乃至５をもつアルキレンジオキシ
：炭素２乃至５をもつアルケニレンジオキシ；オキサ；
および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至７をも
つアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケニルおよ
び炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置換されてい
る炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環より成る群から
えらばれた部分を含有している）を生成する： （ＩＶ）　　Ｒ，およびＲ３は互いに分子内共有結合し
且つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、炭
素８乃至１２および酸素原子をもつ縮合多環式環（この
場合、少なくもＲ２とＲ３の１方が環酸素を形成する酸
素原子をもつ基であり、Ｒ２とＲ３が炭素８乃至１２を
もつアラルキレン、炭素８乃至１２をもつアラルキレン
、炭素８乃至１２をもつアリールオキシ、炭素８乃至１
２をもつアラルキレンオキシ、炭素８乃至１２をもつア
ラルキレンオキシ、炭素８乃至１２をもつアラルキレン
ジオキシ、炭素８乃至１２をもつアラルケニレンジオキ
シ；オキサ；または炭素１乃至７をもつアルキル、炭素
ｌ乃至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつア
ルケニルおよび炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで
置換された炭素８乃至１２および酸素原子をもつ縮合多
環式環より成る群からえらばれた部分を含有している）
を生成し； （Ｖ）　　Ｒ，およびＲ３は互いに分子内共有結合し且
つ式中の同じジオキシ炭素原子とも結合して、５又は６
員炭素環式環を形成し；かつ ｎは１０乃至１０７である。） 上記担体は、次のポリマーオルトエステル（ｉ）と（ｉ
１）　：巾は約１００乃至３００であり；かつ ｎは約５０乃至４００である。

本発明はまた活性成分を徐放により生体組織内にデリバ
ーする方法にも関する。その方法は生体組織内に活性成
分；および生体組織と接触の際加水分解的に分解して生
体組織内に徐放によりデリバーをするバイオ崩壊性製薬
上許容される担体；および上記担体の加水分解を調整し
て上記活性成分の上記徐放を調整する物質；より成る組
成物を移植する工程より成りかつ上記担体は式： によって示される２棟の異なったポリマーブレンドより
成る。（上式中 （ｉ）　　Ｒｒは炭素１乃至１０をもつアルキレン、炭
素２乃至１０をもつアルケニレン；炭素２乃至６をもつ
アルキレンオキシ；炭素３乃至７をもつシクロアルキレ
ン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至７をもつ
アルコキシ、および炭素２乃至７をもつアルケニル、お
よび炭素１乃至１０をもつアルキレンで置換された炭素
３乃至７をもつシクロアルキレン；炭素４乃至７をもつ
シクロアルケニレン；炭素１乃至７をもつアルキル、お
よび炭素１乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至７をも
つアルケニルおよび炭素ｌ乃至ＩＯをもつアルキレンで
置換された炭素４乃至７をもリンクロアルケニレン；炭
素６乃至１２をもつアリーレン；炭素１乃至７をもつア
ルキル、炭素１乃至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃
至７をもつアルケニル、および炭素１乃至１０をもつア
ルキレンで置換された炭素６乃至１２をもつアリーレン
より成る２価、３価および４価の基の群からえらばれた
基であり； （ｎ）　　Ｒ２およびＲ１は炭素１乃至７をもつアルキ
ル、炭素２乃至７をもつアルケニル、炭素６乃至１２を
もつアリール、又は式中のジオキシ炭素原子に共有結合
した酸素原子をもつ基であり、酸素原子をもつ基の場合
、Ｒ２とＲ３は炭素ｌ乃至７をもつアルキルオキシ：炭
素２乃至７をもつアルケニルオキシ；炭素６乃至１２を
もつアリールオキシよりＪｊｋる群から無関係にえらば
れた基であり、またＲ２と８３の１方のみが上記各基か
らえらばれたときはＲ２とＲ３の他方は炭素１乃至７を
もつアルキル；炭素２乃至７をもつアルケニル；および
炭素６乃至１２をもつアリールからえらばれる； （ＩＩＩ）　　ＲｚおよびＲ３は互いに分子内共有結合
し且つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、
炭素５乃至８および酸素原子をもつ複素＠（この場合、
Ｒ２とＲ３の少なくも１は環酸素原子を形成する酸素原
子をもつ基であり、Ｒ２とＲ３が炭素２乃至６をもつア
ルキレン；炭素２乃至６をもつアルケニレン；炭素２乃
至６をもつアルキレンオキシ；炭素２乃至６をもつアル
ケニレンオキシ；炭素２乃至５をもつアルキレンジオキ
シ；炭素２乃至５をもつアルケニレンジオキシ；オキサ
：および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至７を
もつアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケニル、
および炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置換され
た炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環より戊る群から
えらばれた部分を含有している）を形成する；（■）　
　Ｒ＋およびＲ１は互いに分子内共有結合し且つ式中の
同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、炭素８乃至１
２および酸素原子をもつ縮合多環式環（この場合、Ｒ２
とＲ３の少なくも１は環酸素原子を形成する酸素原子を
もつ基であり、Ｒ２とＲ３が炭素８乃至１２をもつアラ
ルキレン；炭素８乃至１２をもつアラルケニレン；炭素
８乃至１２をもツアリールオキシ；炭素８乃至１２なも
つアラルキレンオキシ；炭素８乃至１２をもつアラルケ
ニレンオキシ；炭素８乃至１２をもつアラルキレンジオ
キシ；炭素８乃至１２をもつアラルケニレンジオキシ；
オキサ；および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃
至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケ
ニル、および炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置
換された炭素８乃至１２および酸素原子をもつ縮合多環
式環より成る群からえらばれた部分を含有する）を形成
し； （Ｖ）　　Ｒ２およびＲ３は互いに分子内共有結合し且
つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して５又は
６員炭素環式項を形成し；かつ ｎは１０乃至１０’である。） 上記担体は次のポリマーオルトエステル（ｉ）と（ｉ）
：（但しｍは約１００乃至３００とする）および（但し
ｎは約５０乃至４００とする） のブレンドより成るものが好ましい。

更に本発明は生体組織内に移植し活性成分を侘放によっ
て組織内にデリバーするバイオ崩壊性組成物に関する。

この組成物は活性成分：および生体組織と接触すると加
水分解して活性成分を徐放によって生体組織内にデリバ
ーするバイオ崩壊性の製薬上許容される担体；および上
記担体の加水分解を調節して上記活性成分の徐放を調節
する物質；より成りかつ上記担体と物質は上記活性成分
の移植直後から約４０時間まで特定薬量以上に活性成分
の徐放を保証する量を含む。また本発明は活性成分；お
よび生体組織と接触して上記活性成分を徐放により生活
組織内にデリバーするバイオ崩壊性の製薬上許容される
担体；および上記担体の加水分解を調節して上記活性成
分徐放を調節する物質より成りかつ上記担体と物質が移
植直後から約４０時間まで特定薬量以上の上記活性成分
の徐放を保証する量を含んでいる組成物を、生体組織内
に移植する工程より成る活性成分を徐放により生体組織
内にデリバーする方法に関する。

