JPH026739B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はCNS障害たとえばてんかんの治療に
おいて有用である１群の化合物、それらを含有す
るある種の医薬組成物、およびそれらの製造法に
関する。 英国特許第759014号は、動物における細菌およ
びマラリア感染に対して活性を有するとして一般
式（） 〔式中、ＸおよびＹは水素およびハロゲン原子で
ある〕の化合物を開示している。本特許は、それ
ぞれ、そのＸおよびＹが共に水素原子であり、そ
のＸが水素原子でありそしてＹが４−クロロ原子
であり、そしてそのＸが４−クロロ原子でありそ
してＹが２−クロロおよび３−クロロ原子である
それら化合物を特定的に開示する。 リーズ（Rees）等〔ザ、ジヤーナル、オブ、
メデイカル、ケミストリー（Ｊ．Med．
Chem．）、1972、15、859〕は、それら化合物そ
して特に４−クロロフエニル、および３，４−ジ
クロロフエニル化合物がマウスにおけるマラリア
微生物、ピー、ベルゲイ（Ｐ．berghei）に対し
活性であることを示した。しかしながら、それら
化合物はまた毒性であることが示され、そしてそ
れらの低い治療比率の故に更に研究はされなかつ
た。２，４−ジクロロフエニル化合物は僅かな抗
マラリア活性しか有していない。この化合物の治
療比率はマラリアの治療および予防のための人間
医薬におけるそれらの使用を阻止する程度のもの
であり、そしてそれらは更に進展してはいない。 米国特許第3637688号は、マラリアの治療にお
いて有用であるとして式（） 〔式中、R¹は水素またはフツ素であり、そして
R²、R³、およびR⁴は水素、フツ素またはトリフ
ルオロメチルであり、ただしR¹、R²、R³および
R⁴の少なくとも１つはフツ素またはトリフルオ
ロメチルである〕の化合物を開示している。上記
に引用したリーズ文献において、４−トリフルオ
ロメチルフエニル化合物はマラリアに対しなお活
性であるが４−クロロフエニル化合物に比し毒性
がより低いと主張されている。この文献中に引用
されている他のフルオロおよびトリフルオロメチ
ル化合物は４−トリフルオロメチルフエニル化合
物に比し活性が著しく低い。 ローゼンバーグ（Rosenberg）およびボツチロ
ーリ（Bottiroli）〔プロシーデイングズ、オブ、
ソサエテイ、エキスペリメンタル、バイオロジー
（Proc．Soc．exp．Biol．）1964、115、410〕は
一連の試験を記載しており、その中では３種の抗
マラリア剤キナクリン、クロロキンおよびヒドロ
キシクロロキンが抗痙攣剤として試験された。ヒ
ドロキシクロロキンのみが好ましい活性輪廓を所
有した。 １群の３，５−ジアミノ−６−（置換フエニル）
−１，２，４−トリアジン類はCNS障害たとえ
ば精神および神経障害の治療において活性であ
り、そして抗痙攣剤として、たとえばてんかんの
治療において特に有用であることが今や発見され
た。更に、それらトリアジン類は非抑制性であ
り、従つて抑制性抗てんかん剤たとえばフエノバ
ルビトンより有利である。 従つて、本発明は、医療における使用、たとえ
ばてんかんのようなCNS障害の治療のための式
（） 〔式中、R⁶は水素原子であり、R⁵は塩素原子で
ありそしてR⁷は水素または塩素原子であるか、
あるいはR⁷は塩素原子であり、R⁵は水素原子で
ありそしてR⁶は塩素原子であるかのいずれかで
ある〕の化合物またはそれらの酸付加塩を提供す
る。 てんかん治療のために好ましい化合物は、３，
５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフエニル）
−１，２，４−トリアジンおよび３，５−ジアミ
ノ−６−（２−クロロフエニル）−１，２，４−ト
リアジンあるいはそれらの酸付加塩である。 式（）の化合物の適当な酸付加塩は、有機酸
および無機酸により形成されるものを包含する。
そのような酸付加塩は通常医薬的に受容しうるも
のである。従つて、好ましい塩は、塩酸、硫酸、
クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、
酢酸、コハク酸、シユウ酸、フマール酸、マレイ
ン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から
形成されるものを包含する。 式（）の化合物のある種の新規な固体医薬製
剤は人間におけるCNS障害の治療においてまた
有利であることが認められた。 従つて、本発明は、有効である或る量またはそ
の倍数の量の上記に限定した如き式（）の化合
物を含有する分離した単位たとえば錠剤で提供さ
れる固体医薬製剤を提供し、たとえば該単位は25
mgから500mgまで、通常は50mgから250mgまでを含
有する。 他の固体製剤は、希釈剤、分散剤および（また
は）界面活性剤を含有しうる微細粉末または顆粒
を包含し、そしてカプセルまたはオブラート
（sachets）中の適当な投薬剤に製剤化される。 固体製剤は医薬を投与する目的のために標準の
