JPH024576B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、女性生殖臓器の子宮およびラツパ管
へ治療上、または医学上の薬剤および該薬剤の投
与するための方法に関するものである。 従来、女性の生殖臓器を取り扱う方法として
は、病気を処理するためおよび女性の生殖週期を
調整するために病人に薬物を飲用させるか注射す
るのが主な方法であつた。女性生殖臓器を処置す
る際、膣に直接に治療剤を投与することによるい
くつかの方法も知られている。避妊効果のあるス
テロイドを子宮に直接送り届けることにより達成
される一つの技術は、薬用内部子宮装具であると
ころのプロゲステルト装具である。この装具につ
いては、ザフアローニによる米国特許第3699951
号および第3777015号に記載されている。挿入装
具の欠点は、膣にこの装具を入れるためには、熟
練した外科医の手をかりなければならないことで
ある。従つて、抗原または抗体のような他の薬剤
と同様に自分で投与できる避妊剤の改良方法の必
要に迫られている。 避妊剤をマイクロカプセルのかたちにして、膣
に挿入するいくつかの技術が知られているが、こ
れらの技術においては、マイクロカプセルの子宮
頚を通しての子宮への輸送はできない。例えば、
米国特許第3921636号および米国特許3918452号で
は、薬剤は、膣に挿入されたタンポン中で微粒子
から解放される。 ザフアローニによる米国特許第3699951号およ
び米国特許第3777015号中に示された技術におい
ては、避妊の目的で、子宮中にプロゲステロンを
直接解放するためにデザインされた内部子宮装具
について述べている。しかしながらこの装具は、
生物学的に劣化しないものであり、子宮に装入し
たり、子宮からはずしたりする場合に熟練した外
科医により行わなければならない。従つて、この
装具は、自分で使用することができないという事
実により制限を受けている。 初期の研究では、膣に挿入後、子宮頚を通して
子宮へ移動するような可能な粒子状物質の分野を
調査することが行われた。この場合、炭素粒子の
浮遊物を含むキヤツプからの炭素粒子を、子宮頚
に施した場合、炭素粒子を交接の後、子宮から回
収することができることが判明している。
（Amerskach，‘Sterilitat Und、Frigidtat”
Muchen Med，Wchnschr.77：225，1930）J.
Traplの“heuve Anschauunger uber den Ei
und Samentransport in den Geshlechtsteilen
de Frau”Zentralbl Gynak67：547，1943では、
子宮頚キヤツプを使用しなくても、カーミン粒子
は移住することを示し、炭素以外の非自動性もま
た移住することを証拠立てた。さらにまた、R.
KrehbielおよびH.P.Carstensの“Roentgen
Rabbit”Am.J.physiol.125：571，1959では、う
さぎの膣に放射線遮断オイル（radio―
opaqueoil）を入れた場合、陰門が刺激された後
まで妨害されることが示されており、また他の研
究者等も、ゼラチン中のグラフアイトおよび染料
は、子宮頚を通して輸送されないことを示してい
る。このデータの意味するところは、粒子の特性
が輸送過程に影響を及ぼすということと、輸送
は、筋肉の収縮により促進されるということであ
る。Hartmanは、“How Do Sperms Get、Into
the uterus？”Fertil.and Steril ８：403，1957
の中で、生殖系における精子の輸送に関して、輸
送は、主に粒子と女性生殖系の筋肉組織との協力
により生ずることを示している。E.S.E.Hafezお
よびT.N.Euansの編集によるHarper and Row，
New York 1973 発行のG.M.DuncanおよびD.