本発明は活性成分を傷口又は手術の部位に迅速にデリバ
ーすることとこの活性成分を一定時間にわたり徐放する
ことを目的としている。これらの目的はしばしば相互に
相客れなかったのである。本発明によって活性成分の適
当薬量が一定期間にわたり迅速［実にデリバーされるの
で、消毒処置の様な所要部位の治療処置を大変改善する
。これは傷口又は手術部位への抗生物質デリバリ−の場
合には特に重要である。

これについて本発明は下記理由で抗生物質治療の適応性
をずっと広範囲の抗生物質が使用できるようにまで拡大
したのである。抗生物質の様な多くの活性成分は、ルイ
ス酸の概念で、あるいはこの抗生物質が他の化合物によ
って供与された電子を受容する点であるいはプロンステ
ッド−ローリ−プロトン供与体（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌ
ｏｗｒｙ　ｐｒｏｔｏｎｄｏｎｏｒ　）の概念で“酸性
゛である。故にこの“酸性１抗生物質は生体組織の様な
水性環境に入れられると直ちに抗生物質の担体の迅速な
分解を開始する。本発明は治療用剤又は抗生物質それ自
体による担体動員の不完全な分解又は崩壊の危険を防止
するので、適量の薬剤が生体内移植に際して以後一定期
間にわたり提供できるのである。

以下本発明を更に具体的に説明する。

上記のとおり、本発明の組成物は活性成分、および製薬
上許容されるバイオ崩壊性担体、および担体の加水分解
調節用の物質より成る。この活性成分には鎮痛剤、解熱
剤、抗炎症剤、抗微生物剤、抗ウィルス剤、利尿剤およ
び抗生物質の様な公知の生物学的治療用剤がある。特に
抗生物質の様な活性成分は生体組織自体と接触したとき
又は生体組織内に移植されたときルイスｒ！１．電子対
受容体又はプロンステツドーローレープロトン供与体に
関連して酸性環境を与える。故に本発明の関連において
その組成物、即ちその特定の担体の不完全な（ｐｒｅｍ
ａｔｕｒｅ　）　敵性分解又は加水分解を完全に避ける
又は防ぐことは極めて重要である。

特に、特定の活性成分としてはセファゾリン；セファゾ
リンの製薬上許容される塩、ゲンタマイシン；ゲンタマ
イシンの製薬上許容される塩、インドメタシン；インド
メタシンの製薬上許容される塩、トブラマイシン；トブ
ラマイシンの製薬上許容される塩、アズトレオナム（ａ
ｚｔｒｅｏｎａｍ）；アストレオナムの製薬上許容され
る塩、アミカシン；アミカシンの製薬上許容される塩、
セホラニド（ｃｅｆｏｒａｎｉｄｅ）；セホラニドの製
薬上許容される塩およびそれらの混合物より成る群から
えらばれたものが好ましい。特に好ましい活性成分には
インドメタシン、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンｍＭ
塩、トブラマイシン、アズトレオナム、アミカシン、セ
ホラニドおよびナトリウムセファゾリンおよびそれらの
混合物があげられる。特に本発明用に好ましい抗生物質
にはセファロスポリンがあり、この中ではナトリウムセ
ファゾリンが好ましい。

特にセファゾリンの様な第１世代セファロスポリンはグ
ラム陽性菌に対する活性を与える。一方、拡大されたス
ペクトルのセファロスポリンはグラム−陰性菌に対する
活性を増すが、グラム陰性菌に対する活性は小さい。セ
ファゾリン自体は中程度の活性スペクトルおよび良好な
力価を与えるが生体組織内移植後の半減期はＬ８時間で
ある。したがってこの特定の活性成分と共に他の活性成
分の徐放をなすことは無価値である。セファゾリンはア
ズトレオナムおよび（又は）ゲンタマイシンと混合して
適用性と効果を向上できる。

本発明の活性成分用の具体的な担体は生体組織と接触す
ると分解して活性成分を徐放して生体組織内にデリバー
する担体であって式： をもつ２種の異なったポリマーの混合物より成る製薬上
許容されるバイオ崩壊性担体である。

（上式中 （ｒ）　　Ｒ＋は炭素１乃至１０をもつアルキレン、炭
素２乃至１０をもつアルケニレン、炭素２乃至６をもつ
アルキレンオキシ；炭素３乃至７をもつシクロアルキレ
ン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭素ｌ乃至７をもつ
アルコキシ、および炭素２乃至７をもつアルケニル、お
よび炭素１乃至１０をもつアルキレンで置換された炭素
３乃至７をもつシクロアルキレン；炭素４乃至７をもつ
シクロアルケニレン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭
素１乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至７をもつアル
ケニルおよび炭素１乃至１０をもつアルキレンで置換さ
れた炭素４乃至７をもつシクロアルケニレン；炭素６乃
至１２をもつアリーレン；炭素１乃至７をもつアルキル
、炭素ｌ乃至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７を
もつアルケニル、および炭素１乃至１０をもつアルキレ
ンで置換された炭素６乃至１２をもつアリーレンより成
る２価、３価および４価の基鮮からえらばれた基であり
； （ｎ）　　Ｒ２およびＲ３は炭素１乃至７をもつアルキ
ル、炭素２乃至７をもつアルケニル、炭素６乃至１２を
もつアリール、又は、式中のジオキシ炭素原子に共有結
合している酸素原子をもつ基であり；酸素原子をもつ基
の場合Ｒ２とＲ３は各々無関係に炭素１乃至７をもつア
ルキルオキシ；炭素２乃至７をもつアルケニルオキシお
よび炭素６乃至１２をもつアリールオキシより成る群か
らえらばれた基であり；またＲ２とＲ３の１方のみが上
記基からえらばれたとぎはＲ２とＲ３の他方は炭素１乃
至７をもつアルキル、炭素２乃至７をもつアルケニルお
よび炭素６乃至１２をもつアリールより戒る群からえら
ばれる； Ｏｎ）　　Ｒ，およびＲ３は互いに分子内共有結合し且
つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、炭素
５乃至８と酸素原子をもつ複素環（この場合、Ｒ２とＲ
３の少なくも１はＪｌｊＩｌ素原子を形成する酸素原子
をもつ基であり、Ｒ２とＲ３が炭素２乃至６をもつアル
キレン；炭素２乃至６をもつアルケニレン：炭素２乃至
６をもつアルキレンオキシ；炭素２乃至６をもつアルケ
ニレンオキシ；炭素２乃至５をもつアルキレ／ジオキシ
；炭素２乃至５をもつアルケニレンジオキシ；オキサ；
および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至７をも
つアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケニルおよ
び炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置換された炭
素５乃至８と酸素原子をもつ複素環より成る群からえら
ばれた部分を含有している）を形成し；（ＩＶ）　　Ｒ
４およびＲ３が互いに分子内共有結合し且つ式中の同一
ジオキシ炭素原子とも共有結合して、炭素８乃至１２お
よび酸素原子をもつ縮合多環式環（この場合、Ｒ２とＲ
３の少なくも１が環酸素原子を形成する酸素原子をもつ
基であり、ａｘとＲ３が炭素８乃至１２をもつアラルキ
レン；炭素８乃至１２をもつアラルケニレン；炭素８乃
至１２をもつアリールオキシ；炭素８乃至１２をもつア
ラルキレンオキシ；炭素８乃至１２をもつアラルケニレ
ンオキシ；炭素８乃至１２をもつアラルキレンジオキシ
；炭素８乃至１２ヲモつアラルケニレンジオキシ；オキ
サ：および炭素ｌ乃至７をもつアルキル、炭素ｌ乃至７
をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケニル
、および炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置換さ
れた炭素８乃至１２および酸素原子なもつ絹合多環式壌
より成る群からえらばれた部分を含有する）を形成し； （Ｖ）　　Ｒ２およびＲ３が互いに分子内共有結合し且
つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、５又
は６員炭素項式項を形成し；かつ ｎは１０乃至１０’である。） ここで、アルキレンとは直鎖又は分岐鎖の２価、３価又
は４価のアルキレン基をあられし、例えばＬ２−エチレ
ン；Ｌ３−プロピレン；　Ｌ２−プロピレン、Ｌ４−ブ
チレン、１．５−ペンチレア、Ｌ６−ヘキシレン、Ｌ２
．５−ヘキシレン、 Ｌ３，６−ヘキシレン、 Ｌ７−へブチレン、 ２−メチル −１，７−へブチレン、Ｌ８−オクチレン、１．１０−
デシレア等がある。

