JPH03128359A - イミダゾール化合物とそのトランスグルタミナーゼ抑制剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トランスグルタミナーゼ（ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎ
ａｓｅｓ　：グルタミン転移酵素）はトランスアミダー
ゼとしても知られており、ペプチドグルタミン残分のＴ
−カルボキシアミド基とペプチドリシン残分のε−アミ
ノ基とのアミド結合の形成を触媒する酵素の一族である
。

多くの病気がトランスグルタミナーゼの作用に関連があ
ることが報告されている。すなわち、たとえば、Ｊ、Ｉ
ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ＋
８２．２７５（１９８４）にはＤｅＹｏｕｎｇ等によっ
てアクネ病変（ａｃｎｅ　１ｅｓｉｏｎｓ）における皮
脂腺のトランスグルタミナーゼの作用が報告されている
。また、アクネにおける角質化細胞包被はトランスグル
タミナーゼの作用の１つの結果であることがＤａｌ−ｚ
ｉｅｌ等のＢｒ、Ｊ、　ｔ！ｘｐ、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ
、６５．１０７−１１５（１９８４）の論文によって報
告されている。

別の皮膚病である乾廁が過度のトランスグルタミナーゼ
の作用に関連するものであることがＢｅｒｎａｒｄ等に
よるＢｒｆｔ１ｓｈ　ＪｏｕｒｎａＩ　ｏｆ　Ｄｅｒｍ
ａｔｏ−１ｏｇｙ、旦を−２７９（１９８６）の論文に
よって報告されている。

また白内障も高められたトランスグルタごナーゼの作用
に関連するものであることが報告されている。

ファクターＸ１ｌｌａはフィブリナーゼまたはフィブリ
ン安定化因子としても知られているファクターＸＩＩＩ
の活性化された形である血漿トランスグルタミナーゼで
ある。これは正常な止血のために必要不可欠なものであ
り、フィブリンの架橋結合を担当している。

この酵素の作用はほとんどの場合に望ましいかつ必要な
ものであるが、ある特定の場合にはその作用はきわめて
所望されないものとなる。たとえば、過度の血液凝固、
すなわち血管内の血栓の形成は脳卒中、深刻な血栓症、
各種狭心症、心筋症などの病症状をもたらし、しばしば
組織の壊死を結果しそして患者の死に至ることも少なく
ない。

死に至らないまでも、血栓によって細胞への血液循環が
阻止されて細胞が損傷される。したがって、溶解により
血栓を除去することが不可欠でありそしてその血栓溶解
の速度が最終的な患者の回復にとって決定的なものとな
る。

溶解は通常はタンパク質加水分解酵素であるプラスミン
の作用によって数時間または数日間で起こりうる。プラ
スミンは血漿内にその前駆物質プラスミノーゲンとして
存在しそしてプラスミノーゲン活性化物質、たとえば（
プロ）ウロキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミ
ノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）によって活性化される。

血栓の発生は緊急な回復処置を必要とするから、血栓溶
解（崩壊）治療または線維素溶解治療では外因性組織プ
ラスごノーゲン活性化物質または（プロ）ウロキナーゼ
の投与が現在行われている。しかしながら、細胞の損傷
を最少限にとどめるためさらに一層の血栓溶解時間の短
縮が望まれている。

ファクターＸＩＩＩａは血の凝固に決定的役割りをもつ
酵素であるから、ファクターＸ１ｌｌａ抑制剤の存在に
よって血栓溶解および溶解状態の維持をはかることがで
きる。さらに、血栓症を予期した予防処置においてファ
クターＸＩＩＩａ抑制剤を使用すれば固い血栓の形成を
防止することができよう。

したがって、ファクターＸ１ｌｌａ抑制剤はプラスミノ
ーゲン活性化剤、血小板凝集抑制剤または抗凝集剤と一
緒に使用された場合には血栓症の抑制、血栓症の処置の
ために有用であり、また事後線維素溶解治療における溶
解状態の維持のために有用なものである。

今回、本発明によってトランスグルタミナーゼの作用、
特にファクターＸ１ｌｌａの作用を抑制する新規なイ旦
ダゾール化合物のグループが見いだされた。本発明はこ
の新規イミダゾール化合物ならびに線維素溶解または血
栓崩壊治療におけるファクターＸ１ｌｌａ抑制剤として
該イミダゾール化合物を使用した組成物および療法に関
する。ファクタＸＩＩＩａ抑制剤として、本イミダゾー
ル化合物は単独であるいは血栓崩壊療法または線維素溶
解療法で使用されている剤、たとえば、プラス旦ノーゲ
ン活性化剤、血小板凝集抑制剤または抗凝集剤と一緒に
使用することもできる。

本発明のイミダゾール化合物は下記（Ａ）および （Ｂ） からなる群から選択される。

（Ａ） 式 ミダゾールまたはその酸付加塩、 および （Ｂ） 式 ミダゾリウム塩： 上記各式中、 Ｒは水素； 低級アルキル； ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 フェノキシ、 フェニルチオ、 ２−ピリジニル−Ｎ−オキ シドチオ、ハロゲンからなる群から選択された置換基に
よって置換された低級アルキル； ３乃至６個の炭素原子を有するシクロアルキル； ベンジル； ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
からなる群から選択された置換基によって置換されたベ
ンジル； フェニル； ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ（低級アルコキシ
）、カルバミド、Ｎ−（低級アルキル）カルバミド、シ
アノからなる群から選択された１乃至３の置換基を含有
する置換フェニル； ピリジル； ピリミジニル；または ピラジニルを意味し、 Ｒ１は低級アルキル； カルボアルコキシまたはカルバミドによって置換された
低級アルキル；または ＡｒＣ，１Ｉｚｎ（ここで、Ａｒはフェニル、（低級ア
ルキル）フェニル、（低級アルコキシ）フェニルまたは
ハロフェニルを意味しそしてｎは１乃至３の数である〕
を意味し、Ｒ２はニトロ： カルボ（低級アルコキシ）； ハロゲン； シアノ； フェニル： 低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
からなる群から選択されたｌ乃至３の置換基を含有する
置換フェニル；フェノキシ； フェニルチオ； 式−ＮＩＩＣＯＱ（ここでＱは低級アルキルである）−
ＣＨ（ＮＨｚ）Ｃ１ｌ□Ｃｈ　Ｉｆ　ｓ又は−ＮＨ（低
級アルキル）のアミノ基； 下記式のヒドロキシアルキル基 ０１１ （式中、 Ｒ１は水素又はＲＩＩを意味し、 Ｒ”は水素、フェニル、フェノキシフェニル、ビフェニ
ル、（低級アルキル）フェニル、低級アルキル、又は低
級シクロアルキルを意味するか、あるいは、 ＲｏとＲＩｆは両者−緒で４乃至６個の炭素原子を有す
るアルキレンを意味する）；下記式のエーテルアルキル
基 （式中、 Ｒ＃は水素、−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ−フェ
ニル、−〇〇−ビフェニリル、−ＣＯ−フェニル−０−
フェニル及び−ＣＯＮＩ＋−フェニルを意味し、 Ｒ＃″はフェニル又は低級アルキルを意味する）： Ｒｆｆは水素または、Ｒ２がフェニルまたは置換フェニ
ルである場合には、場合によってはＲ２と同じ意味を有
する：あるいは Ｒ２とＲ３は両者−緒で場合によってはフェニルで置換
された３乃至１０個の炭素原子を有するアルキレンまた
はスピロアル−トレンまたはベンゾを意味する； Ｒ４は低級アルキルまたは＾ｒｃｎｌ１ｇ＋＋　（ここ
で、Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル、（低
級アルコキシ）フェニルまたはハロフェニルを意味しモ
してｎは１乃至３の数である〕を意味する； Ｘは薬物学的に許容される塩の陰イオンである。

本明細書および特許請求の範囲において使用されている
°゛低級アルキル”および“低級アルコキシ”とは炭素
数が１乃至６の基を意味する。

“スピロアルキレン”とは３乃至６個の炭素原子を有す
るアルキレン鎖であり、その両端炭素原子が核の同じ炭
素原子に結合しているものをいう。

また、′ハロゲン”または“ハロ”とはフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素を意味する。

酸付加塩として適当な薬物学的に許容される塩ならびに
イミダゾリウム塩の陰イオンを与える薬物学的に許容さ
れる塩の例は下記のごとき酸の塩である。塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、ＭＬマレイン酸、ピルビン酸
、マロン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息香
酸、シンナミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびその他のＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｅｕ−ｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、６６．２（１９７７）に記載され
ているような薬物学的に許容される塩を形成する酸。

式（１）によって表される化合物の酸付加塩も共に（Ｉ
Ｉ）によって表されるような四級塩も共に固体であり、
水、メタノール、エタノールなど極性溶剤に可溶性であ
る。さらに、式（、Ｉ　）のイミダゾールは酢酸エチル
、塩化メチレン、二塩化エチレン、四塩化炭素などの非
極性溶剤にも可溶である。

