JPH03115222A

JPH03115222A - 生体内過酸化脂質増量抑制剤

Info

Publication number: JPH03115222A
Application number: JP7216789A
Authority: JP
Inventors: Kunio Yagi; 國夫八木; Sadaaki Yukimura; 幸村　定昭
Original assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO
Current assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO
Priority date: 1989-03-24
Filing date: 1989-03-24
Publication date: 1991-05-16
Anticipated expiration: 2013-12-14
Also published as: JP2835066B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な生体内過酸化脂質増量抑制剤に係る。

（従来の技術）過酸化脂質は虚血性心疾患、動脈硬化症、未熟児網膜症
、鉄錆症、白内障、肝炎、膵炎、糖尿病性血管障害、女
子黒皮症、肝斑、妊娠中毒症等の穏々の疾病や老化の原
因となることが知られている。

本発明者等は既に、女性ホルモンであるエストロン、エ
ストラジオールやエストリオールが試験管内反応で抗酸
化能を示すことを見い出している［：Ｙａｇｌ、　Ｋ、
　ａｎｄ　Ｋｏｍｕｒａ、　Ｓ、　”Ｂｌｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ”、　Ｖｏｌ、　
１３．　ｐａｇｅ　１０５１−１０５５（１９８Ｇ）コ
。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、上記のエストロン、エストラジオールや
エストリオールは、当然のことながら女性ホルモン作用
を有しているので、前記の疾病の治療や予防に応用する
ことは困難な点に課題があった。

（発明の目的）従って、本発明の目的は有効性が高く且つ使用安全性に
優れた生体内過酸化脂質増量抑制剤を提供することにあ
る。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
者等は、エストロゲンの代謝物であるカテコールエスト
ロゲンに着目し、その作用について鋭意検討を重ねた結
果、カテコールエストロゲンが女性ホルモン自体よりも
強い過酸化脂質増量抑制作用を生体内で示すこと並びに
該過酸化脂質増量抑制作用に関する有効濃度においては
女性ホルモンとしての副作用を示さないことを見い出し
て本発明を完成するに至った。

従って、本発明はカテコールエストロゲンを有効成分と
していることを特徴とする、生体内過酸化脂質増量抑制
剤を要旨とするものである。

本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤の有効成分で
あるカテコールエストロゲンは次の構造式を有する自体
公知の化合物である。

（式中、Ｒ８は−ＯＨを意味し、Ｒ２は−■又は−Ｃ三
Ｃ１１を意味し、或はＲ２はＲ＋　　と−緒にて＝０を
意味し、Ｒ３は−■又は−０ＩＩＩを意味する）上記の一般式にて示され且つ本発明による剤の有効成分
として使用が可能なカテコールエストロゲンとして、具
体的には２−ヒドロキシエストロン、２−ヒドロキシエ
ストラジオール、２−ヒドロキシエストリオール、２−
ヒドロキシエチニルエストラジオール及ヒ２−ヒドロキ
シエチニルエストリオールを例示することができ、これ
らは単独で、或は又二種類以上の混合物として用いるこ
とができる。

これらのカテコールエストロゲンは市販のものを使用す
ることができるが、必要であれば公知の方法［”Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ
”、Ｖｏｌ。

２５、　ｐａｇｅ　５８５−５８８　（１９８０）等］
により合成することもできる。

本発明による過酸化脂質増量抑制剤は、必要であれば、
他の且つ既に公知の過酸化脂質低下剤、例えばビタミン
Ｂ２およびその誘導体、トコフェロール類、アスコルビ
ン酸、グルタチオン等と共に製剤化に必要な基剤、添加
剤、賦形剤、安定化剤等と混合し製剤化することができ
る。

本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤は任意の剤型
のものであることができ、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤等の形態で経口投与することが
できる。又、注射剤、軟膏剤等の非経口剤として投与す
ることもできる。

本発明による剤の投与量は有効成分としてのカテコール
エストロゲンの揮類、投与経路乃至剤型、疾病の種類お
よび程度等によって異なるが、１日０．１　ｍｇ／ｋｇ
から　１０　ｍｇ／ｋｇの範囲で用いることができる。