アルケニレンとは、不飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例え
ばＬ４−ブチ−２−エニレン、Ｌ６−ヘキセ−３−エニ
レン、Ｌ７〜ヘプテ−３−エニレン、Ｌ８−オフチー３
−エニレン、Ｌ９−ノネー３−エニレン、４−プロピル
−（Ｌ６−ヘキセ−３−エニレン）、５−メトキシ−（
Ｌ６−ヘキセ−３−エニレン＞、２−７’ロペニルー（
ｉ，６−ヘキセ−３−エニレン）等をいう。

シクロアルキレンにはシクロプロピレン、シクロフチレ
ア、シクロペンチレア、シクロヘキセレ／、およびシク
ロへブチレンの様な単環状シクロアルキレンがある。同
様にアルキルおよびアルキルオキシ、アルケニル又はア
ルキレンで置換されたシクロアルキレンには、２−メチ
ル−Ｌ３−シクロプロピレン、２−メチル−Ｌ４−シク
ロペンチレア、２−メチル−１，６−シクロヘキシレン
、ｌ−メチレアーシクロヘキシレン、Ｌ６−シメチレン
ーシクロヘキシレン、２−エトキシ−２，３−シクロプ
ロピレン、５−ブトキシ−Ｌ４−シクロペンチレア、２
−メトキシ−Ｌ４−シクロヘキシレン、２−７’ロペニ
ル−１，５−シクロペンチレア、２−インブテニル−Ｌ
６−シクロヘキセレ／の様な置換シクロアルキレンがあ
る。

シクロアルケニレンとアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル又はアルキレンで置換されたシクロアルケニレンの例
にハ、１．４−シクロペンテ−２−エニレン、Ｌ５−シ
クロペンテ−３−エニレン、Ｌ６−シクロヘキセ−２−
エニレン、Ｌ６−ジメチレ／−シクロヘキセ−２−エニ
レン、５−メチル−（Ｌ４−シクロペンテ−２−エニレ
ン）、６−エチ＃−（Ｌ４−シクロヘキセ−２−エニレ
ン）、６−ニトキシー（Ｌ５−シクロヘキセ−２−エニ
レ／）、２−プロピル−（Ｌ５−シクロヘキセ−３−ユ
ニしン）、２−メトキシ−（Ｌ４−シクロヘキセ−２−
エニレン）、２−メトキシ−（Ｌ４−シクロヘプテ−２
−エニレン）、１−メチレ／−（Ｌ６−シクロヘキセ−
２−エニレン）の球ｔ、ｃＪＩＪＪ状シクロアルケニレ
ンカアル。

アリーレン、およびアルキル、アルケニル、アルコキシ
又はアルキレンで＊ａされたアリーレンには、フェニレ
ン、フェニルアルキレン、フェニルアルケニレン、Ｌ４
−フェニル−ジメチレン、Ｌ４−フェニル−ジエチレン
、２−エチル−いトフェニルジメチレン、２−メチル−
Ｌ４−フエニルジメチレン、２−メトキシ−１，４−フ
ェニレン、２−フロビル−Ｌ４−フェニレン、２−７’
ロピレン−Ｌ４−フエニルジメチレン、ナレタレンの株
なベンゾイド基がある。

アルキルには、直鎖と分岐鎖のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−アミル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、および種々の位置的アイ
ツマ、例えばイノプロピル、ｔ−ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、イソアミル、インヘキシル、ｔ−ヘプチル等がある
。

アルケニルは、直鎖および分岐鎖の低級アルケニル基、
例えば１−プロペニル、２−プロペニル又はアリル、１
−フチニル、２−ブテニル、１〜ペンテニル、２−エチ
ニル寺および対応する位置的アイソマー、例えば１−イ
ンブテニル、２−インブテニル、２−ｓｅｅ−フチニル
、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ペンテ
ニル、２３−ジメチル−３−ヘキセニル等が含まれる。

アルコキシ又はアルキルオキシには、直鎖および分岐鎖
の低級基およびその位置的アイソマーがあり、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキン、ブトキシ、ｎ−ペント
キシ、ｎ−ヘキソキシ、インプロポキシ、２−ブトキシ
、インブトキシ、３−ペントキシ、等がある。

アルケニルオキシには、直鎖および分岐鎖の低級アルク
ニルオキシ基およびその位置的アイソマーが含まれ、例
えばエテンオキシ、プロペンオキシ、ブテンオキシ、ペ
ンテンオキシ、ヘキセンオキシ、イソプロペンオキシ、
インブテンオキシ、５ｅｃ−ブテンオキシ、２−メチル
−１−ブテンオキシ、２−メチル−２−ブテンオキシ、
２３−ジメチル−３−ブテンオキシ、等がある。

