JPH03161472A - 新規テトラミン化合物―鉄錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規テトラミン化合物一鉄錯体に関し、詳細に
は活性酸素消去作用を有するテトラ？ン化合物一鉄錯体
ならびに該錯体を有効成分とする活性酸素消去剤に関す
る． （従来の技術と問題点） 活性酸素（ａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ）と呼ばれるち
のには、スーパーオキサイドラジカル　（０τ２１．ヒ
ドロキシラジカル　（・ＯＨ）、一重項酸素　（’０２
１および過酸化水素（Ｈ２０■）の４種が包含され、こ
れら活性酸素は生体内の多くの酸化反応の中間代謝物と
して常時産生されている。そして特にこれら活性酸素自
体は、酸化および還元の両作用を有する非常に反応性に
富んだ活性種であるため、脂質過酸化反応の促進や、核
酸及び酵素の変性等によって細胞の正常な機能維持に極
めて有害な作用を及ぼしたり、また放射線障害、炎症、
癌などの原因物質の１つとして、生体内における最終活
性種であることち知られている。

上記の４種の活性酸素のなかでも、特にヒドロキシラジ
カル　（・ＯＨＩ　は、不安定で短い寿命であるにちか
かわらず、その激しい反応性のため種々の毒性発現の原
因物質となっている。そして生体内におけるこのヒドロ
キシラジカルの生成は、次式に示すＦｅ　−　ｃａｔａ
ｌｙｚｅｄ　Ｈ　ａｂｅｒ　−Ｗ　ｅｉｓｓ　　Ｒ　ｅ
ａｃｔｉｏｎ　　（鉄触媒ハーバーバイス反応）による
ちのと考えられている。

■ ところで生体内から、上述の如き有害物質とされる活性
酸素種を除く方法としては、従来スーパーオキサイドラ
ジカル　（０・２）の不均化を触媒するＳＯＤ　（スー
パーオキサイドジスムターゼ）酵素あるいはＳＯＤ様活
性物質の検討が種々行なわれている（上記反応式■）。

そしてある種の化合物については、活性酸素種に起因す
る各種の症状、例えば炎症性疾患（慢性リウマチ、膠原
病など）、慢性型皮膚病、動脈硬化症、薬物中毒症、放
射線障害、紫外線障害（日焼け）等に応用されてきては
いるが、安定性、製剤化の面から種々の問題点を有して
おり、いまだ商品化に成功しているちのはない。

そこで本発明者らは先に、生体内における活性酸素、特
に最強の反応性を有するヒドロキシラジカル（・ＯＨ）
の消去に役立つ物質を見出すことができれば、上述の各
疾患に対する有効な治療剤となり得るものと考え、ヒド
ロキシラジカルの消去系の開発に検討を加えた。

すなわち、一般に下式■で示される無触媒一Ｈ　ａｒｂ
ｅｒ　−　Ｗ　ｅｉｓｓ反応゛？２０ｘ　　　＋　　０
・２−１　・　ＯＨ　　　＋　　ＯＨ−＋０■一一一■ は非常に遅い反応であり、生体内においてはほとんど意
味をもたないちのと考えられている。

そこで生体防御の観点からみれば、生体におけるヒドロ
キシラジカル（・ＯＨ）生成の阻害は、前述のＦｅ−ｃ
ａｔａｌｙｚｅｄ　　Ｈ　ａｒｂｅｒ−Ｗ　ｅｉｓｓ反
応を無触媒のＨ　ａｒｂｅｒ−Ｗ　ｅｉｓｓ反応とする
べく鉄を除去することにより達成できることになるとい
う考え方に基づくちのである。

その結果、ある種のエチレンジアミン系化合物が生体内
において金属錯体、すなわちＦｅ３＊キレート化合物を
形成することにより、前述のＦｅ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ
　　Ｈ　ａｒｂｅｒ−Ｗ　ｅｉｓｓ反応を阻害し、結果
としてヒドロキシラジカルの生成が阻害されることを確
認し、これら化合物が有望な活性酸素消去剤となること
を新規に見出し、特許出願を完了している（特開昭６２
−６６１１７号）。