医薬的に受容しうる担体と含有することができ、
そして好ましくは含有する。本発明の製剤中に好
適に合体しうる不活性成分は、乳糖、デンプン、
リン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム等を包含する。 製剤はこの技術分野において熟練している者に
よく知られている技術によつて製造しうる。従つ
て、医薬的に受容しうる担体が存在するとき、固
体製剤は式（）の化合物を医薬的に受容しうる
担体と混合することによつて製造しうる。通常の
医薬賦形剤を必要により混合しうる。 本発明は、無毒の抗痙攣有効量の式（）の化
合物、または医薬的に受容しうる塩、または上記
に限定した如き組成物を投与することによる、哺
乳動物たとえば人間における痙攣たとえばてんか
んの治療法を提供する。 上記に示した如く、式（）の化合物は、一般
に、該障害の経口投与による治療において有用で
ある。 式（）の化合物は、通常１日当り１mg／Kgか
ら30mg／Kgまでの用量で投与される。成人の用量
範囲は、一般的に20mgから2400mg／日まで、そし
て好ましくは350から1200mg／日までである。式
（）の化合物は極端な長時間作用であるとの事
実に基づき、初日に70から2400mgまでの開始用
量、そして翌日以後は20から1200mgまでのより低
用量を投与するのがしばしば有利である。 式（）の化合物は、英国特許第759014号およ
び米国特許第3637688号中に記載されている方法
により製造しうる。 本発明の化合物３種の抗経攣活性を、ウツドバ
リー（L.A.Woodbury）およびデベンポート（V.
D.Devenport）によつて記載された標準最大電気
シヨツク試験〔アーカイブズ、オブ、インターナ
シヨナル、マコダイナミツクス（Arch．Int．
Pharmacodyn．）、1952、92、97〕により決定し
た。 即ち、テスト化合物をメチルセルロース溶液に
溶解し、マウスに電気シヨツクを与える約２時間
前に、マウスに経口投与した。電気シヨツクは、
シヨツクジエネレーターから電気を流して金属電
極をマウスの生理食塩水で湿らした眼に適用し
て、与えた。電気シヨツク後に、通常、ラツトは
意識を失ない、数秒後に前足と後足とが延びる。 テスト化合物を投与したマウスの50％が電気シ
ヨツクから保護されるテスト化合物の投与量
（ED₅₀）を求めた。１群６匹のマウスを用いてテ
ストを実施した。 得られた結果は以下の通りであつた。 ED₅₀mg／Kg経口、マウス ３，５−ジアミノ−６−（２−クロロフエニル）−
１，２，４−トリアジン 10.5 ３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１，２，４−トリアジン 18.7 ３，５−ジアミノ−６−（３，４−ジクロロフエ
ニル）−１，２，４−トリアジン 17.2 ３，５−ジアミノ−６−（２−クロロフエニル）
−１，２，４−トリアジンのLD₅₀（急性）は約
1225mg／Kgp.o.（マウス）である。 錠剤例 １錠当り含量 ３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロフエ
ニル）−１，２，４−トリアジン 150mg 乳 糖 200mg トウモロコシデンプン 50mg ポリビニールピロリドン ４mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 医薬を乳糖およびデンプンと混合し、そして水
中のポリビニールピロリドンの溶液で顆粒化し
た。生成した顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネ
シウムと混合し、そして打錠して平均重量408mg
の錠剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R⁶は水素原子であり、R⁵は塩素原子で
   あり、そしてR⁷は水素または塩素原子であり、
   あるいはR⁷は塩素原子であり、R⁵は水素原子で
   ありそしてR⁶は塩素原子である〕の化合物また
   はそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を有効成
   分とする痙攣治療用医薬組成物。 ２ ３，５−ジアミノ−６−（２，４−ジクロロ
   フエニル）−１，２，４−トリアジンまたはその
   医薬的に受容しうる酸付加塩を有効成分とする特
   許請求の範囲第１項の組成物。 ３ ３，５−ジアミノ−６−（２−クロロフエニ
   ル）−１，２，４−トリアジンまたはその医薬的
   に受容しうる酸付加塩を有効成分とする特許請求
   の範囲第１項の組成物。 ４ 単位投薬形において式（）の化合物を含有
   し、固体医薬製剤である特許請求の範囲第１項の
   組成物。 ５ 医薬的に受容しうる担体と一緒で単位投薬形
   において式（）の化合物を含有し、固体医薬製
   剤である特許請求の範囲第４項の組成物。