JPH03145493A - イソオキサゾリル―及びイソチアゾリルイミダゾベンゾジアゼピンの新規の製造方法、新規のイソオキサゾリル―及びイソチアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】 この発明は、イソオキサシリル−及びインチアゾリルイ
ミダゾベンゾジアゼピンの新規の製造方法、新規のイソ
オキサシリル−及びイソチアゾリルイミダゾベンゾジア
ゼピン、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有
する組成物に関する。 ［従来の技術］ 米国特許第４，７７５，６７１号には、３位置を複素環
基で置換されたイミダゾベンゾジアゼピンが記載されて
いる。 ［発明が解決しようとする課題］ 本出願人は、高収率で複素環基を直接形成させる３−イ
ソオキサシリル及びインチアゾリル化合物の新規の製造
方法を見出した。 ［課題を解決するための手段］ この発明の１つの局面に従えば、次式■：（式中、Ｒ１
は基： （ここで、Ｒ，は水素原子、１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、３〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基を表わ
し、 Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、 破線は二重結合の存在可能性を表わす）を表わし、 Ｒ４及びＲ１は同一であっても異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若
しくは分枝鎖状のアルキル基又は２〜５個の炭素原子を
有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルケニル基を表わす
か、或いはＲ４とＲ１とが一緒になって２〜５個の炭素
原子を有するアルキレン又はアルケニレン基を表わすか
であり、 Ｒ，及びＲ−は同一であっても異なってぃてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＸ、（ここで、
Ｘはハロゲン原子を表わす）、ニトロ基又はニトリル基
を表わす）の化合物を製造するための次の方法が提供さ
れる。 Ａ１次式（Ｉ　Ａ）　： （式中、Ｙ、Ｒ，、Ｒ４ ６ Ｒ１ 及びＲ。 は前記の通りである） の化合物は、次式（■）： （式中。 ４ Ｒ＠ Ｒ７及びＲ６ は前記の通 りである） の化合物を次式（ｍ）： （式中、Ｙ及びＲ８は前記の通りであり、Ｑは離脱基で
ある） の化合物と反応させることによって製造される。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反
応は、ベンゼンのような無水有機溶媒及びトリエチルア
ミンのような塩基の存在下で有利に実施される。 式（ＩＴ）の化合物は、例えばヨーロッパ特許第２８５
．８３７号に記載されたようにして製造することができ
る。 ８３次式（Ｉ　ａ）　： （式中、Ｙ、Ｒ，％Ｒ４、Ｒ，、Ｒ，及びＲ８は前記の
通りである） の化合物は、前記の方法Ａに従って式（ＩＡ）の化合物
を製造し、次いでこの式（ＩＡ）の化合物を温和な酸化
剤と反応させることによって製造される。 この酸化は、酸化剤として二酸化マンガンを用いて実施
するのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、無機又は有機酸と式（
１）の化合物とをほぼ化学量論的割合で反応させること
によって有利に製造することができる。この塩は、対応
する塩基を途中で単離することなく製造することができ
る。 本明細書において用いた時、用語１１〜５個の炭素原子
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基」とは、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル又はペンチル基を包含する
。 本明細書において用いた時、用語「３〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を包含する。 本明細書において用いた時、用語「２〜５個の炭素原子
を有するアルキレン又はアルケニレン基」とは、例えば
エチレン、トリメチレン、プロペニレン又はブテニレン
基を包含する。 本明細書において用いた時、用語「２〜５個の炭素原子
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルケニル基」とは
、例えばビニル又は２−プロペニル基を包含する。 本明細書において用いた時、用語「離脱基」とは、例え
ばクロル、ブロム又はｐ−トルエンスルホニル基を包含
する。 式（Ｉ）の化合物は塩基性であり、無機又は有機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸
、プロピオン酸、蟻酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキシル酸
、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えばメタン
スルホン酸）又はアリールスルホン酸（例えばベンゼン
スルホン酸）と共に酸付加塩を形成することができる。 本発明のさらなる局面に従えば、下記の新規の化合物が
提供される： ・３−　（４，５−ジヒドロ−３−シクロプロピルイソ
オキサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メ
チル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　
［１，４］−ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−フェニルイソオキサゾ
ール−５、−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，
４］−ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−メチルイソオキサゾー
ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］
−ベンゾジアゼピン； ・３−　（４，５−ジヒドロ−３−エチルイソオキサゾ
ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４
］−ベンゾジアゼピン； ・３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４
Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−ベンゾジ