アルキレンオキシは、直鎖および分岐鎖のアルキレンオ
キシ基を包含し、例えばＬ３−プロピレンオキシ、Ｌ４
−プチレンオキシ、Ｌ５−ペンテンオキシ、Ｌ６−ヘキ
センオキシ、２．２−ジメチル−Ｌ４−ブチレンオキシ
、等がある。同様にアルケニレンオキシはプロペ−１−
エニレンオキシ、Ｌ４−ブチル１−エニレンオキシ、Ｌ
４−ブチ−２−ｘ＝ｖｙオキシ、Ｌ５−ペンチル１−エ
ニレンオキシ、Ｌ６−ヘキセ−１−エニレンオキシ等の
様な基がある。

アルキレンジオキシおよびアルケニレンジオキシとは、
直鎖および分岐鎖の基、例えばＬ３−プロピレンジオキ
シ、Ｌ４−ブチレンジオキシ、Ｌ５−ペンチレンジオキ
シ、Ｌ６−ヘキセンオキシ、およびＬ７−へブチレンジ
オキン：　１、　３−７’ロペーｌ−エニレンジオキシ
、Ｌ４−ブチ−１−エニレンジオキシ、Ｌ４−ブチ−２
−エニレンジオキシ、Ｌ５−ペンテ−１−エニレンジオ
キシ、Ｌ６−ヘキセ−１−エニレンジオキシ等をあられ
丁。

アリールオキシ、アラルキレンオキシ、アラルキレンオ
キシ、アラルキレンジオキシおよびアラルキレンオキシ
は、フェニルのようなアリール、フェニルオキシのよう
なアリールオキシ、フェニルオキシをあられし、ツレは
上に説明したとおりのアルキレンオキシ、アルケニレン
オキシ、アルキレ／ジオキシの部分を持っていてよい。

Ｒ２と８３が一緒にｋつた場合に形成される炭素５乃至
８および酸素原子をもつ複素環はジオキソラニル、ジオ
キサニル、ジオキサニル、ジオキソカニル（ｄｉｏｘｏ
ｃａｎｙｌ）。

ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、フリル、ジヒド
ロフラニル、ピラニル、才力ニル（ｏｃａｎｙｌ　）お
よびオキセパニルの様な複素環であられされる。

少なくも１又は２個の環を形成している酸素原子を有す
る縮合多環式環は、複素環とアリール環とが共有された
２個の炭素原子をもつ様な環構造を持つもので、例えば
ベンズフリル、ベンズピラニル、４５−ベンズ−Ｌ３−
ジオキサニル、５６−ベンズ−Ｌ３−シオキセパニル、
４．５−ベンズ−Ｌ３−ジオキソラニル、４５−ベンズ
−Ｌ３−シオキンラニル、４．５−ベンズ−Ｌ３−ジオ
キソカニル、へ６−ペンズーＬ３−ジオキンカニル、ら
７−ペンズーＬ３−ジオキンカニル、Ｒ７−ペンズーＬ
３−ジオキンカニル、およびベンズ−Ｌ３−ジオキサニ
ルより成る群がらえらばれた基である。

Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成された炭素５又は６
をもつ炭素環は、シクロペンチレン、シクロヘキシレン
、シクロヘキシレン、シクロペンタフェニレンおよびフ
ェニレンの様な項であられされる。

ポリ（オルトエステル）およびポリ（オルトカーボネー
ト）は米国特許第４０９３７０９号、第４，１３１，６
４８号、第４１３ａ３４４号および第４１８Ｑ６４６号
に従ッテ製造される。特に本発明の担体は次の２種の重
合性オルトエステル（Ｉ）： （但しｍは約１００乃至３００とする）および（ｌｉ）
（但しｎは約５０乃至４００とする）の混合物（ｂｌｅ
ｎｄ）より成る。

ポリマーオルトエステル（ｉ）とＣＤ”！米国特許第４
，０９３゜７０９号、第４１３１．６４８号、第４．１
３８，３４４号オヨび第４，１８Ｑ６４６号に発表のよ
うにして台底でき、カルホルニャ州パロアルトのアルザ
コーポレーション（Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
　）から市販もされている。この２種のポリマーオルト
エステル（ｉ）と（ｉ１ンはｆｒ通混合あるいはブレン
ド法を用い均質で緊密な混合物に調製される。ポリマー
オルトエステル（ｉ）は、またポリ（２，２−ジオキン
−１，４−シクロヘキサンジメチレンテトラヒドロ７ラ
ン）としても知られ、またポリマーオルトエステル（４
）もポリ＜２２−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテト
ラヒドロフラン）として知られている。

本発明において２種のポリマー（ｉ）と（Ｄま適度の疎
水性をもつと共に水性又は同様の環境下において対応す
る適度の無毒生成物への崩壊性をもつ。換言すればこの
２橿のポリマー（ｉ）と（Ｉｔ）は、生体組織に対して
全く無害で、明確に無毒で製薬に使用できる。

オルトエステル（ｉ）および（４）と共に混合できる他
の追加のポリマー担体成分には、ポリ−ｐ−ジオキサノ
ン、ポリーＬ−ラクチド、ポリーＤＬ−ラクチド、ポリ
−ベーターヒドロキシブチレート、グリコリド／ラクチ
ドコポリマーポリエステルアミド、グリコリド／トリメ
チレンカーボネート　コポリマー　ポリグリコリド、お
よびポリ−ベーターヒドロキシプロピオネートがある。

これらの付加的な担体成分は個々に又は適当なる混合物
で加えることができ、一般にオルトエステル（ｉ）と（
ＩＩ）を含む全担体系の約５−１０Ｘｔ多を威す。

本発明組成物中担体を形成している２棟のオルトエステ
ル（ｉ）　：　（ＩＩ）の重量比は約１０：９０乃至約
９５：５の範囲、好ましくは約ｓｏ：ｓｏ乃至９０：Ｉ
Ｕ、最も好ましくは７０：３０乃至８５：１５でよい。

特に（ｉ）　：　（＋１）比率約８０：２０がよい。

本発明組成物はまた、担体の加水分解調節とそれによる
活性成分の徐放調整用の物質も含む。荷にこの物質は担
体の不完全な分解を防止し、活性取分の一定期間の徐放
を保証をする。例えば活性成分が酸性であれば、この物
質は生体組織と接触の際のこの酸性活性成分による担体
に生ずるところの酸性度を一定期間にわたり調整する。

担体の加水分解を調整するための物質は酸化物、炭酸塩
、重炭酸塩、亜硫酸塩、ｖＬ酸塩、りん酸塩、金属元素
、水素化物、水酸化物、アミンおよびそれらの混合物か
らえらばれたものでよい。適当する酸化物には、酸化ア
ルミニウム、アルカリ金属酸化物、およびアルカリ土類
酸化物がある。