一方、活性酸素種の一種であるスーパーオキサイドラジ
カル　（ｏｒ２）の除去方法としては、上記した如＜（
０τ２）の不均化を触媒するＳＯＤ酵素が知られている
（上記反応式■）。この場合のＳＯＤ酵素は、細胞種お
よび細胞内微小器官によりそれぞれ分子量の異なる銅、
亜鉛−ＳＯＤ　（ＣｕＺｎ−ＳＯＤ）　．マンガン−Ｓ
ＯＤ　（Ｍｎ−ＳＯＤＩあるいは鉄−ＳＯＤ　ｆＦｅ−
ＳＯＤ）の三種が存在し、いわゆる金属錯体の形態で捕
捉されている。したがって、先に本発明者らが提案した
エチレンジアミン系化合物を金属錯体とした場合には、
エチレンジアミン系化合物自体が有するヒドロキシラジ
カルの生成阻害とは異なり、スーパー才キサイドラジカ
ルを直接的に不均化するＳＯＤ活性が存在するちのと考
えられる。

そこで本発明者らは、これらエチレンジアミン系化合物
について金属錯体、特に鉄錯体を生成させ、その各種Ｓ
ＯＤ活性を測定したところ、優れた効果を示すことを確
認し、活性酸素消去作用を有するエチレンジアミン系化
合物一鉄措体として特許出願を完了している（特願昭６
３−９９３２２号）． さらに本発明者らは、これらエチレンジアミン系化合物
一鉄措体の実際の適用に際しＤＤＳ（ドラッグデリバリ
ーシステム：薬物送達システム）を応用し、これら化合
物を例えば脂肪小球子（リビッドマイクロスフェアー）
中に封入してやれば、所望の細胞部位、例えば炎症部位
にのみ選択的に移送され、その場で炎症の原因となる活
性酸素を消去し、有効な原因療法の確立が行ない得るち
のと考え検討を加え、その点についても特許出願を完了
している（特願昭６３−９９３２２号） ところで金属錯体は、生体中ではタンパクあるいは各種
イオンにより容易にその錯体構造が変化し、ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏでみられた活性がｉｎ　ｖｉｖｏでは失活するこ
とが数多くみられている。例えばＳＯＤ活性を示す金属
錯体化合物として、銅−アミノ酸またはペブチド惜体（
　Ｋ．　Ｅ．　Ｊｏｅｓｔｅｒら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ
．、２５巻、２５−２８頁、１９７２年）、銅−サリチ
レート措体（　Ｌ．　Ｒ．　ｄｅＡｌｖａｒｅら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ
ｕｎ．．　６９巻、６８７６９４　　頁、１９７６年）
、銅一ベニシラミン措体（Ｍ．　Ｙｏｕｎｅｓら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．　　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　　ＲｅｓＣｏｍｍ
ｕｎ．　．　７８巻、１２４７−１２５３頁、１９７７
年）、銅一ボリアミン錯体（　Ｅ．　Ｋｉｍｕｒａら、
ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　．　５６
７巻、４９２−５０２頁、１９７９年）、銅一〇一フエ
ナント口リン錯体（ＳＧｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｊ．　Ａ
ｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　．　１０５巻、７２７６
−７２８０頁、１９８３年）、銅一シメチジン錯体（　
Ｅ．　Ｋｉｍｕｒａ　ら、Ｉｎｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．、
２５巻、２２４２−２２４６頁、１９８６年）等が報告
されているが、これら金属錯体は血清アルプミン等に代
表されるタンパクによりキレートされ、そのＳＯＤ活性
が減弱あるいは失活してしまうことが知られている。し
たがってこれら金属錯体についての活性酸素消去剤とし
ての応用にはいまだ問題を残すものとなっている。

しかしながら、本発明者らが先に提案したエチレンジア
ミン系化合物一鉄錯体は血清アルブミンの存在でそのＳ
ＯＤ活性を失うことがなく、活性酸素消去剤としての応
用性は特に高いちのと判断されている。

そこで本発明者らはエンチレンジアミン系化合物一鉄錯
体について更に研究を進めた結果、今回提供する新規テ
トラミン化合物一鉄錯体にも優れたＳＯＤ活性が認めら
れるととちにその活性は血清タンパクによりなんら阻害
されないことを見出し、本発明を完成したのである。し
たがって本発明は、活性酸素消去作用を有する新規テト
ラミン系化合物一鉄錯体を提供するちのであり、またこ
れら鉄措体の実際の適用に際しＤＤＳ理論を適用した脂
肪乳剤を６提供するちのである。