本発明による化合物はトランスグルタミナーゼ抑制剤と
して、特にファクターＸ１ｌｌａ抑制剤として血栓崩壊
療法に使用することができる。この用途において、本発
明の化合物は血栓にかかり易い患者に単独で、あるいは
、抗血液凝固剤と組合せて投与される。

好ましくは溶解の速度と程度を高めるためプラスミノー
ゲンをプラスミンに変換する酵素であるプラスミノーゲ
ン活性化剤と一緒に使用される。

適当な活性化剤は組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔ
　ＰＡ）　、プロウロキナーゼ（−重鎖ウロキナーゼ）
、ウロキナーゼ（二重鎖ウロキナーゼ）、ストレプトキ
ナーゼおよびエミナーゼ（欧州特許出願第０２８４８９
　）である。プラスミノーゲン活性化物質は天然源から
単離することもできるし、また組み替えバイオ技術によ
って製造することもできる。遺伝子工学による変種も活
性化物質に含まれる。

また、本発明による化合物は血小板凝集抑制剤ど−緒に
使用することもできる。血小板凝集抑制剤は薬物、天然
起源のタンパク質またはペプチドまたは変性または半合
成タンパク質またはペプチドでありうる。血小板Ｍｌ抑
制剤として確立されている薬物の例はアスピリンおよび
ジビリダモールである。血小板凝集抑制剤となるタンパ
ク質またはポリペプチドはある特定のペプチド配列、多
くの場合はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有する。この特性
をイｆする天然タンパク質のいくつかのクラスとしては
フィブリノーゲンレセプター拮抗体、トロンボキサンレ
セプター拮抗体、トロンボキサン合成１ｒ１１制体、コ
ラーゲンレセプター拮抗体、トロンビン抑制体などがあ
げられる。特に有用なポリペプチドはエチスタチン（ｌ
Ｅｃｂｉ−ｓｔａｔｉｎ）およびビチスタチン（Ｂｉｔ
ｉｓｔａｔｉｎ）と呼ばれる、下記のアミノ酸配列を有
するものである。

Ｘ−Ｃｙｓ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ−八５ｐ−Ｒ
−ＲへＲ−Ｒ−Ｒ−Ｃｙｓ−Ｙ上記式中、 ＸはＨまたはアミノ酸、 ＹはＯＨまたはアミノ酸、 各Ｒは互いに独立的にアミノ酸を意味する。

上記のポリペプチドはすべてＰ、Ａ、　Ｆｒｉｅｄｍａ
ｎの名前で出願され、目下係属中の下記の米国特許願明
細書に記載され、特許請求されている（日付は出願臼）
。

出願番号１８４６４９　（１９８８年４月２２日）。

出願番号３０３７５７（１９８９年２月１日）。

出願番号３０７６４２（１９８９年２月７日）。

本発明の化合物はさらに血栓にかかって最初の救命を得
た後の連続治療のためにも使用することができる。この
連続治療によってより完全に血栓を崩壊させそして再閉
塞による悪化の危険を最少限とすることができる。さら
にまた、本発明によるイミダゾール化合物はヘパリンや
クマリン薬剤のごとき抗凝血剤と一緒に血栓予後治療の
ために使用することができる。

トランスグルタミナーゼ抑制剤として好ましい本発明に
よる化合物は四級イミダゾリウム塩である。

イミダゾールである本発明の化合物はこの好ましいイミ
ダゾリム塩の製造の中間生成物としての付加的用途があ
る。

本発明による有用な式（１）のイミダゾールは下記の化
学方程式（１）によって製造することができる。（後記
の表ではこの方法を方法Ａとして記載しである）。

すなわち、式（１）のイミダゾールを製造するため、後
記に詳述する公知方法によって製造　しうる出発物質２
−マーカブトイミダゾール（Ａ）が、有機溶剤中第３ア
ミン（３°アミン）の存在でアシルメチルハロゲン化合
物（Ｂ）　（Ｈａｌｏ　ハハロゲン）と緊密に接触させ
られ、反応させられる。

反応は環境温度で、所望の式（１）のイミダゾールの生
成が起こるのに十分な時間実施される０反応完了後、イ
ミダゾールは溶剤を蒸発除去しそして残留物を常法によ
り精製することによって反応混合物から単離することが
できる。

反応に使用される適当な第３７ξンはトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジンな
どである。

反応に使用される適当な溶剤はアセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などである。

反応を実施する際には、アシルメチルハロゲン化物を２
−マーカブトイミダゾールと第３アミンの溶液に添加し
そしてこの混合物を室温で数時間、好ましくは一晩攪拌
する。この攪拌期間経過後、溶剤を蒸発させそして残留
物を水と酢酸エチルのごとき水と非混和性有機剤との間
に分配する。イミダゾールを含有している有機溶剤を洗
い、乾燥しそして乾燥溶液から残留物としてイミダゾー
ルを回収し、このあと、好ましくは、溶離剤としてメタ
ノール／クロロホルムを使用したシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけて精製する。

得られたイミダゾールはそのままの形または酸付加塩の
形で本発明による療法に使用することができる。あるい
はまた、得られたイミダゾールは中間生成物として処理
しそしてイミダゾリウム塩の製造のために使用すること
ができる。

酸付加塩は常用方法により製造することができる。たと
えば、イミダゾールと所望の酸とを、好ましくは少量の
エタノールのごとき極性溶剤中で、緊密に混合すること
によって製造することができる。

イミダゾリウム塩は下記反応式（２）によって製造する
ことができる。

口４ 式中、Ｚは活性四級化剤の脱離可能な基であり、Ｘの定
義の中にあるものである。

この反応は反応パートナ−を溶剤中、環境温度でイミダ
ゾリウム塩（■′）の生成が起こるのに十分な時間緊密
に接触させることによって実施される。生成されたイく
ダゾリウム塩（■′）は常法によって回収し生成するこ
とができ、あるいはまた、所望の場合には陰イオン交換
樹脂を使用して最終目的のイミダゾリウム塩に交換する
こともできる。

イオン交換 （２Ａ）　　　　（ＩＩ’）　　　　　　　　（ＩＩ）
四級化剤は好ましくはアルキルトリフルオロメタンスル
ホナートまたは他の活性剤である。ハロゲン化物塩およ
び他の多くの塩がトリフルオロメタンスルホナートから
製造される。

反応は特定の反応パートナ−の種類により２時間程度の
短時間から１週間ぐらいまでの時間実施される。

反応は次ぎのように実施される。すなわち、メチルトリ
フルオロメタンスルホナートを塩化メチレンのごとき非
プロトン溶剤中の該当するイミダゾール（１）の溶液に
添加しそして生じた混合物を環境温度で反応が実質的に
完了するまでの十分な時間攪拌を続ける。この後、溶剤
を蒸発させそして残留物を結晶化してトリフルオロメタ
ンスルホナート塩を得るか、あるいはまた、溶離剤とし
てアルカノール／水を使用したイオン交換クロマトグラ
フィーにかけてハロゲン化物に変換する。

生じたイミダゾリウム塩は溶離物から回収される。

これを所望の場合には常用方法で精製する。

本発明による式（Ｉｆ）のイミダゾリウム化合物はＩ．
３−ジ置換−イミダシリン−２−チオンを出発物質とす
る別法によって製造することもできる。この方法はＸが
ハロゲンを意味する場合に使用されそしてＩ．３−ジ置
換−イミダゾリン−２−チオンが下記の化学方程式に従
ってアシルメチルハロゲン化物と反応させられる。（後
記の表ではこの方法を方法Ｂと記載する）。

（Ａ）　　　　　　（Ｂ） ハロゲン化物 チオン出発物質は以下に記載する方法または他の当技術
分野の技術者には公知の方法によって製造することがで
きる。チオンを第１工程として製造しそしてその反応混
合物にアルカノイルメチルハロゲン化物を添加するよう
にしてもよい。

チオンとアシルメチルハロゲン化物との反応の際には再
反応パートナ−をほぼ等モル量で使用しそして反応は溶
液中で実施する。この反応を実施するために適当な溶剤
はアセトン、メチルエチルケトンなどである。反応は約
２０乃至５０°Ｃの温度で約４乃至２４時間行う。反応
を一昼夜攪拌しながら実施するのが好都合である。この
反応はヨウ化ナトリウムの小結晶を添加して触媒するこ
ともできる。

上記の反応式に従って反応を実施する際には、アシルメ
チルハロゲン化物（Ｂ）をイミダシリン−２−チオン（
Ａ）の溶液に添加しそしてその混合物を反応が完了する
まで十分な時間攪拌する。

生成された所望のイミダゾリウム塩は反応混合物中に沈
澱する。この沈澱生成物は常法により単離し、精製する
ことができる。

Ｘ−がハロゲン化物であるイミダゾリウム塩はＸ−がト
リフルオロメタンスルホナートまたは他の陰イオンであ
る塩に変換することができる。この変換はトリフルオロ
メタンスルホナートまたは他の所望の陰イオンのナトリ
ウム塩を使用して公知方法でイオン交換カラムにかける
ことによって実施することができる。イ５ダゾリウムハ
ロゲン化物をメタノールのごとき溶剤中のカラムにかけ
そして目的のイミダゾリウム塩を溶離物から溶剤を蒸発
させることによって単離するのである。