R.Kalkwarf による“Human Reproduction：
Conception and Contraception中の
“Substained Release Systems for Fertity
Control”において、ほぼ精子の頭の大きさの非
自動性粒子は、子宮頚を通して直接ラツパ管に移
住するということが実験により結論付けた。しか
しながら、この論文では、５〜1400μの大きさ範
囲のセルロースアセテートブチレートからなるプ
ロゲステロン含有マイクロカプセルは、子宮頚を
通して子宮に移住せずに、逆の方向に輸送される
ことを示している。従つてこの文献では、5μよ
り大きなマイクロカプセルは、女性生殖器の内部
に移住しないことを明確に示唆している。 従つて、本発明の一つの目的は、医薬および治
療剤を膣に局部的に投与することができ、女性生
殖臓器を治療するため子宮頚を通して子宮の中に
送ることのできる薬剤とその方法を提供すること
にある。 さらに本発明の他の目的は、膣に入れた場合、
生殖臓器の自然の輸送機構により、子宮頚を通し
て子宮に送ることのできる薬剤を含有する微粒子
状薬剤を提供することにある。 簡単に述べれば本発明のこれらの目的および他
の目的は、薬剤を含有してなる特定の微粒子状薬
剤を膣に入れ、内部器管の自然の輸送機構によ
り、この微粒子を子宮頚を通して子宮に運ぶこと
により、女性生殖臓器への薬剤の運搬を可能にす
ることにより達成できる。 本発明の最大の目的は、少くとも１種の薬剤を
有してなる微粒子を提供することにあり、該微粒
子を膣内に入れた場合、自然の輸送機構により子
宮頚を通して少なくとも子宮内にそして可能なら
ラツパ管内に運びこむことができ、ここで薬剤の
解放が生ずるようにするものである。本発明の一
つの態様では、微粒子の運搬は、種々の抗原およ
び抗体を直接女性生殖臓器まで唄び、生殖器管の
処置のために抗原および抗体の全身的導入を行わ
ないですむようにするために行われる。全身的導
入は、生殖器管の処置のため体内に多くの抗原ま
たは抗体を投与するための手段として事実上利用
することができない。本発明の第２の主な態様
は、避妊剤を膣に導入するための避妊剤を含有し
てなる微粒子状薬剤を提供することにあり、該微
粒子の導入により、これを子宮頚を通して子宮に
運ぶことができる。本発明の避妊剤の直接および
局部的導入は、多くの種類の避妊剤を実質的によ
り少量の投薬により、全身に導入されたより多く
の薬剤により達成されると同様の避妊効果を有利
に達成できる利点がある。本発明によれば、月経
週期の安定した女性において通常の状態下に避妊
剤を含む微粒子を運ぶことが可能であるが、ま
た、本発明によれば、月経週期の安定しない女性
を安定化することができると同時に、内部器管
は、避妊剤を含む微粒子の子宮頚から子宮および
ラツパ管への運搬をますます受けやすくすること
ができる。より好ましい効果が避妊剤に加えて、
さらに月経週期調整および子宮頚部輸送促進ホル
モン（即ち通常はエストロゲンまたはプロゲスチ
ンであるが）を微粒子中に併用することにより達
成できる。 抗体の役目が体内において抗原の効果を阻止す
るために刺激をうける基本的方法には二つある。
患者を活動的に免疫するため、患者に内生的抗体
の生成を誘導するために抗原を投与する。通常、
この技術においては、充分に高水準の抗体反応が
達成される前、２週間までを必要とする。この遅
れが含まれているので、活動免疫技術は、短かい
潜伏時間の伝染性の病気の処理、活発に進行中の
病気の処理および薬物、毒素、ホルモンおよび酵
素の効果を転換または修正のためには、限界があ
る。第２の基本的な免疫技術は、抗体が一時的な
免疫保護を達成するために投与される受身免疫で
ある。受身免疫は、生物学的効果が急激であり、
免疫不足の病気にかかつた患者に有効に利用する
ことができる。さらに活動免疫は、動物の種属が
保護抗体の原料として利用することができるので
非毒性抗原の使用に制限がない。微粒子の輸送
は、内生的な卵巣のステロイドホルモン即ちエス
トラジオールおよびプロゲステロンによる週期変
化により支配されている。月経週期の最初の14日
間または、月経週期の濾胞性またはエストローゲ
ン段階の間は、卵巣は、子宮頚の筋肉の収縮に刺
激効果のあるエストラジオールをつくる。濾胞段
階の間、子宮頚の収縮の頻度および振幅は、その
時期に排卵が行われる０〜14日の間に確実に増加
し、そして、月経週期はめ塗りの（Lutial）また
は妊娠前段階に入り、この時卵巣はプロゲステロ
ンを分泌する。プロゲステロンは、子宮頚の収縮