（発明の構戊） すなわち本発明は、新規テトラミン化合物一鉄錯体に関
し、具体的には次式 で示されるトリス［Ｎ一置換−２−アミノエチル１アミ
ンー鉄錯体を提供するものである。

また本発明は、上記各式で示されるテトラミン化合物一
鉄措体を有効成分として含有する活性酸素消去剤を提供
するものでちある。

本発明で提供されるテトラミン化合物一鉄錯体は、それ
自体文献未記載の新規錯体であり、これら化合物が活性
酸素消去機能を有していることは全く知られていなかっ
たものである。

（作用） なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ま
しくはｌ〜４個であることを意味する。「低級アルキル
基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれであってち良く、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル、イソブロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
プチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル基等が包含される。

また、「低級アルコキシ力ルボニル基」は低級アルコキ
シ部分が直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく例
えばメトキシ、エトキシ、ｌ−ブロボキシ、２−プロボ
キシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、１−ベントキシ基
等が挙げられ、これらのアルコキシーカルポニル基が包
含される。

したがって、本発明で提供されるテトラミン化合物一鉄
措体において、その錯体を構成するテトラミン化合物と
しては例えば以下のちのを列記することができる（なお
、カツコ内はその略号を表わす。）。

トリス［Ｎ−　（３−メチル−２−ビリジルメチル）−
２−アミノエチル］アミンー−　−　（３−Ｍｅ−ＴＰ
ＡＡＩトリス［Ｎ−（５−メチル−２−ビリジルメチル
）−２アミノエチル］アミンー−　−　（５−Ｍｅ−Ｔ
ＰＡＡＩトリス［Ｎ−　（ｓ−メトキシ力ルボニル−２
−ビリジルメチル）−２−アミノエチル］アミン−　−
　一（ＴＮＡＡＩ トリス［Ｎｉ２−チェニルメチル）−２−アミノエチル
コアミン　　　　　ー−　−　（ＴＴＡＡ）トリス［Ｎ
−　（２−フリルメチル）一２−アミノエチル〕アミン
　　　　　ー−　−　（ＴＦＡＡＩトリス（Ｎ−（２−
イミダゾリル）−２−アミノエチルコアミン　　　　　
一一−　［ＴＩＡＡ）したがって、本発明が提供するテ
トラミン化合物一鉄錯体としては、上記テトラミン化合
物の鉄錯体であり、具体的にはその化学式を下記−　−
（Ｆｅ−５−Ｍｅ−ＴＰＡＡ） −　（Ｆｅ−ＴＮＡＡ） −　−　（Ｆｅ−ＴＴＡＡＩ 一−　（Ｆｅ−ＴＩＡＡ） そして、本発明で提供する鉄錯体は、それぞれ１モルの
テトラミン化合物中の窒素原子と鉄イオン１モルとが、
キレート結合を形成し、相当する１；１の錯体となって
いるものと５１認された（後記実施例参照）。

本発明はまたこれら錯体の少なくとも１種を有効成分と
して含有する活性酸素消去剤を提供するちのであり、該
消去剤はこれら錯体以外さらに本発明の目的を阻害しな
い限り任意の成分を含有することができる。

しかしながら活性酸素消去活性を考慮した場合、本発明
の製剤化にあってはＤＤＳを応用したものが好ましく、
そのなかでも脂肪乳剤とするのが好ましい。例えば、こ
れら錯体を大豆油、ゴマ油、オリーブ油等の植物油に溶
解し、大豆リン脂質、卵黄リン脂質ととちに水中油型の
マイクロエマルジョンを作成し、該エマルジョンを構成
するリビッドマイクロスフェアー中に封入した脂肪乳剤
とすることができる。