前述のごとく、本発明による化合物はプラスミノーゲン
・活性化物質によって触媒された血栓溶解を促進するた
めのファクターＸＩＩＩａ抑制剤として有効である。フ
ァクターＸＩＩＩａ抑制剤としての本発明の化合物の有
効性はファクターＸ１ｌｌａ抑制剤試験法によって実証
することができる。

このファクターＸＩＩＩａ抑制剤試験法はファクターＸ
１ｌｌａによる触媒作用を受けたカゼインの中に目Ｃ−
プトレシンを挿入するものである。この試験はヒト血漿
から単離されたファクターＸＩＩＩ（ＦＸｌｌｌ）を使
用し、Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　Ｖｏｌ、　４５＋　１５
章、１７７−１９１頁（１９７６）に記載されている実
施広により実施される。この実施法は簡単に示すと下記
の図のごとくである。

Ｆ　　　Ｘ１ｌｌ １ｌｌａ １４Ｃ−プトレシン ＋ Ｎ、Ｎ−シメチ１シカセイン カセインに挿入 Ｆ　　Ｘ１ｌｌａ−触媒化　された １４Ｇ−プトレシン ファクタ−Ｘ１ｌｌ試験混合物はグリセリン／水および
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒ
ｉｓ、１Ｉｃｊ２）中１４０■／　ｍｌのファクターＸ
１ｌｌを含有する混合物に、適当に調製されたトロンビ
ン？容液とジチオトレイトール（ＤＴＴ）　　溶液を順
次添加することによって製造される。この混合物の一部
には酵素作用に必要なカルシウムイオン源として塩化カ
ルシウムを添加する。混合物の残りの部分には、カルシ
ウムイオンの代りに、エチレンジアミンテトラ酢酸（ｆ
ＥＤＴＡ）を添加する。これは対照バックグラウンド用
ブランクとして役立つ。

基質混合物は１４Ｃ−プトレシンとＮ、Ｎ−ジメチルカ
ゼインとから製造される。

検体試験管と対照試験管とに基質混合物を装填しそして
３７°Ｃで２０分間培養する。各試験管から試料を取り
出しそして円形濾紙上に置く。この濾紙を水冷トリクロ
ロ酢酸溶液に浸漬して濾紙上にカゼインを沈澱させる。

次いで、濾紙を洗って未挿入すなわち遊離の１０−プト
レシンを除去して乾燥する。乾燥後、カゼインに挿入さ
れた１４ｃｍプトレシンを計数する。この数からパーセ
ント活性率および／または仰制率を計算により求めるこ
とができる。

二のファクターＸ　Ｉ　ｒ　Ｉ　ａ　試験において２ｘ
ｌＯ−’モルの濃度において少なくとも５０パーセント
の活性率を示すイミダゾール化合物は硬血栓の形成を抑
制するために有効であり、特にプラスミノーゲン活性化
物質による線維素溶解を助長することにおいて有効であ
ると認められる。

次ぎの表１に示したイミダゾールおよびイミダゾリウム
塩は２ｘｌＯ−’モル以下の濃度においてＩＣｓ。

を示す化合物の代表例である。また、表１にはこれら各
種化合物の特性データが示されている。

本発明による化合物を線維素溶解療法を助長または補足
するために使用する場合、本イミダゾール化合物は前溶
解状態または後溶解状態において単独で、あるいはまた
、併用療法の態様で投与することができる。好ましくは
、本化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と共に、血小板凝集抑制剤と共に、あるいは天然また
は台底の抗凝固剤と共に投与される。

プロトロンビン性患者の線維素溶解治療を助長または補
足するための方法は、患者の健康状態、体重、年令およ
び薬剤反応に影響するその他のファクターを考慮しなが
ら、Ｉ．４乃至１４０■／ｋｇ／日を与える量の治療学
的投与量で本イミダゾール化合物を患者に投与すること
である。投与は経口的にあるいは注射により行うことが
できる。注射の場合では一回注射、分割注射または連続
注入（点滴）などの方法を採用することができる。

本発明の方法の好ましい実施態様においては、イミダゾ
ール化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と併用投与される。併用療法を採用した場合には、フ
ァクタ−Ｘ１ｌｌａ抑制剤イミダゾール化合物を最初に
一回投与の形で投与しそしてその後で連続注入法でプラ
スミノーゲン活性化剤を投与するのが好ましい。しかし
、両者を連続注入によって同時的に投与してもよい。特
定の状態においては、プラスミノーゲン活性化剤の投与
の後にイミダゾール化合物を投与することが望ましいこ
ともある。本発明の方法は同時的投与の場合も、順序不
同での順次投与の場合も共に包含するものである。

併用療法の態様でファクターＸ１ｌｌａ抑制剤イミダゾ
ール化合物とプラスミノーゲン活性化剤を使用する場合
には、プラスミノーゲン活性化剤を約３０乃至１８０分
間、５００乃至１００００Ｉ．Ｕ、／ｋｇ／分の投与量
範囲で使用し、そしてイミダゾール化合物を１日（１４
４０分）、１μｇ乃至１００　μｇ／ｋｇ／分の投与量
範囲で使用するのが最も好ましい。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様で血小板凝集抑
制剤と共に使用する場合、血小板凝集抑制剤の投与量範
囲は使用される凝集抑制剤の種類により決定される。血
小板凝集抑制剤がアスピリンである場合には、アスピリ
ンは１日２回２５乃至３２５■の投与量で使用すること
ができる。血小板凝集抑制剤がジビリダモールである場
合には、ジピリダモールは１日４回２５乃至１００ｍｇ
の投与量で使用することができる。また、血小板凝集抑
制剤が”Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ”や”Ｂｉｔｉｓｔａｔ
ｉｎ”のごとき半合成ペプチドである場合には、そのペ
プチドは３０乃至１８０分間、０．１乃至ｌナノモル／
ｋｇ／分の量で使用することができる。いずれの場合に
も、本イミダゾール化合物は１日、１乃至１００μｇ／
ｋｇ／分の範囲で使用することができる。投与は同時的
あるいは順次的（順次は任意に選択できる）に、プラス
ミノーゲン活性化剤を併用する場合について前記した方
法で実施することができる。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様でヘパリンと共
に使用する場合、ヘパリンは４時間につき４０００乃至
８０００単位の投与量でそしてイミダゾール化合物は１
日間、ｌμｇ乃至１００μｇ／ｋｇ／分の投与量範囲で
使用することができる。本イミダゾール化合物がクマリ
ン薬剤と併用して投与される場合には、クマリン薬剤は
１０乃至１５■／ｋｇ／日の投与量で経口投与すること
ができ、そしてイミダゾール化合物は１日間、１μｇ乃
至１００μｇ／ｋｇ／分の投与量で使用することができ
る。

本発明を実施するために使用される薬剤組成物は、非経
口組成物、経口組成物あるいは全薬組成物のいずれにお
いても薬物学的に許容されるキャリヤ中に存在する本発
明によるイミダゾール化合物を含有する。

非経口１１戒物は生理食塩水のごとき無菌の生理学的に
許容される媒質中に存在する本イミダゾール化合物を含
有する。この種組成物は溶解性を助長するためあるいは
保存のためなどの目的で他の成分を含有することができ
る。これらの補助成分は静脈内投与のために許容される
ものでなければならない。この組成物は濃厚組成物（原
液）として製造して凍結乾燥させておくことができる。

投与直前にこれを適当な処置用ＩＪｌ戒物となるまで（
４釈すればよい。回分投与の製剤形態の組成物は木イミ
ダゾール化合物を１００ｍｇ乃至１０ｇ含有する。

プラスミノーゲン活性化剤と本発明によるファクタ−Ｘ
１ｌｌａ抑制剤化合物とを併用する本発明の好ましい実
施態様において使用される組成物は下記成分（ａ）と（
ｂ）を含有しうる。

（ａ）　　組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔＰ＾）５
８００万単位（１，Ｕ、）またはストプートキナーゼ１
５０万単位（１，Ｕ、）および （ｂ）　　イミダゾール化合物１００ｍｇ乃至Ｌｏｇ。

経口組成物も活性成分を薬物学的に許容されるキャリヤ
に配合することによって製造することができる。液体組
成物のために適当なキャリヤの例は水、グリコール、油
、アルコール、香料、保存剤、着色剤などである。固体
組成物のために適当なキャリヤはデンプン、砂糖、稀釈
剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などである。投
与の容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口用の
回分製剤形態である。この場合にはもちろん固体の薬物
学的に許容されるキャリヤが使用される。

全集は軟膏、ゼリー、カルボワックス、ポリエチレンソ
ルビタンモノステアリン酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ココアバターや他の常用キャリヤを使用して製
造することができる。

