JPH03115221A - 抗ヒスタミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジル−フェニルアルカン誘導体の抗ヒスタミン剤と
しての用途に関する。

［従来の技術］ ４−ジフェニル−メチル−ピペリジン誘導体が抗ヒスタ
ミン剤として用いられることは公知である。】−ピベル
ジノブタノール及び１−ビペルジノブロバノールの抗ヒ
スタミン剤としての作用は、西独特許公報第２５０６７
７０Ａ１号、２３０３３０５Ａ１号、２３０３３０６Ａ
１号、２５０３３６２号及び３００７４９８Ａ１号に記
載されている。

（α−［４−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノール）、ＩＮＮ；テルフェタジンが、抗ヒスタミン剤
として治療に用いられた。

α、α−ジフェニル−４−ピペリジル−メタノールをベ
ースにした多数の物質が薬学的に有効であることが記載
されている。米国特許公報第３０１４０３７号、第３０
６８２３７号には、これらの物質が、バパベリン型の筋
組織に作用する鎮痙薬として、及び分泌を抑制する作用
を有する物質として記載されている。更に、哺乳動物に
おけるバビトゥラートの睡眠時間の延長が記載されてい
る。

更に、化学・薬学会報３５．４６３７−４６４１（１，
９８７年）で、α、α−ジフェニル−４−ピペリジル−
メタノール誘導体と、該誘導体に化学的に近い化合物と
が大脳の血管を拡張する作用を発揮させること、すなわ
ち、筋組織を鎮痙する作用が血管領域において確認され
たことが明らかにされた。

本発明によれば、４−（ヒドロキシジフェニルメチル）
−１−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体を有効な抗
ヒスタミン剤として用いることができるのは、該誘導体
に近い一般的な構造式ｎは１又は２であり、Ｒ１乃至Ｒ
５は互いに独立的に水素、またはＲ１乃至Ｒ５の少なく
とも１つは、１乃至４個のＣ原子を有する直鎖状の又は
分枝状のアルキル基、Ｃ，乃至Ｃ３のアルコキシル基又
はヒドロキシ基を表わしている場合である。

残基としては特にメトキシ基又はＣ１乃至Ｃ４のアルキ
ル基が考えられ、フェニルの環はこれらの基に好ましく
は１個又は２個含まれる。

上記の４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−ピペリ
ジル−フェニルアルカン誘導体に驚異的且つ予期しない
特別な作用があるという証明は、上記の化合物の薬学的
な作用から明らかである。

［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
ル］−（３−メトキシフェニル）−メタンの作用は、示
された物質群の作用の仕方にとって典型的である。

モルモットの取り出された回腸と取り出された気管の実
験は、典型的には試験管内で適切な臓器浴においてなさ
れた。０．２乃至２μｇ／ｍｌの最終濃度のヒスタミン
−ジヒドロクロリドは臓器製剤に応じて鎮痙剤として用
いられた。試験された物質の活性は、用量ゼロを基準に
して、反応的な鎮痙、すなわち収縮力のかなりの減少に
より定められた。濃度の作用関係は、少なくとも６回の
個別的実験から得られた用量と作用との間の非線形の回
帰分析により算出された。

上記の実験からは、モルモットの回腸でのＥＤ、ｏはチ
ルフェナジンが６２　ｎ　ｇ　／　ｍ　ｌであり、［４
−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］
−（３−メトキシフェニル）−メタン化合物が２９ｎｇ
／ｍｌであることが明らかになった。取り出された気管
製剤でのＥＤ９．はチルフェナジンが４．１μｇ／ｍｌ
であり、［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−
ピペリジルコ（３−メトキシフェニル）−メタン化合物
が３．５μｇ　／　ｍ　１であった。

全体的には、上記すべての４−（ヒドロキシジフェニル
メチル）−１−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体は
比較可能な作用力を示したが、示された物質はチルフェ
ナジンの作用を凌駕した。

４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル
−フェニルアルカン誘導体をマウスに経口的に使用した
生体内での実験の時には、作用のかなりの相違が予期し
ないものであり驚異的であることが明らかになった。