アルカリ金属酸化物には酸化リチウム、酸化カリウム、
および酸化ナトリウムがある。適当アルカリ土類酸化物
には、α２化マグネシウムと酸化カルシウムがある。

過当な炭酸塩には、アルカリ金属炭酸塩とアルカリ土類
炭酸塩があり、アルカリ金属炭酸塩には炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムがあり、またアル
カリ土金属炭酸塩には炭酸カルシウムと炭酸マグネ７ウ
ムがある。好ましい重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである
。適当なりん酸塩には、１塩基性および２塩基性のりん
酸カルシウム、りん酸リチウム、第２りん酸ナトリウム
、りん酸マグネシウム、りん酸マンガン、りん酸２水素
カリウム、りん酸カリウム、りん酸水素ナトリウムおよ
びりん酸ナトリウムがある。

亜Ｉａ咳塩には、アルカリ金属とアルカリ土類の亜硫酸
塩があり、アルカリ金属亜硫酸塩には、リチウム、カリ
ウムおよびナトリウムの亜＃Ｌ酸塩があり、またアルカ
リ土金属亜箇酸塩には、カルシウムとマグネシウムの亜
硫酸塩がある。硫酸塩には、リチウム、カリウムおよび
ナトリウムの硫酸塩の様なアルカリ釜属亜伏酸塩がある
。金属元素には、元素アルミニウム、カルシウム、リチ
ウム、ナトリウム、マグネシウムおよびカリウムがある
。水素化物には、アルミニウム、カル７ウム、リチウム
、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの水素化
物があり、また適当な水酸化物にはアルミニウム、バリ
ウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム
によびナトリウムの水酸化物がある。使用できるアミン
には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリデシ
ルアミン、ヒドロキ／ルアミン、ポリリシン、プロピル
アミン、ポリプロピルアミン、エチレンジアミンおよび
２−ヒドロキシ−１−アミノプロパンがある。

本発明による加水分解調整用の好ましい物質は、炭酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびそれらの混合物より成
る群からえらばれる。特に好ましい物質は炭酸カルシウ
ムである。

必要ならば本発明の組成物中にアミノ酸、ペプチド、ビ
タミン、無機元素、ＮＡＤおよび（又は）他の栄養物；
ホルモン；内分泌腺組織又はその組織フラグメント；合
成剤；コラゲナーゼ、ペプチダーゼ、オキシダーセなど
の酵素；実質細胞を有するボリマーセルスカホールド；
血管形成作用薬およびこの薬剤をもつポリマー担体；コ
ラーゲンラティス；生体適合性界面活性剤；抗原性を有
する試桑、細胞骨格形成剤：骨形態形戒蛋白貿’（ＢＭ
ＰＳ）、トランスホーミング生長因子（ＴＧＦ−ベータ
）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）の様な生物
学的活性成分；間葉細胞エレメント；骨分解剤；抗肺瘍
剤；細胞誘引剤および細胞付着剤；免役抑制剤；浸透性
促進剤、例えばポリエチレングリコールのラウレートモ
ノエステル、またはそのミリステートモノエステルまた
はそのステアレートモノエステルの様な脂Ｉｉ／ｌｉ酸
エステル、エナミン誘導体、アルファーケトアルデヒド
寺；および核酸などの池の製薬上許容される無毒成分を
添加できる。

本発明組成物は、活性成分約０．０５乃至４ｏｉ晰ｚ、
担体約９８．９５乃至５０重量肇、および調整物質約１
乃至１０］ｃｔ％より成るが、この組成物は活性成分約
２０％、担体約７８％および物質約２％より成るものが
好ましい。

本発明組成物は適当方法で製造できるっポリマー（ｉ）
と（ＩＩ）は普通の混合法により均質で緊密な混合物と
することができる。例えば担体を形成しているポリマー
オルトエステル（ｉ〉と（Ｕ）を初めに緊密に混合した
後、活性成分と調整物質を添加できる。また活性成分お
よび（又は）調整物質を２種ｆ７）　ホＩＪ−７−オル
トエステル（ｉ）と（ｉ１）の１方と混合した後、その
他方を適当に混合してもよい。この混合は普通の条件、
例えば室温大気圧において行なうことができる。上記と
同様の他の担体物質の混合物も同様に製造できる。

本発明の組成物は、活性成分を生体ｆＦ１１織に徐放す
るため、特に生体組織内に移植するための物品又はデバ
イス會構成するに望ましい形状寸法に形成できる。例え
ば本発明組成物は、フィラメントに押出したり、繊維に
紡出したり、形状品に圧縮したり、フィルムとして型ど
りしたり、極く薄いフィルムにスライスしたり、又は被
覆し、成形し、圧縮することができ、標準製造法によっ
て望まれる幾例学的形状、例えばシート、フィルム、デ
スク、リング状、球形、管状又は円筒形に形成できる。

好ましい用途は、本発明によってえたポリマー組成物を
押出してシートとし、生体組織の傷口又は手術口にあて
、必要ならばあとで傷口又は開口部を閉じるものである
。本発明組成物は活性成分を直ちに放出し、次いで傷口
又は開口部がふさがれた後一定期間活性成分を連続的に
徐放する。

本発明の好ましい組成物中、担体と調整物質は移植後、
約８時間から６日まで、好ましくは約１５乃至４８時間
、より好ましくは約２０乃至３０時間、最も好ましくは
約２４時間の不連続な期間にわたり活性成分を徐放する
量で加えられる。特に担体と調整物質の量は、この不連
続な期間にわたり毎時少なくも約０．０５岬、好ましく
は少なくも約０２可の活性成分を徐放するのである。当
然ながら徐放薬量は使用される特定の活性成分又はその
混合物および組成物中の活性成分の合＊ｉによって変る
。しかし本発明は特定の設定薬量が、生体組織との接触
又は移植で一定期間にわたりデリバーすることを保証し
ている。

担体加水分解調整用、したがって活性成分徐放調整用物
質は、組成物が生体組織と接触する様な水分が主体とな
っている環境におかれたときｐＨを少なくも７とする環
境を生ずるので酸性活性成分、特に抗生？！Ｉ質によっ
ておこるであろう担体の不完全な加水分解を防止する。

本発明は生体組織内移植後４０時間にわたる特定の抗生
物質の必ｇ量の徐放、したがって移植デバイスが挿入さ
れている組織への迅速で直接的な抗生物質の放出と同時
に必要期間にわたり必要薬事の上記連続徐放に、特に有
用であることが見出された。この４０時間は骨折の様な
負傷後おこるからしれない感染を防止および（又は）排
除するに特に重要である。

本発明を下記実施例について詳細記述する。

実施例１ 本発明により下記成分を記載の割合で混合して組成物を
製造した。

２０俤　　Ｎａセファゾリン ７８％　　（ｉ）ポリ（２２−ジオキソ−Ｌ４−シクロ
ヘキサンジメチレンテトラヒドロフラン）と（ｉ１）ポ
リ（２２−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒド
ロフラン）の重量比８０　：　２０の混合物 ２％　　　ＣａＣ０ａ Ｎａセファゾリンに置き換えて用いることのできる他の
活性成分にはアミカシンとセホラニドがある。