（実施例等）次に薬効薬理試験例及び製剤例により、本発明を更に且
つ具体的に説明する。

盃墓栗旦抜呈■」（放射線照射に起因する生体内過酸化脂質の増加に対す
る抑制作用）ＢＡｌ、Ｂ／Ｃ雄性マウス　（１０週齢）を実験動物と
して、１％カルボキシメチルセルロースに懸濁したカテ
コールエストロゲン　（以下、　「カテコールエストロ
ゲン」として、２−ヒドロキシエストラジオールを用い
た）を０．５乃至１　ｍｇ／ｋｇの用量で背部に皮下投
与した後、γ線［１０００ｒａｄ　（”Ｇｏ）］を全身
に照射した。放射線照射３時間後に再び同用量のカテコ
ールエストロゲンを同様に投与した。

一方、対照群マウスには同量の、但しカテコールエスト
ロゲンを含有しない溶剤を同様に投与した。

放射線照射後４白目に血清および肝臓の過酸化脂質レベ
ルをチオバルビッールｆｉ法［Ｙａｇｉ、　Ｋ。

Ｂｌｏｃｈｅｍｔｃａｌ　Ｍｅｄｌｃｔｎｅ”、　Ｙｏ
ｌ、　ｔ５．　ｐａｇｅ　２１２−２Ｈ；　（１９７Ｇ
）］により測定した。結果は下記の表１に示される通り
であった。

この表に示された結果から、放射線照射群（被験群）マ
ウスの血清及び肝臓における過酸化脂質レベルは何れも
対照である非照射群マウスに比べ明らかに高値であった
が、カテコールエストロゲンの投与により過酸化脂質の
増ｉＭは有意に抑制されることか判明した。

表−エ注１）数値は平均値士標準偏差で示されている。

２）寡：第２群と比較して有意差あり（ｐ　＜　０．０
５）栗ｍ試１ｕ九」（放射線照射マウスの生存率に及ぼす影響）ＢＡＬＢ／
ｃ雄性マウス（１０週齢）を実験動物として、１％カル
ボキシメチルセルロースに懸濁したカテコールエストロ
ゲン　（以下、　「カテコールエストロゲン」として２
−ヒドロキシエストラジオールを用いた）の２　ｍｇ／
ｋｇを８００　ｒａｄのγ線照射前後の二回にわたり背
部皮下に投与した。対照群マウスには同量の、但しカテ
コールエストロゲンを含有しない溶剤を同様に投与した
。放射線照射後の両群マウスの生存率は第１図に示され
る通りであった。

この第１図から明らかなように、放射線照射後３０日白
目おける対照群マウスの生存率は僅か２０％であったの
に対し、被験群であるカテコールエストロゲン投与群マ
ウスの生存率は８０％であり、両群間に有意な差が認め
られ、カテコールエストロゲンは放射線障害を予防する
のに有効であ°るこ薬りｍ■先匠」（卵巣摘出に起因する雌性マウスの過酸化脂質の増加に
対する抑制作用）ｄｄＹ系雌性マウス（１２週齢）の両側卵巣を摘出し、
卵巣摘出マウスを２群に分け、被験群には摘出後４週目
より０．２　ｍｇ／ｋｇのカテコールニストロケン　（
以下、「カテコールエストロゲン」トシて２−ヒドロキ
シエストラジオールを用いた）を週３回、４週間にわた
って背部皮下に投与した。−方、対照群には同量の、但
しカテコールエストロゲンを含有しない溶剤を同様に投
与した。卵巣を摘出してから８週後、即ち投与開始から
４週後に両群マウスの血清及び肝臓における過酸化脂質
レベルを測定した。尚、同週齢の卵巣非摘出群マウス（
疑似手術を施したもの）についても同様に過酸化脂質レ
ベルを測定した。結果は下記の表２に示される通りであ
った。

この表に示される結果から、両側卵巣摘出後８週目の雌
性マウスの血清及び肝臓の過酸化脂質レベルは非摘出群
マウスに比べ有意に高くなること並ヒにカテコールエス
トロゲンを投与することにより過酸化脂質レベルを低く
抑え得ることが判明した。

表−２注１）数値は　平均値士探準誤差　で示されている。

２）ｘ：卵巣摘出−無投与群と比較して有意差あり（ｐ
＜０．０５）３）ｘｘ：卵巣摘出−無投与群と比較して
有意差あり（ｐ＜０．０１）１刀ｍ良匠」（老化促進モデルマウスの血清過酸化脂質に及ぼす作用
）老化促進モデルマウス（ＳλトＰ／１系マウスを使用し
た）は寿命が短く、被毛光沢の消失、粗毛、脱毛、皮膚
潰瘍、眼瞼周囲の炎症、を椎の湾曲或は活動性や学習能
力の低下等の特徴的な老化所見を呈する。更に又、白内
障や老化アミロイド症の発症等も知られている。