アゼピン；・５．６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）
−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−ベン
ゾジアゼピン；・５．６−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル
）−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−ベ
ンゾジアゼピン；及び・５．６−ジヒドロ−５−メチル
−６−オキソ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５
−イル）−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４
］−ベンゾジアゼピン：（これ°らを化合物（ＩＣ）と
称する）並びにそれらの酸付加塩。 本発明のさらなる局面に従えば、次の化合物：・３−　
（４，５−ジヒドロ−３−シクロプロピルイソオキサゾ
ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４
］−ベンゾジアゼピン； ・３−（４，Ｓ−ジヒドロ−３−フェニルイソオキサゾ
ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４
］−ベンゾジアゼピン； ・３−　（４，５−ジヒドロ−３−メチルイソオキサゾ
ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［ｌ、４］
−ベンゾジアゼピン：及び ・３−（４，５−ジヒドロ−３−エチルイソオキサゾー
ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］
−ベンゾジアゼピン （これらを化合物（ＩＥ）と称する） を温和な酸化剤と反応させることを含む、下記の化合物
： ３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル
）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ
−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−ベンゾジア
ゼピン：・５．６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−
４Ｈ−イミダゾ４］．５−ａｌ　［１，４］−ベンゾジ
アゼピン；・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
ソ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−ベンゾ
ジアゼピン；及び・５．６−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５−イ
ル）−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａｌ　［１，４］−
ベンゾジアゼピン；（これらを化合物（Ｉｌｌ）と称す
る）の製造方法が提供される。 化合物（１１）は、例えば前記の方法Ａに従って又は他
の任意の適切な方法によって製造することができる。 酸化は好ましくは酸化剤として二酸化マンガンを用いて
実施される。 化合物（■ｃ）は非常に興味深い薬理学的特性を有する
。特にこれらはベンゾジアゼピン作働薬持性を有し、ａ
ｍ治療用に又は催眠薬若しくは筋弛緩薬として有用であ
ることがあり、それらのいくつかは小規模な精神安定剤
として有用であることがある。これらの特性は、下記の
実験の部にさらに例示する。 かくして、化合物（ＩＣ）及びそれらの製薬上許容でき
る酸付加塩は薬剤として有用である６本発明のさらなる
局面に従えば、前記の化合物（ＩＣ）及びそれらの製薬
上許容できる酸付加塩の薬剤としての用途が提供される
。 薬剤として用いるのに特に好ましい化合物は、５．６−
ジヒドロ−５−、メチル−６−オキソ−３−（３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）−４Ｈ−イミダゾ−［
１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン及びその製
薬上許容できる酸付加塩である。 これらの薬剤は、例えば催眠薬として、ある種の撹乱又
は苛立ち状態の治療における小規模精神安定薬として及
びある種の形の癲潤の治療に有用である。 通常の薬量は用いる化合物、治療される患者及び対象と
する病気に応じて変化するが、例えば経口投与で１日に
つき０．１〜２００ｍｇであることができる。 本発明のさらなる局面に従えば、活性成分として前記の
化合物　（ＩＣ）又はそれらの製薬上許容できる酸付加
塩の少なくとも１種を製薬担体及び（又は）賦形剤と組
合せて含有する製薬組成物が提供される。 化合物　（■ｃ）及びそれらの製薬上許容できる酸付加
塩は、消化器経路又は非経口用の製薬組成物中に配合す
ることができる。 これらの製薬組成物は例えば固体状又は液状であること
ができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例え
ば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル（ゼラチンカプセルを
含む）、顆粒、座薬及び溶液（例えば注射用溶液）であ
ってよい。これらは慣用の方法によって製造することが
できる。活性成分は製薬組成物に通常用いられる賦形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは
非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフ
ィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤及び保存剤と共に使用することができる。 ［実施例］ 以下、非限定的な実施例によって本発明をさらに例示す
る。 乾燥ベンゼン１５ｍβ中の４．５−ジヒドロ−５−メチ
ル−３−ビニル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，
５−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼピン０．５ｇ（２，
１ミリモル）を窒素下で３０分かけて添加されたベンゼ
ン１．５ｍ１ｌ中のシクロプロピルクロル−オキシム０
．３ｇ（２，５ミリモル）及びｌ・リエチルアミン０．
４　ｍ　１２（２，９ミリモル）と共に撹拌した。２４
時間撹拌した後に、さらにベンゼン２ｍβ中の前記クロ
ル−オキシム０．５ｇ及びトリエチルアミン０．５　ｍ
βを添加し、６０時間撹拌して反応させた。蒸発させて