上記オルトエステル（ｉ）と（４）と共に使用できる他
の担体成分には、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリーＬ〜
ラクチド、ポリーＤＬ−ラクチド、ポリ−ベーターヒド
ロキシブチレート、グリコリド／ラクチドコポリマー、
ポリエステルアミド、グリコリド／トリメチレンカーボ
ネート　コポリマー、ポリグリコリド、およびポリ−ベ
ーターヒドロキシプロピオネートがある。

ＣａＣＯ３の代わりに用いることができる又はそれと混
合して用いることができる他の物資には、炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、
東炭酸ナトリウム、酸化アルミニウム、酸化リチウム、
酸化カリウム、酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、酸
化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化バリウム、
水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムがある。

実施例２ 上記実施例記載の方法によって次の組成物を製造した。

重＋ｉｔ％　　　　　　　　成　　分 ０．７５多　インドメタシン ９７．２５％ （ｉ）ポリ（２，２−ジオキソ−Ｌ４−シクロヘキサン
ジメチレンテトラヒドロフラン）と（ＩＩ）ポリ（２，
２−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロ７ラ
ン）の重量比８０：２０混合物２％ 炭酸ナトリウム 実施例２でえた組成物は各約８５０η＊ｔのシートに押
出した後２．５ラドの６０ｃｏによる放射線を照射した
。

実施例３ 更に次の成分を使って本発明によって前実施例のとおり
組成物を製造した。

４．２％ ゲンタマイシン硫酸塩 ９３．８多 （＋）ポリ（２，２−ジオキン−Ｌ４−シクロヘキサン
ジメチレンテトラヒドロフラン）と（ｉ１）ポリ（２，
２−ジオキン−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロフラ
ン）の重量比８０：２０混合物２％ 炭酸ナトリウム 実施例３において製造した組成物は各重量的８５０１１
Ｐのシートに押出した後Ｚ５Ｍラドの６０ｃｏの放射線
を照射した。

実施例４ 上記および実施例１の方法により次の成分を記載割合で
混合して組成物を製造した。

Ｎ量多　　　　　　　　成　　分 ２０％　　　トブラマイシン ７８％　　（ｉ〉ポリ（２，２−ジオキソ−Ｌ４−シク
ロヘキサンジメチレンテトラヒドロ７ラン）と（Ｉｔ）
ポリ（ｚ２−ジオキン−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒ
ドロフラン）の重量比８０：２０混合物２係　　Ｃａｃ
ｏｓ 実施例５ 上記および実施例１の方法により他の組成物を製造した
。

重量嘩 ２０％ ７８％ 成　　分 アズトレオナム （ｉ）ポリ（２２−ジオキソ−Ｌ４−シクロヘキサンジ
メチレンテトラヒドロフラン）と〈１１）ポリ（２，２
−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロフラン
）の重量比８０：２０混合物ａＣＯｓ 実施例６ 更に上記および実施例１の方法によって組成物を製造し
重量多 ２０％ 或　　分 セファゾリンとアズトレオナムの重量比１：１混合物 ７８φ （ｉ）ポリ（２，２−ジオキソ−Ｌ４−シクロヘキサン
ジメチレンテトラヒドロフラン）と（ＩＩ）ポリ（２，
２−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロ７ラ
ン）のｉｔ比８０　：　２０混合物ａＣＯ３ 実施例７ 更に上記および実施例１に記載の方法によって他の組成
物を製造した。

２０％ セファゾリンとゲンタマイシンのｉｔ比１：１の混合物 ７８％ （ｉ）ポリ（ｚ２−ジオキソ−Ｌ４−シクロヘキサンジ
メチレンテトラヒドロフラン）と（ｉ１）ポリ（２１２
−ジオキソ−Ｌ６−へキサメチレンテトラヒドロフラン
）のｉｔ比８０：２０混合物２％　　　ＣａＣＯ３ ゲンタマイシンの代りにアミカマイシンおよび（又は）
セホラニドを、セファゾリンと混合してもよい。

実施例８ 実施例１０組成物を移植用デバイスに成形し、先のを椎
の横の筋肉の生体組織内に移植１７、薬剤の徐放性Ｃｙ
／Ｒ）を一定時間にわたってモニターし、組織片を一定
の不連続な間隔で採取することによりそれを行ない、Ｈ
ＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）によって分析し
た。結果を図１に示している。同時に生体組織内のセフ
ァゾリンナ）　ＩＪウム濃度をＨＰＬＣによってモニタ
ーし、その結果を図２に報告している。