トランスグルタミナーゼ酵素、特にファクターＸＩＩＩ
ａを抑制するために適当なイミダゾール化合物の製造、
および本発明の方法を実施するために適当な組成物は以
下の実施例によってさらに説明される。ただし、本発明
はこれら実施例によって限定されるものではない。

施例１（方法Ａの一施例） Ａ、　　１−メチル−５−フェニル−２〔（２−オキソ
プロピル）チオコイミダゾール 口 Ｈ３ アセトン２５０１１１１に１−メチル−５−フェニル−
イミダシール−２−チオール４．７６　ｇ　（０，０２
５モル）とトリエチルアミン３．１５　ｇ　（０，０３
１モル）を溶解した溶液にアセント２５０ｄ中のクロロ
アセトン２．５５　ｇ　　（０，２８モル）を添加する
。この溶液を室温で１６時間攪拌する。アセトンを蒸発
除去しそして残留物を酢酸エチルと水の間に分配する。

その酢酸エチル相を水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥溶液から溶剤を蒸発除去する。残留
物として１−メチル−５−フェニル−２（（２−オキソ
プロピル）チオコイミダゾール６、１６　ｇを得る。こ
れを溶離剤としてクロロホルム中２％のメタノールを使
用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
けて精製する。

Ｂ、Ｉ．３−ジメチル−４−フェニル−２（（２−オキ
ソプロピル）チオ−）ＩＨ−イミダゾ塩化メチレン１ Ｏｄに上記により得られたｌ− メチル−５−フェニル−２（（２−オキソプロピル）チ
オコイミダゾール０．２５　ｇ　（０，００１モル）を
溶解した溶液に、メチルトリフルオロメタンスルホナー
ト０．１６４　ｇ　（０，００１モル）を添加しそして
この溶液を室温で一昼夜攪拌する。溶剤を蒸発させそし
てその残留物を２０％メタノール／水に溶解してダウエ
ックス−１（１−）イオン交換カラムに通じることによ
って塩化物イオン形に交換する。このカラムを水中２０
％エタノールで溶離しそしてその溶離物を減圧蒸発処理
して溶剤を除去して残留物を得る。この残留物を酢酸エ
チル中で一昼夜攪拌し、濾過し、イソプロパツール／ヘ
キサンから再結晶して精製する。しかして、精製された
１、３−ジメチル−４−フェニル−２−（（２−オキソ
プロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウムクロライドが
得られた。

融点：１４３−１４６℃ 分析：　Ｃ＋　４１１＋　？ＣＩ　ＮｔＯ５・１／６　
ＩＩ□０計算値　Ｃ５６，０８Ｎ５．８３　　　Ｎ９．
３４測定値　Ｃ５６，０８Ｎ５．９２　　　Ｎ９．３４
失透り１μｌへ笈旌鮭 Ａ、　　１−メチル−４，５−ジフェニル−２〔（２−
オキソプロピル）チオ　イミダソール最初に１−メチル
−４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チオールを下
記のごとく製造する。

ベンゾイン１０．０　ｇ　（０，０４７モル）とメチル
チオ尿素４．２５　ｇをヘキサノール−１の５０ｍ１に
一緒に入れて還流温度まで加熱しそして還流を約２０時
間続ける。ついでこの混合物を放冷する。

反応混合物中に結晶が生じる。この結晶を濾過単離しそ
してシリカゲルカラムにかけて精製する。

ｌ−メチル−４，５−ジフェニルイミダゾール−２−チ
オール０．６８　ｇが得られる。

融点は２８０−２８３°Ｃ０ このｌ−メチル−４，５−ジフェニルイくダシ−ルー２
−チオール（０，６１８ｇ、０．００２５５モル）を１
５０ｍｆのアセトンに溶解しそして撹拌しながらこれに
クロロアセトン０．２３６　ｇ　（０，００２５５モル
）とトリエチルアミン０．２５１３　ｇ　（０，００２
５５モル）とを添加する。この混合物を一晩室温で撹拌
する。薄層クロマトグラフィーによって反応が未完了と
判定されたらクロロアセトン０．２５　ｇとトリエチル
アミン０．２５　ｇを添加し、この混合物を１時間還流
加熱する。このあと放冷し、混合物を真空蒸発させて残
留物を得る。この残留物を酢酸エチルに溶解し、この酢
酸エチル溶液を水、５％水酸化す）　ＩＪウム、食塩水
で順次洗い、洗浄した溶液を乾燥する（ＭｇＳＯｎ）。

乾燥した溶液を真空蒸発させてまだ不純物を含む生成物
を得る。この生成物をシリカゲルカラムにかけそして塩
化メチル中１％メタルールで展開する。溶剤を蒸発除去
することにより溶離物から１−メチル−４，５−ジフェ
ニル−２−（（２−オキソプロピル）チオツーイミダゾ
ール０．５６１ｇが得られる。イソプロピルアルコール
／ヘキサンから再結晶後のこの生成物の融点は１７９−
１８２℃である。

分析”　ＣｖＨ＋ｓＮｇＳＯ・ＨＣｌ 計算値　　Ｃ６３，５８Ｈ５，３４Ｎ７．８１測定値　
　Ｃ６３，５６Ｈ５，３７Ｎ７．６１Ｂ、Ｉ．３−ジメ
チル−４，５−ジフェニル−２〔（２−オキソプロピル
）チオ］−１Ｈ−イ稟ダゾリウムトリフロオロメタンス
ルホナートＨ３ 塩化メチレン１５ｍ１に上記Ａで得られたイミダゾール
０．５６１　ｇ　（０，００１７４モル）を溶解し、室
温で攪拌しながらこの溶液にメチルトリフルオロメタン
スルホナート０．３１ｇを添加する。生じた混合物を１
時間攪拌し、ついでさらに０．３ｇのメチルトリフルオ
ロメタンスルホナートを添加して２時間攪拌する。この
混合物をイソプロパツールと共沸蒸発させて所望のイミ
ダゾリウムトリプルオロメタンスルホナートの結晶を得
る。この結晶をイソプロパツールから再結晶して精製す
る。精製後のこの生成物の融点は１３Ｂ−１３９℃テア
ル。

分析二〇□！ｂ＋ＮｔＦ＋０４Ｓｔ 計算値　　Ｃ５１，８４Ｈ４，３５Ｎ５．７６測定値　
　Ｃ５１，６１Ｈ４，６２Ｎ　５．７２尖隻狙主 Ａ、１−メチル−２〔（２−オキソプロピル）チオ　ベ
ンシイごダゾール 口 Ｈ３ 最初に１−メチルベンゾイミダゾール−２−チオール出
発物質をＧ、Ｆ、Ｄｕｆｆｉｎ等によってＪ、　Ｃｈｅ
ｗ。

Ｓｏｃ、３６１　（１９５６）に記載された方法によっ
て製造した。すなわち、Ｎ−メチル−ニトロアニリン１
４．２ｇをエタノール中で亜鉛とアルカリで還元してＮ
−メチル−〇−フェニレンシアξンを得、これを二硫化
炭素と緊密に接触させる。これにより融点１９２−１９
３°Ｃの１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−チオー
ル６．１ｇが得られた。

この１−メチル−ベンシイごダシ−ルー２−チオール１
　ｇ　　（０，００６１モル）を５０ｄのアセトンに熔
解しそして攪拌しながらこれに最初クロロアセトン０．
６４　ｇ　　（０，００６９モル）を、次ぎにトリエチ
ルアミン０．７１　ｇ　（０，００７モル）を滴下によ
り添加する。攪拌を室温で一晩つづける。つぎにこの混
合物を真空蒸発させて残留物を得る。この残留物を酢酸
エチル１００ｍに熔解し、この酢酸エチル溶液を水、５
％水酸化ナトリウム、水の順序で順次洗い、そして乾燥
する（ＭｇＳＯ４）　＊乾燥した溶液から酢酸エチルを
真空蒸発させる。残留物としてチオール化合物Ｉ．４ｇ
が得られる。この生成物を塩化ブチルから再結晶し、ク
ロロホルムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、塩化ブチルから再結晶してさらに精製する。

これにより所望の１−メチル−２−（（２−オキソプロ
ピル）チオ〕ベンシイξダゾール１５０■が得られる。

融点；８７−８８°Ｃ 分析：　Ｃ＋ｔｌｌ＋ｚｌｂＯＳ 計算値　　Ｃ５９，９７Ｎ５．４９　　Ｎ１２．７２測
定値　　Ｃ５９，８３Ｎ５．５５　　Ｎ１２．５４Ｂ、
Ｉ．３−ジメチル−２−（（２−オキソプロピル）チオ
〕−１Ｈ−ペンゾイミダゾリウムトリプルオロメタンス
ルホナート 塩化メチレン１０ｄに上記で得られたペンゾイミダソ゛
−ル０．３４０　ｇ　（０，００１５４モル）を？容解
し、そのを容液にメチルトリフルオロメタンスルホナ−
ト合物を室温で３時間攪拌する。このあと減圧蒸留して
溶剤を除去し、残留物としてイ≧ダゾリウム塩生成物を
得る。この生成物をイソプロピルアルコールから結晶化
する．乾燥後、融点１３〇−１３２°Ｃの精製された生
成物が得られる。