油状にし、塩化メチレン及び酢酸エチル中でのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製して、標記の化合物
を６３％の収率で得た。 前記と同様の方法によって下記の例２〜４の化合物を製
造した。 ゾジアゼビン ゾジアゼビン ゼビン クロロホルム２ｍβ中の３−（４，５−ジヒドロ−３−
シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−５，６
−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ
−［１゜５−ａｌ　［１，４］−ベンゾジアゼピン６６
ｍｇ（０，２ミリモル）を活性化二酸化マンガン０．３
３ｇと共に還流下で撹拌した。１時間間隔でＭｎＯオを
さらに２回添加した。４時間事後に反応が完了した。こ
の生成物をセライトを通して濾過し、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、標記の化合物が得られ
た（収率７６％）。 前記と同様の方法によって下記の例６〜８の化合物を製
造した。 シー −ａ ！ 一ベンゾジアゼビン 倒ヨＬ二 下記の処方に従って、錠剤を製造した。 ・例７の化合物　　　２０ｍｇ ・賦形剤　　　　　１５０ｍｇ／１錠にするのに充分な
量 （賦形剤の詳細：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 夏凰笠坦屋上 これらの化合物は、脳中においてベンゾジアゼピン受容
体と相互作用する試薬であり、それらのいくつかはある
種の形のｒ８１！Ｉの治療に有用であり、それらのいく
つかは小規模な精神安定剤として有用であり、そしてそ
れらのいくつかは催眠薬として有用である。 ベンゾジアゼピン受容体結合（ＦＲＢ）のスクリーニン
グは、英国特許第２．１２８．９８９号に記載された方
法によって実施した。 ベンゾジアゼピン受容体に対する生体内結合の測定は、
Ｎ、　Ｅ、ゲーダーズ（Ｇｏｅｄｅｒｓ）及びＭ、　Ｊ
。 クー７（Ｋｕｈａｒ）によって「ライフ・サイエンセズ
（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）Ｊ 第 ７ 巻、 第３４５ 頁 （１９８５ 年） に報告された方法に従って実施した。 及−１

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 I ＿Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） ｛式中、Ｒ＿ａは水素原子、１〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、３〜６個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基又はフェニル基を表わ
   し、 Ｙは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ＿４及びＲ＿５は同一であっても異なっていてもよく
   、それぞれ水素原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖
   状若しくは分枝鎖状のアルキル基又は２〜５個の炭素原
   子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルケニル基を表
   わすか、或いはＲ＿４とＲ＿５とが一緒になって２〜５
   個の炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン基を
   表わすかであり、 Ｒ＿７及びＲ＿８は同一であっても異なっていてもよく
   、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、基−ＣＸ＿３（こ
   こで、Ｘはハロゲン原子を表わす）、ニトロ基又はニト
   リル基を表わす｝ の化合物の製造方法であって、 次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿ａは前記の通
   りである） の化合物を次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙ及びＲ＿ａは前記の通りであり、Ｑは離脱基
   である） の化合物と反応させることを含む前記製造方法。
2. （２）反応を無水有機溶媒の存在下で実施することを特
   徴とする請求項１記載の方法。
3. （３）溶媒がベンゼンを含むことを特徴とする請求項２
   記載の方法。
4. （４）反応を塩基の存在下で実施することを特徴とする
   請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. （５）塩基がトリエチルアミンを含むことを特徴とする
   請求項４記載の方法。
6. （６）得られた式 I ＿Ａの化合物を次いで温和な酸化
   剤と反応させて次式 I ＿ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） （式中、Ｙ、Ｒ＿ａ、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿７及びＲ＿
   ８は請求項１に記載した通りである） の化合物を得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれ
   かに記載の方法。
7. （７）酸化剤が二酸化マンガンであることを特徴とする
   請求項６記載の方法。
8. （８）式 I ＿Ａ又は I ＿ａの化合物を次いでそれらの
   酸付加塩に転化させることを特徴とする請求項１〜７の
   いずれかに記載の方法。
9. （９）次の化合物： ・３−（４，５−ジヒドロ−３−シクロプロピルイソオ
   キサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチ
   ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１
   ，４］−ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−フェニルイソオキサゾ
   ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
   −オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］
   −ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−メチルイソオキサゾー
   ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
   オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−
   ベンゾジアゼピン；及び ・３−（４，５−ジヒドロ−３−エチルイソオキサゾー
   ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
   オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−
   ベンゾジアゼピン から選択される化合物を温和な酸化剤で酸化することを
   含む、次の化合物： ・３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イ
   ル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４
   Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジア
   ゼピン；・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
   −３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−
   ４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ
   アゼピン；・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
   ソ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
   ４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ
   アゼピン；及び・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
   オキソ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル
   ）−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベン
   ゾジアゼピンから選択される化合物の製造方法。
10. （１０）次の化合物： ・３−（４，５−ジヒドロ−３−シクロプロピルイソオ
    キサゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチ
    ル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１
    ，４］−ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−フェニルイソオキサゾ
    ール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６
    −オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］
    −ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−メチルイソオキサゾー
    ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
    オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−
    ベンゾジアゼピン； ・３−（４，５−ジヒドロ−３−エチルイソオキサゾー
    ル−５−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
    オキソ−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−
    ベンゾジアゼピン； ・３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イ
    ル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４
    Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジア
    ゼピン；・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ
    −３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）−
    ４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ
    アゼピン；・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキ
    ソ−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−
    ４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジ
    アゼピン；及び・５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−
    オキソ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル
    ）−４Ｈ−イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベン
    ゾジアゼピンから選択される化合物。
11. （１１）酸付加塩の形にある請求項１０記載の化合物。
12. （１２）請求項１０記載の化合物及びそれらの生理学上
    許容できる酸付加塩を用いた薬剤。
13. （１３）５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−
    ３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−４Ｈ
    −イミダゾ−［１，５−ａ］［１，４］−ベンゾジアゼ
    ピン及びその生理学上許容できる酸付加塩を用いた薬剤
    。
14. （１４）請求項１０記載の化合物又はそれらの生理学上
    許容できる酸付加塩から成る、癲瘤又は撹乱若しくは苛
    立ち状態の治療用の精神安定薬又は催眠薬。
15. （１５）活性成分として請求項１０記載の化合物又はそ
    れらの生理学上許容できる酸付加塩の少なくとも１種を
    製薬担体及び（又は）賦形剤と組合せて含有する製薬組
    成物。
16. （１６）請求項１〜５のいずれかに記載の方法によって
    製造された請求項１記載の式 I ＿Ａの化合物。
17. （１７）請求項６又は７記載の方法によって製造された
    請求項６記載の式 I ＿ａの化合物。