本発明の前記述は例証したものであって、本発明の範囲
をそれによって限定するものではないのである。

【図面の簡単な説明】

本発明の詳細な説明する。 図１は本発明による時間に対する薬剤放出速度を示す図
である。 図２は本発明による時間に対する生体組織内活性成分濃
度を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分；および生体組織と接触したとき加水分解
   により分解しそれによって上記活性成分を生体組織内に
   徐放性をもつてデリバーするバイオ崩壊性の製薬上許容
   される担体；および上記担体の加水分解による分解を調
   整して上記活性成分の徐放性を調整するための物質より
   成り、かつ上記担体が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中（ I ）Ｒ＿１は炭素１乃至１０をもつアルキ
   レン；炭素２乃至１０をもつアルケニレン；炭素２乃至
   ６をもつアルキレンオキシ；炭素３乃至７をもつシクロ
   アルキレン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至
   ７をもつアルコキシ、および炭素２乃至７をもつアルケ
   ニル、および炭素１乃至１０をもつアルキレンで置換さ
   れている炭素３乃至７をもつシクロアルキレン；炭素４
   乃至７をもつシクロアルケニレン；炭素１乃至７をもつ
   アルキル、炭素１乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至
   ７をもつアルケニルおよび炭素１乃至１０をもつアルキ
   レンで置換された炭素４乃至７をもつシクロアルケニレ
   ン；炭素６乃至１２をもつアリーレン；炭素１乃至７を
   もつアルキル、炭素１乃至７をもつアルキルオキシ、炭
   素２乃至７をもつアルケニルおよび炭素１乃至１０をも
   つアルキレンで置換された炭素６乃至１２をもつアリー
   レンより成る２価、３価および４価の基より成る群から
   えらばれた基をあらわし； （II）Ｒ＿２およびＲ＿３は炭素１乃至７をもつアルキ
   ル、炭素２乃至７をもつアルケニル、炭素６乃至１２を
   もつアリール、又は式中のジオキシ炭素原子に共有結合
   している酸素原子をもつ基であり、酸素原子をもつ基の
   場合Ｒ＿２とＲ＿３は各々無関係に炭素１乃至７をもつ
   アルキルオキシ；炭素２乃至７をもつアルケニルオキシ
   、および炭素６乃至１２をもつアリールオキシより成る
   群からえらばれた基であり；またＲ＿２とＲ＿３の１方
   のみが上記基からえらばれたときは、Ｒ＿２とＲ＿３の
   他方は炭素１乃至７をもつアルキル、炭素２乃至７をも
   つアルケニルおよび炭素６乃至１２をもつアリールより
   成る群からえらばれる； （III）Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに分子内共有結合し
   且つ式中の同じジオキシ炭素原子とも共有結合をなして
   、炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環（この場合Ｒ＿
   ２とＲ＿３の少なくとも１が環酸素原子を形成する酸素
   原子をもつ基であり、Ｒ＿２とＲ＿３が炭素２乃至６を
   もつアルキレン；炭素２乃至６をもつアルケニレン；炭
   素２乃至６をもつアルキレンオキシ；炭素２乃至６をも
   つアルケニレンオキシ；炭素２乃至５をもつアルキレン
   ジオキシ；炭素２乃至５をもつアルケニレンジオキシ；
   オキサ；および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃
   至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７をもつアルケ
   ニル、および炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置
   換された炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環より成る
   群から選ばれた部分を含有している）を形成し；（IV）
   Ｒ＿２およびＲ＿３が互いに分子内共有結合し且つ式中
   の同じジオキシ炭素原子とも共有結合をなして、炭素８
   乃至１２および酸素原子をもつ縮合多環式環（この場合
   Ｒ＿２とＲ＿３の少なくとも１が環酸素原子を形成する
   酸素原子をもつ基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３が炭素８
   乃至１２をもつアラルキレン；炭素８乃至１２をもつア
   ラルケニレン；炭素８乃至１２をもつアリールオキシ；
   炭素８乃至１２をもつアラルキレンオキシ；炭素８乃至
   １２をもつアラルケニレンオキシ；炭素８乃至１２をも
   つアラルキレンジオキシ；炭素８乃至１２をもつアラル
   ケニレンジオキシ；オキサ；および炭素１乃至７をもつ
   アルキル、炭素１乃至７をもつアルキルオキシ、炭素２
   乃至７をもつアルケニル、および炭素２乃至７をもつア
   ルケニルオキシで置換された炭素８乃至１２と酸素原子
   をもつ縮合多環式環より成る群からえらばれた部分を含
   有している）を形成し； （Ｖ）Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに分子内共有結合し且
   つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合して、５員
   又は６員炭素環を形成し；かつ ｎは１０乃至１０＾７をあらわす。〕で示される２種の
   異なつたポリマーの混合物より成ることを特徴とする生
   体組織内に移植するためあるいは活性成分を徐放性によ
   り組織内にデリバーさせるためのバイオ崩壊性組成物。 ２、上記担体が次のポリマーオルトエステル（ｉ）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （但しｍは約１００乃至３００である）および（ｉｉ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは約５０乃至４００である） の混合物より成る請求項１に記載の組成物。 ３、上記物質が上記担体の不完全な分解を防止しかつ上
   記活性成分の不連続的時間間隔にわたる徐放性を保証す
   る請求項１に記載の組成物。 ４、活性成分が酸性であり、かつ上記物質が上記活性成
   分による上記担体の酸性度を調整して上記担体の不完全
   な分解を防止し、該時間間隔にわたる活性成分の徐放性
   を保証する請求項３に記載の組成物。 ５、上記２種のオルトエステル（ｉ）と（ｉｉ）の重量
   比（ｉ）：（ｉｉ）が約１０：９０乃至約９５：５であ
   る請求項２に記載の組成物。 ６、上記比率が約５０：５０から約９０：１０までであ
   る請求項５に記載の組成物。 ７、上記活性成分が抗生物質である請求項１に記載の組
   成物。 ８、上記活性成分がセファゾリン；セファゾリンの製薬
   上許容される塩、ゲンタマイシン；ゲンタマイシンの製
   薬上許容される塩、インドメタシン；インドメタシンの
   製薬上許容される塩、トブラマイシン；トブラマイシン
   の製薬上許容される塩、アズトレオナム；アズトレオナ
   ムの製薬上許容される塩、アミカシン；アミカシンの製
   薬上許容される塩、セホラニド；セホラニドの製薬上許
   容される塩およびそれらの混合物より成る群からえらば
   れる請求項１に記載の組成物。 ９、上記活性成分がインドメタシン、ゲンタマイシン硫
   酸塩、トブラマイシン、アズトレオナム、アミカシン、
   セホラニド、およびナトリウムセファゾリンおよびそれ
   らの混合物より成る群からえらばれる請求項８に記載の
   組成物。 １０、上記抗生物質がセファロスポリンである請求項７
   に記載の組成物。 １１、上記セファロスポリンがナトリウムセファゾリン
   である請求項１０に記載の組成物。 １２、上記物質が酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、亜硫酸塩
   、硫酸塩、りん酸塩、金属元素、水素化物、水酸化物、
   アミンおよびそれらの混合物から成る群よりえらばれる
   請求項１に記載の組成物。 １３、上記物質が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、お
   よびそれらの混合物より成る群からえらばれる請求項１