（実施例） 次に本発明のテトラミン化合物一鉄錯体の製造例および
その活性酸素消去作用について説明する． 実施例１：テトラミン化１物婁の製′責Ａ　：　３Ｍｅ
−ＴＰＡＡの製造 ２．３−ルチジン５００ｍｇとヨウ素８２０ｍｇを反応
させルチジンヨーグイドを生成させる。このルチジンヨ
ーダイドを少量のジメチルスルホキシド（　ＤＭＳＯ）
に溶解させ、この溶液を１２０−１３０゜Ｃに加熱した
ＤＮＳ０　１０ｍｌ溶液に滴下させる。反応液を炭酸ナ
トリウム水溶液で中和し、エーテル抽出し、常法処理後
エーテルを留去し３−メチルビノジン−２−アルデヒド
４４０ｍｇ　（８０％）を得た。次いで得られた３−メ
チルビリジン−２−アルデヒド３３０ｍｇ　８よびトリ
ス（２−アミノエチル）アミン９７ｍｇを無水メタノー
ルに溶解させ、アルゴンガス気流下に３時間加熱還流す
る。冷後反応液中に生成したシッフ塩基を水素化ホウ素
ナトリウムにて還元し、メタノールを留去する。残留物
に炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロ口メタンにて抽
出する。有機層を水ｔ先後、無水炭酸ナトリウムにて乾
燥し留去すると、黄色油状物として３−Ｍｅ−ＴＰＡＡ
８４０ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１．１２．２７（９
Ｈ．ｓ），　　２．７０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ
ｌ，２．８３（６Ｈ，ｔ．Ｊ＝５．８７Ｈｚｌ，　３．
４０（３Ｈ，ｂｒ．重水にて消失１．　３．８８（６Ｈ
．　ｓｌ，　？．０２（３Ｈ，ｄｄ，．Ｊ＝５．１３，
７．３３Ｈｚ）．　　７．３７（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．３
３Ｈｚｌ．８．２８（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝３．６６Ｈｚｌ 同様の方法にてそれぞれ以下のテトラミン化合物を得た
。

Ｂ：５Ｍｅ−ＴＰＡＡ：黄色油状物 ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１．１２．２８（９
Ｈ．ｓｌ．　２．８（３Ｈ．ｂｒ，重水にて消失）２．
　６０　（６Ｈ．　ｔ，　Ｊ＝５．　８７Ｈｚ）　，　
２．　７２　（６Ｈ．　ｔ，　Ｊ＝５．　８７Ｈｚ１３
．８４（６Ｈ．ｓ），　７．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３３ＨＺｌ，７．３８（３Ｈｄｄｊ＝１．４６．７．３
３Ｈｚ）．　８．２８（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝１．４６Ｈｚｌ
Ｃ：ＴＮＡＡ：黄色油状物 ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１．１２．７０（６
Ｈ．ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚｌ．　２．８１（６Ｈ．ｔ．
Ｊ：５．１４Ｈｚｌ３．　１　（３Ｈ，　ｂｒ，重水に
て消失），　３．９３（９Ｈ，ｓｌ，４．　００　（６
Ｈ，　ｓｌ　，　　？．　３９　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
８．　０７Ｈｚ）　．８．１５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
０７．２．２Ｈｚ），　　９．００（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝１
．４７Ｈｚ） Ｄ：ＴＴＡＡ：黄色油状物 ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１．１２．　４９　
（３Ｈ，　ｓ．重水にて消失）　，　２．　５６　（６
Ｈ，　ｔ，Ｊ：５．８７Ｈｚｌ．　２．６８（６Ｈ，ｔ
．Ｊ＝５．８７Ｈｚ），３．９４（６Ｈ．ｓｌ，　６．
８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２１．６．９２（３Ｈ．ｄｄ
，Ｊ＝５．１３．３．６７Ｈｚ）７．１７（３Ｈ，ｄ．
Ｊ＝５．１４Ｈｚ）Ｅ　：　ＴＦＡＡ　：黄色油状物 ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１．１２．　２５　
（３Ｈ．　ｓ，重水にて消失１　，　２．　５４　（６
Ｈ．　ｔＪ＝５．８７Ｈｚｌ，　２．６３（６Ｈ．ｔ，
Ｊ；５．８７Ｈｚ）３．７５（６Ｈ，ｓｌ，　６．１５
（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ）６．　３０　（３Ｈ．
　ｄｄ．　Ｊ＝１．　４７，　３．　３１Ｈｚｌ　．７
．　３３　（３Ｈ．　ｄ．　Ｊ＝１．　４７１Ｆ：ＴＩ
ＡＡ：黄色油状物 ＮＭＲスペクトル　（δ：　ＣＤＣ１３）２．５（１２
Ｈ．ｂｒｌ，　３．９（６Ｈ．ｓｌ．　６．９（６Ｈ．
ｂｒ，重水にて消失１　．　７．　３　（６Ｈ．　ｓｌ
実施例２　：　　Ｆｅ”−３−Ｍｅ−ＴＰＡＡ　３Ｃｌ
−の　造上記実施例１、Ａで製造された３−Ｍｅ−ＴＰ
ＡＡを用い、塩化第二鉄との間でメタノール溶媒中、錯
体を形成させた．反応終了後溶媒を留去し、黒色粉末状
錯体を得た。借体の形成は、３−Ｍｅ−ＴＰＡＡを０ミ
リモル（ｍＭ）より０．２ｍＭおよびそれに対応する塩
化第二鉄０．２ｍＭより　ＯｍＭまでを用い、それぞれ
の合計が０．２ｍＭとなるよう錯体を形成し、その５８
９ｎｍのＵＶ吸収の最大となる両者のモル比率を測定し
た。その結果、３−ＭｅＴＰＡＡ　Ｏ．１ｍＭおよび塩
化第二鉄０．ｌｍＭより形成される錯体［Ｆｅ”−３−
Ｍｅ−ＴＰＡＡ］　３Ｃｌ”が最大の吸光度を示し、■
：１のモル比で安定した錯体が製造された。