このＳＡＭ−Ｐ／１系雄性マウス（８ヶ月齢）を実験動
物として、１％カルボキシメチルセルロースに懸濁した
カテコールエストロゲン（以下、　ｒカテコールエスト
ロゲン」として２−ヒドロキシエストラジオールを用い
た）を１日５　ｍｇ／ｋｇの用量で３日間連日背部に皮
下投与した。最終投与の翌日に血清中の過酸化脂質レベ
ルを測定した。カテコールエストロゲンの投与前及び投
与後における各マウスの血清過酸化脂質レベルは第２図
に示される通りであった。

尚、投与前の値（平均植土標準誤差）は６．７８±０．
８３　ｎｍｏｌ／＋１であったのに対して、投与後の値
は４．０４±０．２９　ｎｍｏｌ／ｍｌであり、カテコ
ールエストロゲンの投与により老化促進モデルマウスの
血清過酸化脂質レベルは有意（ｐ＜０．０５）に低下す
ることが確認された。

１ｌｌＬｉ（局皮用注射剤）下記の諸成分を配合し、常法により局皮投与用注射剤を
調製した、カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシエストラジオール）３ｍｇプロピレン
グリコール　　　　　　　　０．４　ｍｌ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　５　ｍｇ精製水　　　　　　
　　　　　　　　　ロ１バイアル当り　１　ｍｌ製置■」（錠剤）下記の諸成分を配合し、常法により錠剤を調製した。

カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシエストラジオール）　　　１０ｍｇ結
晶セルロース　　　　　　　　　　　ＧＯｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　７５　ｍｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　４５　ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　ｌ０Ｉ１１！錠当り２００　
ｍｇＨ置皿」（軟膏）下記の諸成分を配合し、した。

カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシエストラジオール）ステアリン酸セチルアルコールパラフィン鯨蝋流動パラフィンミリスチン酸イソプロビルポリオキシエチレンセチルエーテルグリセリンモノステアレートメチルパラベンブチルパラベンプロピレングリコール常法により軟膏を調製０．５ｍｇ０　　ｍｇ５　ｍｇ５　Ｂ０　　ｍｇ０　　Ｂ０　　ｍｇ０　　ｍｇ０　　ｍｇ　　Ｂ　　Ｂ０　　ｍｇ精製水」１部１．０ｇ（発明の効果）カテコールエストロゲンは病態時における生体内の過酸
化脂質の異常な増量を抑制し、また老化時における高値
の過酸化脂質レベルを低下させ、従って、過酸化脂質に
よる組織障害を防止する。

それ故に、カテコールエストロゲンを有効成分とする、
本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤は、例えば下
記の目的で使用することができる。

（１）放射線障害の予防及び治療、（２）動脈硬化症や更年期障害の予防及び治療（閉経後
の婦人では動脈硬化症の発症頻度が閉経前の婦人に比べ
て高いことが知られており、又近年、動脈硬化症の発症
やその進展に過酸化脂質の関与することが明らかとなっ
てきている）、（３）老化の予防。

【図面の簡単な説明】

第１図はカテコールエストロゲンを投与した被験群マウ
スと、無投与の対照群マウスにγ−線を照射して生存率
を調べた結果を示すグラフ、第２図は老化促進モデルマ
ウスにカテコールエストロゲンを投与した前後において
、血清中の過酸化脂質レベルを調べた結果を示すグラフ
である。第１図訳Ｐ口Ａ支Ｂで虻、（日）０：楓状餠（止℃）・＝灯Ａ？ｎ　（ｎ＝ｌｏ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カテコールエストロゲンを有効成分としているこ
とを特徴とする、生体内過酸化脂質増量抑制剤。
（２）カテコールエストロゲンが２−ヒドロキシエスト
ロン、２−ヒドロキシエストラジオール、２−ヒドロキ
シエストリオール、２−ヒドロキシエチニルエストラジ
オール及び２−ヒドロキシエチニルエストリオールから
選択された少なくとも一種の物質であることを特徴とす
る、請求項（１）に記載の生体内過酸化脂質増量抑制剤
。