分析：Ｃ１３１１１％ＦｓＮｔＯａＳｔ計算値　　Ｃ４
０．６２　　Ｎ３．９３　　Ｎ７．２９測定値　　Ｃ４
０．４７　　Ｈ４．２４　　Ｎ７．２９大並旦土 ４−クロロ−Ｉ．３−ジメチル−２〔（２−オキソプロ
ピル）チオ］　−ＬＨ−イミダゾリウムクロライド 最初に出発物質、４−クロロ−Ｉ．３−ジメチル−イミ
ダシリン−２−チオンを次ぎのようにして製造した。す
なわち、塩化メチレン２５ｄ中５−クロロ−１−メチル
イミダゾール４．　０　ｇ　（０．０３４３モル）の溶
液にヨウ化メチル５．　６　８　ｇ　（０．０４モル）
を滴下しよく混合する。得られた混合物を室温で一晩攪
拌する。結晶生成物が生成するので、これを冷塩化メチ
レンで単離する。しかしてＩ．３−ジメチル−５−クロ
ロイミダゾリウムクロライドを得る。

得られたイミダゾリウムクロライド（３．５６ｇ、０、
０１４１モル）、硫黄０．４５　ｇ　　（０．０１４１
グラム原子）、炭酸カリウム２．　４　４　ｇ　（０．
０１７８モル）および無水エタノール２５ｄとを室温で
一晩強力に攪拌する。

このあと、混合物を濾過しモして濾液を乾燥体まで濃縮
する。この残留物を水から再結晶して４クロロ−Ｉ．３
−ジメチルイミダシリン−２−チオンが得られる。これ
をオキソプロピルチオイごダゾリウム塩の製造に使用す
る。

アセトン１８０，ｄに４−クロロ−１，３−ジメチル−
イミダシリン−２−チオンＩ．　０　１　ｇ　（０．０
０６２モル）を溶解し、この溶液にクロロアセトン０、
　５　６　９　ｇ　（０．００６２モル）とヨウ化ナト
リウムの小結晶を添加する。この混合物を室温で一晩撹
拌する．生成物が沈澱するので、これを濾過単離してイ
ソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶する。しか
して、精製された４−クロロ−Ｉ．３−ジメチル−２−
（（２−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウ
ムクロライドが得られた。

１３６°Ｃ０分析：　ＣｓＨ＋　ＩＣＩ　Ｎ！０ＳＣ３
７，６５Ｈ４，７４Ｎ１０．９５ Ｃ３７，６５Ｈ４，５８Ｎ１Ｉ．０３ 融点：１３４ 計算値 測定値 実施例５ Ｉ．３−ジメチル−４−（メチルアミノカルボニルアミ
ノ）−２−（（２−オキソプロピル）チオ〕Ｉ．３−ジ
メチル−４−アミノ−４−イミダシリン−２−チオン〔
木下環によって日本化学会誌、５３、４２２頁（１９８
０年）に記載された方法によりメチルアミノアセトニト
リルとメチルイソチオシアネートから製造）　３．２２
　ｇ　（０，０２２５モル）をピリジン１２ｄに溶解し
た溶液に窒素雰囲気下で攪拌しながらメチルイソシアネ
ー）　２．６１　ｇ　　（０，０４５７モル）を添加す
る。この混合物は発熱する。攪拌を一晩つづけると反応
混合物中に固体沈澱が生じる。この沈澱を濾過して集め
、イソプロピルアルコールで洗う。これにより融点２０
０−２０１″Ｃの１，３−ジメチル−４−（メチルアミ
ノカルボニルアξ））−イミダシリン−２−チオン２．
１１ｇが得られる。

アセトン８０ｍ１に上記のチオン中間生成物０、５０　
ｇ　　（０，００２５モル）を溶解し、この溶液にクロ
ロアセトン０．２８　ｇをよく混合する。ヨウ化ナトリ
ウムの小結晶を添加しそしてこの溶液を３日間攪拌する
。反応混合物中に生じた白色固体を集め、エタノールか
ら再結晶する。しかして、精製された１、３−ジメチル
−４−（メチルアミノカルボニルアミノ）−２−（（２
−オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イごダゾリウムクロ
ライドが得られた。融点：　１７？−１７９°Ｃ０分析
：　Ｃ＋ｏｌｌ＋ｔＣｊ２Ｎ４０□Ｓ計算値　　Ｃ４１
，０２Ｉ５．８５　　Ｎ１９．１４測定値　　Ｃ４０，
８６Ｈ５，８０Ｎ　１８．８７実１ｕ狙灸 Ｉ．３−ジメチル−４−（アセチルアミノ）−２−〔（
２−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウムク
ロライド Ｉ．３−ジメチル−４−（アセチルアミノ）−イミダシ
リン−２−チオン〔実施例５に記載した１、３−ジメチ
ル−４−アミノ−４−イミダシリン−２−チオンを常法
でアセチル化して製造〕０、５０　ｇ　　（０，００２
７モル）とクロロアセトン０．２８ｇ　（０，００３モ
ル〉とを−緒にして混合しそして２時間還流させる。こ
の後、アセトン５ｄ中ヨウ化ナトリウム０．４２８　ｇ
の溶液を添加する０反応が直ちに起こり、副生成物の塩
化ナトリウムが沈澱する。この沈澱を濾過除去し、濾液
を乾燥体まで濃縮する。この残留物をアセトンに溶解し
そしてこの溶液から固体を回収する。これをダウエック
ス−１（ＣＩ２−）イオン交換にかけそして次ぎにイソ
プロピルアルコールから再結晶して精製する。これによ
って目的のＩ．３−ジメチル−４−（アセチルアミノ）
−２−（（２−オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イごダ
ゾリウムクロライドが得られる。

融点は１７１−１７３°Ｃである。

分析：　Ｃ＋ｏＨ＋ｉＣｊ！Ｎ：＋Ｏ□Ｓ計算値　　Ｃ
４３，２４Ｉ５．８１　　Ｎ１５．１３測定値　　Ｃ４
３，２１Ｉ５．６８　　Ｎ１５．０９尖隻口工 Ｉ．３−ジメチル−４，５−ビス（メトキシフェニル）
−２−（（２−オキソプロピル）チオ）ＩＨ−イミダゾ
リウムクロライド Ｉ．３−ジメチル−４，５−ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）−イミダシリン−２−チオンを最初に製造する。窒
素雰囲気下、１−ヘキサノール２０成中でアニソイン５
．４５　ｇ　　（０，０２モル）とＮ、　Ｎ−ジメチル
チオ尿素２．０８　ｇ　　（０，０２モル）とを−緒に
して加熱する。

前記実施例と同様にして、アセトン２０Ｉｄ、中イ５ダ
シリジンチオン０．６８　ｇ　（０，００２モル）の溶
液にクロロアセトン０．１８５　ｇを添加しそしてこの
混合物を最初室温に放置し、次ぎに３時間還流させる。

この後、ヨウ化ナトリウム結晶を添加し、さらにクロロ
アセトン０．０８５　ｇ　（０，００２モル）を添加す
る。この混合物を加熱して所望の１，３−ジメチル−４
，５−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−２−（（２−オ
キソプロピル）−チオ〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロラ
イドを得る。これは一連の再結晶後に、融点が１７９−
１８０”Ｃの生成物として得られる。

分析：　ＣｚｚｔｈｓＣＩＩ　Ｎｚ０ｓＳ計算値　　Ｃ
６１，０３Ｈ５，８２Ｎ６．４７測定値　　Ｃ６０，８
０Ｈ５，６１Ｎ６．６４尖隻奥主 Ｉ．３−ジメチル−４，５−デカメチレン−２−〔（２
−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダＩ．３−ジメ
チル−４，５−デカメチレン−イミダシリン−２−チオ
ンを最初につぎのようにして製造する。すなわち、２−
ヒドロキシ−シクロドデカノン２．４　ｇ　（０，０１
２モル）と１−メチル−２−チオ尿素Ｉ．４７　ｇ　（
０，０１２モル〉とをｌＯ戚のヘキサノール中で一緒に
還流加熱する。約２０時間加熱後、この混合物を冷却し
、イソプロパツールを加えそして急冷する。しかして、
イミダシリン−２−チオンが得られる。

前記実施例と同様に、アセトン１〇−中で上記により得
られたチオン０．５５３　ｇ　（０，００２モル）とク
ロロアセトン０．１８５　ｇ　（０，００２モル）とを
室温で攪拌する。この後、ヨウ化ナトリウム結晶を添加
し、この混合物を加熱して所望のＩ．３−ジメチル−４
，５−デカメチレン−２−（（２−オキソプロピル）−
チオ）−１Ｈ−イミダゾリウムクロライドが得られる。