２５乃至３０ｇのＫＧＷを有する雄のＮＭＲ１マウスの
実験が行われた。１ｇｇのヒスタミンを皮内注射するこ
とによって、毛細管浸透性が人工的に高められるので、
静脈内注射された染料が解放される。所定の皮膚の面積
の測光的に定められた染料濃度は、抗ヒスタミンの活性
の基準として示される。

表１には、１ｇのヒスタミンの静脈内注射によりマウス
の背部の皮膚において毛細管の損傷が生じたことの影響
が図示されている。

ここでは、又、請求された４−（ヒドロキシジフェニル
メチル）−１−ピペリジル−フェニル−アルカン誘導体
が、ピペリジノアルコール誘導体「チルフェナジン」と
比較して抗ヒスタミン作用の点で優れていることを示し
た。

表１＝１乃至７による処置後に１ｇのヒスタミンを静脈
内注射されたマウスの背部における皮膚の面積での染料
の含有量。１．生理的食塩水、２、テルフｘナジン３ｍ
ｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇの４−（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）１−ピペリジル−（３−メチルフェニル）
−メタン−ＨＣｌ、４．３ｍｇ／ｋｇの４−（ヒドロキ
シジフェニルメチル）−１−ピペリジル−（４−メトキ
シフェニル）−エタン−ＨＣｌ、５．３ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇの４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−ピペリ
ジル−（３−メトキシフェニル）エタンＬ−ＨＣ１，６
、３ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの４−（ヒドロキシジフェニル
メチル）−１−ピペリジル（４ｔｅｒｔ−ブチル−フェ
ニル））−メタン・ＨＣＩ、７．６ｍｇ／ｋｇの４−（
ヒドロキシジフェニル−メチル）−１−ピペリジル−メ
タン。

α、ａ−ジフェニルピペリジルフェニルアルカン誘導体
の薬学的な作用プロフィルを解明すると、示された物質
に対する抗ヒスタミン作用が、病組織を鎮痙する作用よ
りも係数２乃至３だけ強く表わされたこと、すなわち、
抗ヒスタミン作用が、請求されたα、α−ジフェニルピ
ペリジルフェニルアルカン誘導体の主要な薬学的性質を
示していることが明らかになった。

示された物質クラスの、新たに発見された予期しない作
用の性質は、チルフェナジン型のピペリジノアルコール
誘導体に比べたアレルギー性の病気の治療において、該
治療の際に重要なわずかな個別的用量と従って又わずか
の好ましくない作用とが考慮されねばならないことを意
味する。

皮膚におけるＨｌ−ヒスタミンの摂取体に対する、４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジルフェ
ニルアルカン誘導体の著しい親和力は、該誘導体に対応
するピペリジノアルコール誘導体が十分な作用を発揮で
きないような濃度においても、治療効果を期待できる。

示された４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジル−フェニルアルカン誘導体は、純粋な形態又は
通常のガレン式において経口的、非経口的及び直腸で使
用されるとともに、エーロゾル又は粉末の形態で投与さ
れる。

上記の４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−ピペリ
ジル−フェニルアルカン誘導体の抗ヒスタミン剤として
の使用範囲は、人間医学並びに獣医学の分野にまで及ぶ
。

Ｃ原子（ｎ）の数が増えるとともに生体内での効果が著
しく減り、ｎ−３である時、該効果はチルフェナジンの
低い作用レベルに近づくことが顕著となった。

４−（ヒドロキシジフェニル−メチル）−１−ピペリジ
ル−フェニルアルカン誘導体の作用持続に関する試験で
追加的に且つ予期せずに明らかになったことは、６ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇのＫＧＷを１回経口的に投与して６時間
以上経過［７た後の本発明の物質がヒスタミンに引き起
こされたマウスの皮膚の水泡を著しく抑制したことであ
る。しかし、標準物質「チルフェナジン」では、比較可
能な用量で経口的に用いて４時間経過しても確かな抗ヒ
スタミン作用は認められなかった。

実験結果は、上記の４−（ヒドロキシジフェニルメチル
）−１−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体が有効な
抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤であ
り、これらの薬剤がそれぞれの病状に有効な治療を期待
できることを証明する。

本発明は上記の４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−
１−ピペリジル−フェニルアルカン誘導体を有する薬学
的に許容される塩を含む。薬学的に許容される酸添加塩
は、塩酸、硫酸、リン酸又はカルボン酸及びジカルボン
酸のような適切な有機及び無機酸を添加した塩である。