同様に以下の錯体が１：１のモル比で製造された．なお
、該錯体の最大吸収波長（んｍａｘを併せて記載する。

Ｆｅ３′″−５−Ｍｅ−ＴＰＡＡ］　３Ｃｌ−　んｍａ
ｘ＝５９３ｎｍＦｅ”−ＴＮＡＡ］　３Ｃｌ−　　　　
ルｍａｘ＝６３４ｎｍＦｅ”　”−ＴＴＡＡ］　３Ｃ１
−　　　　先ｍａｘ＝３００ｎｍＦｅ”−：ｒＦＡＡ］
　３Ｃ１−　　　　　Ｌ　ｍａｘ＝３０４ｎｍＦｅ”−
ＴＩＡＡ］　３Ｃｌ一　　　　先ｍａｘ＝５３０ｎｍ） 次いで以下に前記実施例１〜２にて得られたトリス（Ｎ
一置換−２−アミノエ−チル）アミンー鉄錯体のＳＯＤ
活性について試験例として説明する． 試験例ｌ：゛　生　ｆ′゛″・の湘定 前記実施例ｌｉ３よび２にて得られた錯体の活性酸素消
去活性をＪ，　Ｍ．　Ｍｃ（；ｏｒｄらの方法（Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　．　２６４巻、９２４３−９２
４９頁、１９６９年）に準じて測定した． 亙迭： 試験セルに、シトクロームｃｌＯμＭ、キサンチン５０
ｕＭ、カタラーゼ２５００ｕｎｉｔ／ｍｌを含有する５
０ｍｌ！リン酸緩衝液および上記被検錯体の水溶液を加
え、更にキサンチンオキシダーゼ４．０ｍｕｎｉｔ／ｍ
ｌを加え（全量で３．０ｍｌ　）　．ブランクとして上
記被検錯体を加えないものを作成し、シトクロームＣの
５５０ｎｍでの吸光度の増加を活性酸素の発生として捉
え（下記反応式）、上記各措体の活性酸素消去活性を測
定した。

故遇： 結果は■Ｃ５ｏ値（シトクロームＣの還元を５０％阻害
する量．　ＳＯＤ活性１　ｕｎｉｔに相当）として第１
表に示した。

第１表 第１表より明らかな如く、各錯体それぞれが低濃度で活
性酸素消去活性を示していることがわかる． 試験例２；皿冫アルブミンのＪ 前記試験例１のキサンチンーキサンチン才キシダーゼー
シトクロームＣ法を用いて血清アルブミンの各錯体の活
性酸素消去活性への影響について検討した。

すなわち、シトクロームＣ、キサンチン、カタラーゼを
含有する前記試験例１の５０ｍＭリン酸緩衝液０．７ｍ
ｌに牛血清アルブミン１．００ｍｇ／ｍｌを０．１ｍｌ
　．試験例ｌにて用いた各錯体のＩＣ．。値量、キサン
チンオキシダーゼ４０ｍｕｎｉｔ／ｍｌを０．１ｍｌ加
え、ブランクとして上記錯体を加えないものを作成し、
血清アルブミンによる錯体の活性酸素消去活性に対する
影響を検討した．遣玉 Ｆｅ−５−Ｍｅ−ＴＰＡＡ．　Ｆｅ−３−Ｍｅ−ＴＰＡ
Ａ．　Ｆｅ−ＴＮＡＡ、Ｆｅ−ＴＴＡＡ　．　Ｆｅ−Ｔ
ＦＡＡ　．　Ｆｅ−ＴＩＡＡ　．以上いずれら血清アル
ブミンにより活性阻害を受けなかった。