融点ニア３−７８°Ｃ 分析：Ｃ＋ｓｌｌ□Ｃｆｆｉ　Ｎｔｏｓ計算値　　Ｃ６
０，２２Ｈｌ（，７１Ｎ７．８１測定値　　Ｃ６０，１
３Ｈ８，９６Ｎ８．０１失施槻１ Ｉ．３−ジメチル−４（（（Ｌ）−フェニルアラニル］
アミノ）−２−（（２−オキソプロピル）チオ −ＩＨ−イ逅ダゾリウムクロライド塩 下記式のＩ．３−ジメチル−４Ｍ（Ｌ）−Ｎ−（ｔ−７
’チルオキシカルボニル）−フェニルアラニルコアミノ
）−４−イミダシリン−２−チオンを最初につぎのよう
にして製造する。

ジメチルホルムアミド３０ｄ中に１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２．８　ｇ　　（０，０２０８モル）と１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩３．９９ｇ（０゜０２０８モル）とを溶
解した溶液にｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラ
ニン５．０５　ｇ　（０，０１９モル）を添加する。

この溶液に撹拌しながら１５分間かけて１，３−ジメチ
ル−４−アミノ−４−イミダシリン−２−チオン〔日本
化字詰、５３，４４２頁（１９８０）に記載された方法
によりメチルアミノアセトニトリルとメチルイソシアネ
ートから製造）　２．４７　ｇ　　（０，０１７３モル
）を滴下する。この溶液０９８価をトリエチルアミン７
−の滴下によって約８．５に調整する。窒素雰囲気下室
部で約３時間撹拌した後この混合物を５０１の水に注入
する。この水性溶液を酢酸エチル各７５ｍ１で５回抽出
する。抽出物を１つに集めて各５００−の水で５回洗い
、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、減圧蒸留して酢酸エチ
ルを除去する。残留物をエタノールから再結晶して、白
色結晶物質としてＩ．３−ジメチル−４−（［（Ｌ）−
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニ
ル）アミノ）−４−イミダシリン−２−チオン４．１５
ｇ（６１％）を得る。この生成物の融点は１６８−１６
９℃である。

次ぎに１，３−ジメチル−４−（［（Ｌ）−フェニルア
ラニル）アミノ）−２−（（２−オキソプロピルコチオ
）イくダゾリウムクロライド塩酸塩を次ぎのようにして
製造する。

上記により得られたチオン０．０５０ｇ（０，００１２
８モル）をアセトン１２ｄに溶解し、この溶液にクロロ
アセトン０．１２　ｇ　　（０，００１３モル）を添加
して３日間攪拌する。３日間攪拌した時点でさらにクロ
ロアセトン（０，５ｄ）を添加しそしてこの溶液を攪拌
し、２４時間還流加熱する。このあと溶液を真空−ａ縮
しそして残留物をＩｔ（、ｅ（ガス）で飽和したエタノ
ール５成を加えて６時間撹拌する。この溶液を真空ｉ４
縮しそして残留物をイソプロピルアルコールエーテルか
ら結晶化する。しかして目的の１゜３−ジメチル−４−
（（（Ｌ）−フェニルアラニル〕アξノ）−２−（（２
−オキソプロピル）チオ〕イミダゾリウムクロライド塩
酸塩を得る。

融点：　９０−１００°Ｃで不定（軟化、つぎに泡とな
る）分析：　Ｃ＋７１１ｚｚＣｊｌ！Ｎｎ０ｚＳ−ＨＣ
ｊ２　・２ＨｚＯ計算値　　Ｃ４４，８３Ｈ６，２０Ｎ
１２．３０測定値　　Ｃ４４，３６Ｈ５，６３Ｎ　１２
．０２亥圭述［Ｌ生 １−ベンジル−３−メチル−２−［（２−オキソプロピ
ル）チオ〕−ＩＨ−イ逅ダゾリウムクロライド １−ベンジル−３−メチルイミタソリンー２−チオンを
最初に次ぎのようにして製造する。塩化メチレン２５ｄ
中ベンゾイミダゾール１０．０　ｇの溶液に攪拌しなが
らヨウ化メチル８．９３　ｇをゆっＳりと添加する。こ
の混合物を３時間攪拌しそしてさらに′２．．Ｏｇのヨ
ウ化メチルを添加する。この混合物を乾燥体まで真空濃
縮して残留物として１−ベンジル−３−メチルイミダゾ
リウムヨウ化物１８、９７　ｇを得る。

得られた四級塩を次ぎに無水炭酸カリウム１０．９２ｇ
、粉末硫黄２．０３ｇ、無水メタノール１００成と共に
室温で約４８時間攪拌する。このあと混合物をセライト
のパッドに通して濾過し、塩化メチレン２００ｄで洗う
。濾液を乾燥体まで真空濃縮しそして残留物を１００−
の水と共に沸騰させる。

この残留物を無水メタノールＬｏｏｍから再結晶して精
製されたｌ−ベンジル−３−メチルーイごダシリン−２
−チオンを得る。

１−ベンジル−３−メチル−１−（（２−オキソプロピ
ル）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウムクロライドを下記の
ごとく製造する。

上記により得られたチオンのＩ．０ｇをアセトン２０−
に溶解し、攪拌しながらクロロアセトン０．５ｇを添加
する。ごく小さいヨウ化ナトリウムの結晶を加えそして
この混合物を室温で一晩攪拌する。

少量の結晶が沈澱してきたら、この混合物を還流温度に
１８時間加熱して結晶生成物を得る。この結晶を単離し
、アセトンで洗い、１０ｄのイソプロピルアルコールと
２０戚のエーテルの混合物から再結晶する。しかして精
製された１−ベンジル−３−メチル−２−（（２−オキ
ソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イくダゾリウムクロライド
が得られる。

融点：１１９−１２１℃。

分析：　Ｃ＋Ｊ＋、Ｃｆｆ１ＮｔＯ３・Ｑ、２５ｔｌ！
０計算値　　Ｃ５５，２１Ｎ５．７６　　Ｎ９．１６測
定値　　Ｃ５５，３９Ｎ５．５９　　Ｎ９．１４冥粒建
ｑ ■−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチ
ル−２−（（２−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミ
ダゾリウムクロライド 実施例１に記載したように操作を実施して１（３−メト
キシ−３−オキソプロピル）イミダゾール−２−チオー
ルを最初にクロロアセトンおよびトリエチルアミンと反
応させて１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−
３−メチル−２−〔（２−オキソプロピル）チオ〕−Ｉ
Ｈ−イξダゾールを得、これを次ぎにメチルトリフルオ
ロメタンスルホナートに反応させて１−（３−メトキシ
−３−オキソプロピル）−３−メチル−２−［（２−オ
キソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イξダゾリウムトリフル
オロメタンスルホナートを得、これを次にダウエックス
−１（ｉ−）イオン交換カラムに通した。しかして、１
−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル
−２−（（２−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダ
ゾリウムクロライドが得られた。融点は１２１−１２４
°Ｃである。

分析：　Ｃｚｌｌ＋ｙＣｆＮＪ３Ｓ 計算値　　Ｃ４５，１２Ｎ５．８５　　Ｎ９．５７測定
値　　Ｃ４５，２４Ｎ５．７６　　Ｎ９．４５亥１１引
［１ ｌ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−メチル
−２−（（２−オキソプロピル）チオ〕一実施例１に記
載したように操作を実施して１−（３−アミノ−３−オ
キソプロピル）イミダゾール−２−チオールを最初にク
ロロアセトンとトリエチルアミンの存在で反応させて１
−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−メチル−
２−〔（２−オキソプロピル）チオ）−、ＬＨ−イもダ
ゾールを得、これを次ぎにメチルトリフルオロメタンス
ルホナートと反応させて１−（３−アミノ−３−オキソ
プロピル）−３−メチル−２−（（２−オキソプロピル
）チオ）−１１（−イミダゾリウムトリフルオロメタン
スルホナートを得、これを次ぎにダウエックス−１（（
／！−）イオン交換カラムに通した。しかして、１−（
３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−メチル−２−
［（２−オキソプロピル）チオ］−ＬＨ−イミダゾリウ
ムクロライドが得られた。

融点は１２４−１２５°Ｃである。

分析：　Ｃ＋ｏＨｔｉＣｆＮｓＯｚＳ 計算値　　Ｃ４３，２４）１５．８１　　Ｎ１５．１３
測定値　　Ｃ４２，９６Ｈ５，８０Ｎ　１４．９５叉東
透上１ Ｉ．３−ジメチル−４，５，６，７−チトラヒドロー２
−（（２−オキソプロピル）チオ）　−ｌＨＨ３ＣＩＯ 最初にＩ．３−ジメチル（４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２−チオノベンシイξダゾール〕を、アルゴン雰囲
気下、ヘキサノール１Ｏｄ中で２−ヒドロキシシクロへ
キサノン１Ｉ．４１　ｇ　（１０，０モル）とＮ、Ｎ’
−ジメチルチオ尿素１０．４２　ｇ（０，０１４モル〉
とを２４時間還流温度に加熱することによって製造した
。この混合物を減圧下におき揮発分を除去し、そのあと
イソプロパツールを添加し、生じた混合物を急冷して黄
色固体を得た。