この適切な有機酸に属するのは、酢酸、脂肪酸、例えば
ステアリン酸、ラウリン酸、油酸又はバルミチン酸、グ
リコール酸、乳酸、照性ぶどう酸、マロン酸、こはく酸
、フマル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、シフラミン
酸、アスコルビン酸、安息香酸、４−ヒドロオキシ安息
香酸、ケイ皮酸、サリチル酸、マンデル酸及び適切なス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
及びβ−ヒドロキシェタンスルホン酸である。

塩は従来の方法で製造される。

本発明の化合物の例は、 １、［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−ピペリ
ジル］−（３−メトキシフェニル）メタン、 ２、［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−ピペリ
ジル］−（３−メトキシフェニル）エタン、 ３．１−　［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）１−
ピペリジル］　−２−（３−メトキシフェニル）−エタ
ン、 ４．４−（ヒドロキンジフェニルメチル）１−ピペリジ
ル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−メタン である。

４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル
−フェニルアルカンの本発明誘導体は、経口的に、非経
口的に、例えば静脈内に、皮下に、筋肉内に、鼻内に又
は直腸で使用されるとともに、噴霧又は粉末の形態で投
与される。

使用される物質の用量は使用方法と、治療を受ける者の
個人的な感受性とによって決められる。

好ましい作用を達成するには、ＫＧＷの一日の用量は０
，１乃至１．０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇである。

本発明の物質は種々の方法で製造することができる。例
えば、４つの典型的な生成物に関する近似の合成例に基
づいて以下に示す。

１．１−　［４−（ヒドロキシジフェニルメチル−１−
ピペリジル］　−２−（４−メトキシフェニル）−エタ
ンの合成。

２５０ｍ１の丸底フラスコ内で、４ｇのα、α−ジフェ
ニル−４−ピペリジノメタノールと、０．９４ｇの粉状
の水酸化カリウムと、２００ｍｇのＫＪとの混合物を、
５０ｍ１のトルエンに分散させる。２．３ｍｌの４−メ
トキシフェニルエチルクロリドの付加後、３日間還流し
つつ加熱する。

室温に冷却した後、混濁から濾別して溶剤を蒸留し、残
渣を５００ｍ１のクロロホルムに溶解して、水で数回振
出する。有機相をＭｇＳＯ４でのみ乾燥し、溶剤を蒸留
し、残渣にエーテルを加える。その際、白い結晶性の生
成物ができる。

更に洗浄するため、粗生成物を塩化エチレン／酢酸エチ
ル・エステル（１：　１）に溶解し、それをケイ酸ゲル
で充填されたカラム（４ｃｍの高さ）によってわずかな
不純物から遊離する。

溶剤の蒸留後、無色で結晶性の生成物ができる。

融点１２０℃　赤外線特性吸収帯：１６０８゜１５０５
．１，４４０，１２４０．７０５ｃｍ−’２．４−（ヒ
ドロキシジフェニルメチル）１−ピペリジル）−（３−
メトキシフェニル）メタン−ヒドロクロリド。

８、、Ｏｇ　（３０ｍｍｏ　１）のα、α−ジフェニル
−４−ピペリジノメタノール、２．３５ｇ（１５ｍｍｏ
　ｌ）の３−メトキシフェニルクロリＦ、０．５ｇのト
リエチルアミン及び３０ｍ１のＴＨＦの混合物を還流し
つつ１時間攪拌する。その際、無色の沈殿物が生じる。

２０℃に冷却後、該沈殿物を濾別して、濾液を濃縮する
。加工のため、残渣を５ｍｌの塩化メチレンに吸収し、
沈殿が生じなくなるまで、エーテル性のＨＣＬと置換す
る。上記の混合物を３０ｍ１の塩化メチレンで希釈し、
沈殿物を濾過し、濾液を濃縮する。真空中で４０℃で油
状の残渣を乾燥した後、６．５ｇの最終生成物が得られ
る。

分解点　約８０℃ 赤外線特性吸収帯：　３３６０゜１５９０゜１．４８０
，１４３８，１２５６．６９０ｃｍ３．１−　［４−（
ヒドロキシジフェニルメチル）＝１−ピペリジル１−２
−３−メトキシフェニル）−エタンの合成。