除草剤として広く使用されているバラコートは、 パラコート；士パラコートラジカル の酸化一還元反応によりスーパー才キサイドラジカルの
産生を促進する。バラコートにより産生されたスーパー
オキサイドラジカル（０τ２）は、さらにヒドロキシラ
ジカル（・ＯＨＩ　を生成し、これが高い毒性を発現す
ることが知られている。

したがって、パラコート毒性を阻害することは、結゛局
活性酸素の生成を阻害することになる． そこで、パラコートのＥ．　ｃｏｌｉ致死毒性に本発明
の化合物がどのような影響を及ぼすか観察した。

亙羞； Ｅ．ｃｏｌｉ　２Ｘ　ｌｏ’ｃｅｌｌｓ／ｍｌ　．グル
コース０．５（Ｗ／Ｖ）％を含有する１　０ｍＭリン酸
緩衝液１０．０ｍｌにパラコートｌ．ｏｍＭ　．　　Ｆ
ｅ−５−Ｍｅ−ＴＰＡＡ．　Ｆｅ−３−Ｍｅ−ＴＰＡＡ
、Ｆｅ−ＴＮＡＡ　．　Ｆｅ−ＴＴＡＡ　．　Ｆｅ−Ｔ
ＦＡＡ　．　Ｆｅ−ＴＩＡＡの各錯体０．ｌｍＭを加え
、３７’Ｃで６０分間培養する。

３ロ、６０分後に培養液のサンプリングを行い、生菌数
を測定する。なお、Ｅ．　ｃｏｌｉのコロニ数を測定す
るプレートの培地として、寒天２％、ｂａｃｔｏ−ｔｒ
ｙｐｔｏｎ　１％、ＮａＣ１　０．５％のものを使用し
、１晩培養した後測定を行った。

また、コントロールとして錯体を添加しないものを作成
した。

級玉 Ｅ．　ｃｏｌｉの生存率を第２表に示した。

第２表 第２表の結果より明らかな如く、上記錯体はいずれも高
率にパラコート毒性を阻害したことがわかる。

製剤実施例・脂肪乳剤 日局大豆油２０ｇにＦｅ−５Ｍｅ−ＴＰＡＡ　Ｉｇを加
え、加温しながら溶解する。これに精製大豆リン脂質２
．４ｇおよびグリセリン５ｇを加え，加温しながら激し
く撹拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトンホ
モジナイザーで粗乳化液を調整する。この粗乳化液をさ
らにマントンーガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳
化させた後、蒸留水を加えて全量を２００ｍｌにするこ
とにより極めて微細な脂肪乳剤を得た。

Ｆｅ−５Ｍｅ−ＴＰＡＡの含有量を変化させ、同様に脂
肪乳剤を得た。

なお、Ｆｅ−３Ｍｅ−ＴＰＡＡ　，　Ｆｅ−ＴＮＡＡ　
．　Ｆｅ−Ｔ丁ＡＡＦｅ−ＴＦＡＡ　．　Ｆｅ−ＴＩＡ
Ａも同様に脂肪乳剤とすることができた。

（効果） 以上の各記載からも明らかな如く、本発明のトリス（Ｎ
一置換−２−アミノエチルコアミンー鉄錯体はｉｌ　ｖ
ｉｔｒｏならびｉｎ　ｖｉｖｏの両試験において良好な
活性酸素消去作用を示し、また血清アルブミンによる活
性阻害ち受けないことが判明した。したがって、本発明
のトリス［Ｎ置換−２−アミノエチル）アミンを薬剤と
して生体内に投与した時の安定性も十分期待され、各種
疾患の治療に極めて有効な薬剤となることが理解される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは以下の基を表す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１は低級アル
   キル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ で示されるトリス［Ｎ−置換−２−アミノエチル］アミ
   ン−鉄錯体。 ２）有効成分として請求項１記載の錯体を含有する活性
   酸素消去剤。