再結晶し、乾燥してイ旦ダシリンー２−チオン１０、　
Ｏｇが得られた。

アセトン１１０戚中に上記により得られたチオン４．０
０　ｇ　　（２２，０モル）を？容解し、このシ容ン夜
を２５°Ｃで撹拌しながらクロロアセトン２．０ｇを添
加した。１８時間後、さらに２．０ｇのクロロアセトン
を追加して撹拌を続けた。このクロロアセトン追加の操
作をさらに３回くり返した。生じた混合物を濃縮して固
体を得た。この固体を酢酸エチルと共に摩砕しそしてイ
ソプロピルアルコールと酢酸エチルから再結晶した。し
かして、目的のＩ．３−ジメチル−４，５，６，７−チ
トラヒドロー２−〔（２−オキソプロピル）チオ）−Ｌ
Ｈ−ベンゾイミダゾリウムクロライド４．００　ｇが得
られた。

融点は１４９−１５１°Ｃ０ 失迦逮ＩＩ　１生 前記実施例８乃至１０に記載のごとく操作を実施して表
■に記載した下記化合物が得られた。

（１）　　１−（２−（ｐ−プロピルフェニル）エチル
）２−（（２−オキソプロピル）チオ）　−１Ｈ−イミ
ダゾール； １−（２−（ｐ−プロビルツユニル）エチル］３−メチ
ル−１−［（２−オキソプロピル）チオ）−ＬＨ−イξ
ダゾリウムトリプルオロメタンスルホナート； １−（２−（ｐ−プロピルフェニル）エチル〕−３−メ
チル−２−（（２−オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イ
ミダゾリウムクロライド。

（２）　　１−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピル
］−２−（（２−オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イミ
ダゾール； １−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピル〕−２−（
（２−オキソプロピル）チオ）−ＬＨ−イ湾ダゾリウム
トリフルオロメタンスルホナート； １−（３−（ｐ−４０ロフエニル）フロビル〕−２−（
（２−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウム
クロライド。

（３）１−イソプロピル−２−（（２−オキソプロピル
）チオ〕−ＩＨ−イξダゾール； Ｉ．３−ジイソプロピル−２−（（２−オキソプロピル
）チオ〕−ＩＨ−イミダゾリウムトリフルオロメタンス
ルホナート； Ｉ．３−ジイソプロピル−２−（（２−オキソプロピル
）チオ）−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド。

叉施拠土ｉ 前記実施例１に記載のごとく操作を実施して表Ｈに記載
した化合物が得られた。

表 ■ −Ｃ，）Ｉ．ｃＯＯｃｔ１３ ０１３ α Ｃ１１ｔ Ｉ− 前記各実施例に記載のごとく操作を実施して下記表■に
記載した化合物が得られた。

表■ 占１■ −Ｃｌｌｉ　　　−Ｃ１ｌｉ　　　−ＣＩＩＣ６Ｉｆ４
Ｃ６１１ｓ　（ｐ）　　　ＩＩ１ｌ −ＣＩＩ３　　　−ＣＩｌ：ｌ　　　　−Ｃ（Ｃ６１１
５）　！　　　　　　ＩＩ１ｌ −ｔｌ　　　−ＣＩｌ３　　−ｃＩＩＣ６１１４０１：
ｌ　（ｆ’）　　　　８１１ −ａ＋、　　−ａｔ、　　−３ｐ＋□）。

−１１−０１３−ＱＩｒＬ？Ｉｚ（Ｄｌｚ−ＩＩ　　　
−Ｃ１１°　−０１ｚ？ＥＨＯＣｉ、ＩＩｓ　　　）Ｉ
−Ｈ−ｅｌｆ′−Ｃ１ｌｚ−＃ｌ、Ｈ２；、５．．）Ｉ
Ｉ１ １ −０１゜ ＣＦ、ＳＯ，− ０１３ １− −ａ１゜ ＣＦ、ＳＯ，− −Ｃ１１，ＣＦ３５Ｏ，− −ＣＩｌ、　　　　ＣＩ− −Ｃ１１３Ｃ１− −ＣＨ５ＣＦ３ＳＯＴ 太韮班上１ イ【ダゾールをエタノール性塩化水素溶液と緊密に混合
し、その混合物を環境温度に放置し、生成した結晶を単
離することによって下記の化合物が得られた。

１−メチル−５−フェニル−２〔（２−オキソプロピル
）チオ〕−イミダゾール塩酸塩。

ｌ−メチル−４，５−ジフェニル−２−（（２＝オキソ
プロピル）チオ〕−イミダゾール塩酸塩。

５−クロロ−１−メチル−２−（（２−オキソプロピル
）チオ〕−イミダゾール塩酸塩。

ｌ−メチル−５−（メチルアミノカルボニルアミノ）−
２−（（２−オキソプロピル）チオ）−イミダゾール塩
酸塩。

失直班上主 同様にして下記の塩が、イミダゾールを目的の塩に対応
する酸のエタノール溶液と混合することによって製造さ
れた。

ｌ−エチル−４，５−ジフェニル−２（（２−オキソプ
ロピル）チオゴーイミダゾールマレイン酸水素塩。

５−クロロ−１−メチル−２〔（２−オキソプロピル）
チオ〕−イξダゾールクエン酸水素塩。

大施炎１１ Ｉ．３，４，５．−テトラメチル−２−（（３フェノキ
シ−２−オキソプロピル）チオ）−１Ｈ−イミダゾリウ
ムクロライド Ｒ，Ｌｏｎｇｏｎｉ、　Ｐ、　Ｂｅｒｎｔｓｓｏｎ、　
Ｎ、Ｂ１１ｄおよび　Ｈ８Ｈｅ５ｓによって１ｌｅｌｖ
、　Ｃｆ１ｉｓ＋、　Ａｅｔａ、　６０．１０３（１９
７７）に記載された方法および／またはに、　Ｊ、　５
ｔｅｖｅｎｓｏｎとり、Ｂ、Ｓａ＋１ｌｌｉｅによって
Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、　４６．１３５７　（１９６Ｂ）に記載
された方法によって１−クロロ−３−フェノキシ−プロ
パン−２−オンを製造した。すなわち、・エーテル６〇
−にジアゾメタン約３．Ｏｇを溶解し溶液を水冷（水浴
）して塩化アセチル８．０ｇを滴下して中間生成物ｌ−
ジアゾ−３−フェノキシプロパン−２−オンを生成させ
る。その混合物中に塩化水素を通じて泡だでる。窒素発
生が起こり、１−クロロ−３−フェノキシ−プロパン−
２−オンが生成されるのでこれを常用法により単離する
。

上記により得られた１−クロロ−３−フェノキシ−プロ
パン−２−オンの０．５９　ｇ　（０，００３２モル）
をアセトン２５ｄ中Ｉ．３，４．５−テトラメチルイミ
ダシリン−２−チオン０．５０　ｇ　（０，００３２モ
ル）の溶液に添加しそしてその溶液を室温で一晩攪拌し
た。晶析した生成物を濾過して集め、イーソプロビルア
ルコールエーテルから再結晶した。

しかして、１，３，４．５−テトラメチル−２−〔（３
−フェノキシ−２−オキソ−プロピル）チオ）−１Ｈ−
イ５ダゾリウムクロライドが得られた。

融点：１５６−１５７°Ｃ０ 分析：Ｃ，＆ＩＩ□Ｎｚ０ｚＳ 計算値　　Ｃ５６，３７Ｈ６，２１Ｎ８．２２測定値　
　Ｃ５５，９８Ｈ６，２４Ｎ８．０５亥迦達ＬＬＬ １−ベンジル−３−メチル−２−〔３−フェノキシ−２
−オキソプロピル）チオ〕−ＩＨ−ベンゾイミダゾリウ
ムクロライド 融点１１０−１１２℃の標記化合物が実質的に実施例２
０と同様にして１−クロロ−３−フェノキシ−プロパン
−２−オンと１−ベンジル−３−メチルイミダゾリウム
−２−チオンとから製造された。

失迦批ＬＬｉ Ｉ．３−ジメチル−２−（（３−（２−ピリジニル−Ｎ
−オキシドチオ）−２−オキソプロピル〕チオ１−ＩＨ
−ベンゾイミダゾリウムクロライドＩ．３−ジメチル−
２−（（３−クロロ−２オキソプロピル）チオ）−１Ｈ
−イミダゾリウムクロライド０．５１　ｇ　（０，００
２モル）を無水エタノール６ｍｆ中２−マーカブトピリ
ジンＮ−オキシドナトリウム塩水和物０．３０　ｇ　（
０，００２モル）の溶液に添加し、この混合物を室温で
７時間半攪拌した。