２０ｍ１の無水のＴＨＦ中の５．７８ｇ（２１，７ｍｍ
ｏ　１）のα、α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノ
ール、２．２ｇのトリエチルアミンの混合物に、２．０
ｇ　（１０，８ｍｍｏｌ）の３−メトキシ酢酸クロリド
を窒素下で０℃で攪拌しつつ滴下する。室温で４時間攪
拌した後に、該混合物を２０ｍ１のクロロホルムに吸収
し、沈殿物を濾過し、濾液を蒸発して乾燥する。残渣を
できるだけわずかの塩化メチレン／酢酸エステル（容量
比１：１）に溶解し、ケイ酸ゲルで充填されたカラム（
高さ７ｃｍ、直径３ｃｍ）に通して展開液である酢酸エ
ステルで洗浄する。

濃縮及び乾燥後に得られる２、５ｇの生成物は、赤外線
ベクトルにおいて、１６３０ｃｍ−’の時ニアミドの特
性吸収帯を示す。

ＬｉＡＩＨによって乾燥した２０ｍ１のＴＨＦ中に、０
．２５ｇのＬｉＡＩＨと、第１段階からの２，５ｇの生
成物とを付加する。室温で２時間攪拌するが、３０分間
隔でその都度的１００ｍｇのＬｉＡＩＨを混ぜる。次い
で、更に１時間還流しつつ加熱する。冷却後、ＬｉＡＩ
Ｈを慎重にわずかな水で分解し、上澄み液ができるまで
、混合物にＡｌ２Ｏ，を付加する。溶剤を濾過して蒸留
した後、沈殿物が生じなくなるまで、油状の残渣をエー
テル性のＨＣＩ溶液と置換する。５０ｍ１のエーテルを
付加した後、最終生成物を濾別して、乾燥する。収量は
無色の生成物が１．７ｇである。

融点：８０℃（分解）以上、赤外線特性吸収帯＝３３７
０　（ＯＨ）　　１５９５　（芳香族物質）１２５５．
１１５０．６４５及び６９５ｃｍ４．４−（ヒドロキシ
ジフェニルメチル）１−ピペリジル−（４−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル）−メタンの合成。

２．４ｍｌの４−　ｔｅｒｔ−ブチルベンジルプロミド
、７ｇのα、α−ジフェニル−４−ピペリジノメタノー
ル及び１．９ｍｌのトリエチルアミンを９０ｍ１の無水
のＴＩ（Ｆに溶解し、１時間還流しつつ加熱する。次い
で濾過し、濾液を油状の粘度が出るまで濃縮する。次い
で、新たに５０ｍ１のエーテルに吸収して、同量の石油
エーテルと置換し、冷却後に濾過する。濃縮後、油をわ
ずかのエーテルと混合し、溶液をＨＣＩの溶液と置換し
て塩酸塩を生成する。収量二３．５ｇ、、重点：１１０
”Ｃ（分解）、赤外線特性データ　３３００　（ＯＲ）
　、３９６０　（ＣＨ）、１６１５／１６００　（芳香
族物質）、１４５０゜７５０及び７１０ｃｍ　　’（Ｋ
Ｂｒ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）抗ヒスタミン剤としての、以下の構造式を有する４
   −（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル−
   フェニルアルカン誘導体の用途。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、ｎは１と２の間の整数であり、Ｒ＾１乃至Ｒ＾５
   は互いに独立的に水素を表わし、Ｒ＾１乃至Ｒ＾５の少
   なくとも１つは、１乃至４個のＣ原子を有する直鎖状の
   又は分枝状のアルキル基、Ｃ＿１乃至Ｃ＿３のアルコキ
   シル基又はヒドロキシ基を表わしている。 ２）Ｒ＾１乃至Ｒ＾５の残基のうち１つ又は２つがメト
   キシ基を表わしている請求項１に記載の誘導体の用途。 ３）Ｒ＾１乃至Ｒ＾５の残基のうち１つ又は２つがＣ＿
   １乃至Ｃ＿４のアルキル基を表わしている請求項１に記
   載の誘導体の用途。 ４）請求項１乃至３のいずれか１に記載の１個の誘導体
   である薬学的に相溶性を有する塩の用途。