   ２に記載の組成物。 １４、上記物質が炭酸カルシウムである請求項１３に記
   載の組成物。 １５．組成物が約０．０５乃至４０重量％の上記活性成
   分、約９８．５５乃至５０重量％の上記担体および約１
   乃至１０重量％の上記物質より成る請求項１に記載の組
   成物。 １６、上記担体と物質が生体組織内に移植後約８時間か
   ら６日までの不連続的な時間間隔にわたり上記活性成分
   の上記徐放を行なう量で含まれている請求項１に記載の
   組成物。 １７、上記不連続的な時間間隔が上記移植後約１５乃至
   ４８時間である請求項１６に記載の組成物。 １８、上記不連続的な時間間隔が上記移植後約２０乃至
   ３０時間である請求項１７に記載の組成物。 １９、上記量が上記不連続的な時間間隔にわたり上記活
   性成分が少なくも約０．０５ｍｇ／時の量で徐放される
   請求項１６に記載の組成物。 ２０、上記量が上記不連続的な時間間隔にわたり少なく
   も約０．２ｍｇ／時の量で徐放される請求項１９に記載
   の組成物。 ２１．生体組織内に活性成分；および生体組織と接触す
   ると加水分解により分解して上記活性成分を徐放性によ
   り生体組織内にデリバーする様な製薬上許容されるバイ
   オ崩壊性担体；および上記担体の加水分解を調整して上
   記活性成分の徐放性を調整するための物質より成り、か
   つ上記担体が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中（ I ）Ｒ＿１は炭素１乃至１０をもつアルキ
   レン；炭素２乃至１０をもつアルケニレン；炭素２乃至
   ６をもつアルキレンオキシ；炭素３乃至７をもつシクロ
   アルキレン；炭素１乃至７をもつアルキル、炭素１乃至
   ７をもつアルコキシ、および炭素２乃至７をもつアルケ
   ニル、および炭素１乃至１０をもつアルキレンで置換さ
   れた炭素３乃至７をもつシクロアルキレン；炭素４乃至
   ７をもつシクロアルケニレン；炭素１乃至７をもつアル
   キル、炭素１乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至７を
   もつアルケニル、および炭素１乃至１０をもつアルキレ
   ンで置換された炭素４乃至７をもつシクロアルケニレン
   ；炭素６乃至１２をもつアリーレン；炭素１乃至７をも
   つアルキル、炭素１乃至７をもつアルキルオキシ、炭素
   ２乃至７をもつアルケニル、および炭素１乃至１０をも
   つアルキレンで置換された炭素６乃至１２をもつアリー
   レンより成る２価、３価および４価の基の群からえらば
   れた基をあらわし； （II）Ｒ＿２およびＲ＿３は炭素１乃至７をもつアルキ
   ル、炭素２乃至７をもつアルケニル、炭素６乃至１２を
   もつアリール、又は式中のジオキシ炭素原子に共有結合
   している酸素原子をもつ基であり、酸素原子をもつ基の
   場合、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々無関係に炭素１乃至７
   をもつアルキルオキシ；炭素２乃至７をもつアルケニル
   オキシ；および炭素６乃至１２をもつアリールオキシよ
   り成る群からえらばれた基であり；またＲ＿２とＲ＿３
   の１方のみが上記基からえらばれたときはＲ＿２とＲ＿
   ３の他方は炭素１乃至７をもつアルキル、炭素２乃至７
   をもつアルケニル、および炭素６乃至１２をもつアリー
   ルより成る群からえらばれる； （III）Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに分子内共有結合し
   且つ式中の同一ジオキシ炭素原子とも共有結合をして、
   炭素５乃至８と酸素原子をもつ複素環（この場合、Ｒ＿
   ２とＲ＿３の少なくも１方が環酸素原子を形成する酸素
   原子をもつ基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３が炭素２乃至
   ６をもつアルキレン；炭素２乃至６をもつアルケニレン
   ；炭素２乃至６をもつアルキレンオキシ；炭素２乃至６
   をもつアルケニレンオキシ；炭素２乃至５をもつアルキ
   レンジオキシ；炭素２乃至５をもつアルケニレンジオキ
   シ；オキサ；および炭素１乃至７をもつアルキル、炭素
   １乃至７をもつアルコキシ、炭素２乃至７をもつアルケ
   ニル、および炭素２乃至７をもつアルケニルオキシで置
   換された炭素５乃至８および酸素原子をもつ複素環より
   成る群からえらばれた部分を含有している）を形成し；
   （IV）Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに分子内共有結合し且
   つ式中の同じジオキシ炭素原子とも共有結合して、炭素
   ８乃至１２と酸素をもつ縮合多環式環（この場合、Ｒ＿
   ２とＲ＿３の少なくも１方が環酸素原子を形成する酸素
   原子をもつ基であり、Ｒ＿２とＲ＿３が炭素８乃至１２
   をもつアラルキレン；炭素８乃至１２をもつアラルケニ
   レン；炭素８乃至１２をもつアリールオキシ；炭素８乃
   至１２をもつアラルキレンオキシ；炭素８乃至１２をも
   つアラルケニレンオキシ；炭素８乃至１２をもつアラル
   キレンジオキシ；炭素８乃至１２をもつアラルケニレン
   ジオキシ；オキサ；および炭素１乃至７をもつアルキル
   、炭素１乃至７をもつアルキルオキシ、炭素２乃至７を
   もつアルケニル、および炭素２乃至７をもつアルケニル
   オキシで置換された炭素８乃至１２と酸素原子をもつ縮
   合多環式環より成る群からえらばれた部分を含有してい
   る）を形成し； （Ｖ）Ｒ＿２およびＲ＿３は互いに分子内共有結合し且
   つ式中の同じジオキシ炭素原子とも共有結合して、５員
   又は６員炭素環を形成し；かつ ｎは１０乃至１０＾７である〕で示される２種の異なつ
   たポリマー混合物より成る組成物を移植する工程より成
   ることを特徴とする活性成分を徐放により生体組織内に
   デリバーする方法。 ２２、上記担体が次のポリマーオルトエステル（ｉ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ （但しｍは約１００乃至３００とする）および（ｉｉ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （但しｎは約５０乃至４００とする）の混合物より成る
   請求項２１に記載の方法。 ２３、活性成分；および生体組織と接触したとき加水分
   解により分解して上記活性成分を徐放により生体組織内
   にデリバーする様な製薬上許容されるバイオ崩壊性担体
   ；および上記担体の加水分解を調整して上記活性成分の
   徐放性を調整するための物質より成り、かつ上記担体お
   よび物質が移植直後から約４０時間までの間特定薬量以
   上の上記活性成分の徐放を保証する量で含まれている様
   な組成物であることを特徴とする生体組織内に移植しか
   つ活性成分を徐放によって組織内にデリバーさせるため
   のバイオ崩壊性組成物。 ２４、上記担体と物質が上記４０時間にわたり少なくも
   約０．０５ｍｇ／時の薬量における上記徐放を保証する
   量を含んでいる請求項２２に記載の組成物。 ２５、上記量が上記時間にわたり少なくも約０．２ｍｇ
   ／時の薬量における上記徐放を保証する請求項２２に記
   載の組成物。 ２６、生体組織内に活性成分；および生体組織と接触し
   たとき加水分解により分解して上記活性成分を徐放によ
   り生体組織内にデリバーする様な製薬上許容されるバイ
   オ崩壊性担体；および上記担体の加水分解を調整して上
   記活性成分の徐放性を調整するための物質より成り、か
   つ上記担体と物質が移植直後から約４０時間にわたり特
   定薬量以上の上記活性成分の徐放を保証する量で含まれ
   ている様なバイオ崩壊性組成物を移植する工程より成る
   ことを特徴とする活性成分を徐放により生体組織内にデ
   リバーさせる方法。 ２７、上記担体と物質が上記４０時間にわたり少なくも
   約０．０５ｍｇ／時の薬量の徐放を保証する量で含まれ
   ている請求項２６に記載の方法。 ２８、上記量が上記期間にわたり少なくも約０．２ｍｇ
   ／時の薬量の上記徐放を保証する請求項２７に記載の方
   法。 ２９、生体組織内に移植し活性成分を徐放により組織内
   にデリバーさせるための請求項１に記載の組成物を含有
   する押出されたシート状のデバイス。 ３０、上記組成物を生体組織内に移植する前にシート状
   に押出す追加工程を含む請求項２１に記載の方法。