生じた沈澱を濾過して集めそしてイソプロパツールから
再結晶した。

しかして、１，３−ジメチル−１−（（３−（２−ピリ
ジニル−Ｎ−オキシドチオ）−２−オキソプロピルコチ
オ）−ＩＨ−ベンゾイミダゾリウムクロライドが得られ
た。

融点は１９４°Ｃ（分解）である。

分析：　Ｃ＋：＋Ｈ＋ｂＣｆＮ＋Ｏ□Ｓ！計算値　　Ｃ
４０，９４Ｈ４，２３Ｎ１Ｉ．０２測定値　　Ｃ４１，
０１Ｈ４，１３Ｎ１Ｉ．１９実施例２３ 上記化合物の１つを含有する非経口薬剤組成物１１を下
記の処方で製造することができる。

単位はグラム イミダゾリウム塩　　　　　　　　　　５．０ポリソル
ベー１−８０　　　　　　　　　　２．０塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　９．０ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース１０、　ＯＯ メチルバラヘン　　　　　　　　　　　Ｉ．８プロピル
パラベン　　　　　　　　　　０．２水、米国薬局方　
　　　　　全部で１１まで。

両パラベン、塩化ナトリウムおよびカルボキシメチルセ
ルロースを全量の半分の水に入れて９５°Ｃまで加熱し
て溶液とし、これを濾過してオートクレーブに入れる。

全量の３分の１の水にポリソルベートを溶解しそしてそ
の溶液を同じく濾過してオートクレーブに入れる。この
第２の溶液に無菌の活性成分を加えそしてこの混合物を
無菌コロイドミルに通して活性成分の懸濁物を得る。こ
の懸濁物に攪拌しながら上記第１の溶液を加え、そのあ
と米国薬局方の水を全１１ｆになるまで添加する。この
懸濁物を殺菌した小型びん（バイアル）に詰める。

大旌班主土 径旦果剋星虞笠 下記の処方で各１錠が前記化合物の１つの活性成分１０
０ｍｇを含有する圧縮錠剤５０００個を製造することが
できる。

イミダゾリウム塩 スターチ 含水二塩基性リン酸カルシウム ステアリン酸カルシウム 単位はグラム ００ ００ ０００ ５ 各成分を微細に粉砕し、よく混合し、そして１０％スタ
ーチペーストを加えて顆粒化する。顆粒を乾燥しそして
崩壊剤としてスターチをそして潤滑剤としてステアリン
酸カルシウムを使用して錠剤に圧縮加工する。

２−マーカブトイミダゾールは下記反応方程式に従って
適当なアシロインとモノ置換尿素とを反応させることに
よって製造することができる。

この反応は反応パートナ−を溶融するかあるいはへキサ
ノール−１内で反応成分を還流させることによって実施
することができる。溶融法についてはＪ、ｆｕｒ　ｐｒ
ａｋｔｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、３１２＋　９０　（
１９７０）のＮｕｈｎ、Ｐ等の論文にさらに詳細に記載
されており、また、還流法については＾にｊａＣｈ６Ｌ
Ｉｉ（３Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ２３、２８７９　（
１９６９）のＫｊｅｌｌｉｎ、Ｇ等の論文に水分離器を
使用し１−ヘキサノール中でα−ヒドロキシケトンとＮ
−アルキルチオ尿素を還流させる方法が詳細に記載され
ている。出発物質２−マーカブトイミダゾールの製造に
かかわる上記論文の教示は本明細書に参照される。

アシロインは当技術分野の技術者の知識の範囲内で任意
の方法で製造することができる。

Ｂ、Ｉ．３−ジ置換イミダシリン−２−チオンＩ．３−
ジ置換イミダシリン−２−チオンは下記反応方程式に従
ってα−ヒドロキシケトンとジ置換尿素とを反応させる
ことによって製造することができる。

反応パートナ−はマーカブトイミダゾールの製造の場合
について前記した方法で緊密に接触させることができる
。

手続補正書（方式） 平成２年１１月２０日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のイミダゾール又はその酸付加塩、及び （Ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のイミダゾリウム塩からなる群から選択されたイミダゾ
   ール化合物： 上記各式中、 Ｒは水素； 低級アルキル； ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニルチ
   オ、２−ピリジニル−Ｎ−オキシドチオ、ハロゲンから
   なる群から選択された置換基によって置換された低級ア
   ルキル； ３乃至６個の炭素原子を有するシクロアルキル； ベンジル； ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシからなる群から
   選択された置換基によって置換されたベンジル； フェニル； ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボ（低級アルコキシ
   ）、カルバミド、Ｎ−（低級アルキル）カルバミド、シ
   アノからなる群から選択された１乃至３の置換基を含有
   する置換フェニル； ピリジル； ピリジニル；又はピラジニルを意味し、 Ｒ＾１は低級アルキル； カルボアルコキシ又はカルバミドによって置換された低
   級アルキル；又は ＡｒＣ＿ｎＨ＿２＿ｎ〔ここで、Ａｒはフェニル、（低
   級アルキル）フェニル、（低級アルコキシ）フェニル又
   はハロフェニルを意味しそしてｎは１乃至３の数である
   〕を意味し、 Ｒ＾２はニトロ； カルボ（低級アルコキシ）； ハロゲン； シアノ； フェニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
   からなる群から選択された１乃至３の置換基を含有する
   置換フェニル； フェノキシ； フェニルチオ； 式−ＮＨＣＯＱ（ここでＱは低級アルキルである）、−
   ＣＨ（ＮＨ＿２）ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５又は−ＮＨ（低
   級アルキル）のアミノ基； 下記式のヒドロキシアルキル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ′は水素又はＲ″を意味し、 Ｒ″は水素、フェニル、フェノキシフェニル、ビフェニ
   ル、（低級アルキル）フェニル、低級アルキル、又は低
   級シクロアルキルを意味するか、あるいは、 Ｒ′とＲ″は両者一緒で４乃至６個の炭素原子を有する
   アルキレンを意味する）； 下記式のエーテルアルキル基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ′″は水素、−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ−フ
   ェニル、−ＣＯ−ビフェニリル、−ＣＯ−フェニル−Ｏ
   −フェニル及び−ＣＯＮＨ−フェニルを意味し、 Ｒ″″はフェニル又は低級アルキルを意味する）； Ｒ＾３は水素又は、Ｒ＾２がフェニル又は置換フェニル
   である場合には、場合によってはＲ＾２と同じ意味を有
   する；あるいは Ｒ＾２とＲ＾３は両者一緒で場合によってはフェニルで
   置換された３乃至１０個の炭素原子を有するアルキレン
   又はスピロアルキレン又はベンゾを意味する； Ｒ＾４は低級アルキル又はＡｒＣ＿ｎＨ＿２＿ｎ〔ここ
   で、Ａｒはフェニル、（低級アルキル）フェニル、 （低級アルコキシ）フェニル又はハロフェニルを意味し
   そしてｎは１乃至３の数である〕を意味する； Ｘは薬物学的に許容される塩の陰性残基を意味する。 なお、上記における“低級”とは炭素数１乃至６個のも
   のをさす。 ２、イミダゾリウム塩である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２とＲ＾３が一緒で３乃至１０個の炭素原子を
   有するアルキレンである請求項２記載の化合物。 ４、Ｒが低級アルキル又は置換低級アルキルである請求
   項３記載の化合物。 ５、１，３−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ
   −２−〔（２−オキソプロピル）チオ〕−１Ｈ−イミダ
   ゾリウムクロライドである請求項３記載の化合物。 ６、薬物学的に許容されるキャリア内に請求項１記載の
   イミダゾール化合物が存在している、血栓を抑制または
   除去する血栓崩壊治療のためあるいは線維素分解治療を
   補足するために適当な組成物。 ７、該イミダゾール化合物が１００ｍｇ乃至１０ｇの量
   で存在する単位投与製剤の形態の請求項６記載の組成物
   。 ８、薬物学的に許容されるキャリアの中に、 （ａ）約５８００万Ｉ．Ｕ．の量のｔＰＡおよび約１５
   ０万Ｉ．Ｕ．の量のストレプトキナーゼから選択された
   プラスミノーゲン活性化剤および （ｂ）１００ｍｇ乃至１０ｇの量の請求項１記載のイミ
   ダゾール化合物を含有している単位投与製剤の形態の血
   栓崩壊治療のために適当な組成物。 ９、処置を必要とする患者に硬血栓の形成を抑制するた
   めまたは線維素分解治療を補足するために有効な量の請
   求項１記載のイミダゾール化合物を投与することを特徴
   とする硬血栓の形成を抑制するためまたは線維素分解治
   療を補足するための方法。 １０、１日に約１μｇ乃至１００μｇ／ｋｇ／分を与え
   るよう該イミダゾール化合物を投与する請求項１１記載
   の方法。 １１、抗血液凝固剤も投与する請求項１１記載の方法。