の活性を阻止する効果または、子宮頚の筋肉弛緩
効果を持つている。卵巣ホルモンもまた子宮頚の
細胞において対抗効果を示し、エストラジオール
により、プロゲステロンが、子宮頚ルーメンにお
いて、これらの生成物の解放を促進する間、子宮
頚の細胞において分泌生成物の促進が生ずる。 子宮頚の流体または粘液は、動的であり、ヒド
ロゲルの水成タイプである。精液の場合と同様
に、本発明の微粒子状薬剤の輸送は、子宮頚の収
縮を促進するエストロゲンにより提供された推進
力と同様に、子宮頚の粘液の透過性に依存するも
のである。子宮頚を通しての微粒子状薬剤の輸送
のための最も好ましい時期は、子宮が最大の収縮
活性および子宮頚粘液透過性を示す時にある。従
つて、精子または微粒子の子宮頚を通しての輸送
の最大速度は、月経週期の12〜16日の間に生ずる
はずである。しかしながら排卵の実際に起る日
は、各個人により４〜６日ぐらい変化するもので
あり、人によつては週期の12日目より前にいくら
かの輸送が生ずる。通常、子宮頚は、月経週期の
最初の12日間、同様に第16〜28日目の間において
は輸送は、あまりさかんではない。このように、
抗原、抗体、または避妊剤を含む本発明の微粒子
状薬剤を子宮頚に運搬するために、微粒子は、膣
内に月経週期の第16日目以前、好ましくは、第12
日目以前に投与すればよい。 本発明の主な具体例においては、エストロゲン
およびプロゲスチンホルモンは、内部器管に、輸
送刺激効果を持つという事実により、利点がもた
らされる。このように、エストロゲンまたはプロ
ゲスチンのいずれかと薬剤とを含有する微粒子ま
たは、薬剤を含有する微粒子と混合したエストロ
ーゲンまたはプロゲスチン含有微粒子は、膣に入
れることにより、月経週期の正確でない婦人の月
経週期を調整することまた子宮頚を通して子宮お
よびラツパ管へ本発明の微粒子状薬剤を運ぶこと
が可能である。生物学的に有効な量の、局部的に
吸収されたプロゲスチンまたはエストロゲンは、
子宮頚の子宮内膜において必要な分泌変化をもた
らし、微粒子の輸送に必要な子宮頚の収縮活動を
促進する。輸送活動が一度始まると、微粒子は子
宮頚を通して子宮に運ばれる。エストロゲンおよ
びプロゲスチンの両方を適量で使用すると、輸送
を刺激する。しかしながら、プロゲスチンを、あ
まり高い濃度水準で使用すると、プロゲスチンは
子宮頚の組織において筋肉を弛緩させる効果があ
るために、微粒子の輸送に逆効果をもたらす。し
かし、投与されたプロゲスチンの逆効果は、上述
したように子宮頚の組織の避妊活動を持つエスト
ラジオールのようなエストロゲン含有微粒子を充
分な濃度で投与することにより、回復させること
ができる。一般に、エストラジオールを、微粒子
のかたちで局部的に運びこむ場合、投与すべき微
粒子の量は、７〜14日間にわたつて、１日当り
0.1〜１mgで充分である。一方、微粒子内にプロ
ゲステロンが含まれている場合、投与すべき微粒
子の量は、７〜14日間にわたつて、１日当り0.5
〜２mgで充分である。 上記したように本発明の微粒子状薬剤は、避妊
剤、抗原または抗体を子宮頚に局部的に投与する
ことが可能であり、同時に適当な卵巣ホルモンを
投与することにより、月経週期の正確でない婦人
の月経週期を外生的に活発化することもでき、そ
して子宮頚を、微粒子輸送のために刺激すること
ができる。よつて、エストロゲン含有微粒子は、
エストラジオールまたは合成エストロゲンが子宮
頚で14日間にわたつて解放され、それにより月経
週期の最初の半分を重ね合せるように投与するこ
とができる。子宮頚を通して微粒子の輸送が生じ
た場合、微粒子中の薬剤または別々の微粒子中の
薬剤は、子宮に運ばれる。エストロゲン含有微粒
子の投与後の14日目に、任意に抗体または抗原を
含有していてかまわないが、プロゲステロンを含
有する微粒子を、次いで投与する。このようにし
て、完全に自然の月経週期を重ね合せることがで
き、その間抗原または抗体保護ができるのであ
る。本発明の範囲には、もちろん、エストロゲン
またはプロゲスチンを含有する微粒子を子宮頚の
中に入れ、月経週期を調整してから、子宮頚が輸
送することを受け入れやすい月経の時期に、抗原
または抗体を含有する微粒子を投与する場合も含
まれている。人工的に導びかれた週期において
は、子宮頚を通しての最大輸送は、第12日〜第16
日の間に達成される。本発明の技術において、週
期調整ホルモンを局部的に投与する場合有効なエ
ストラジオール活性は、１日当り0.01〜0.07mgの
投薬率で、達成され、また有効なプロゲステロン
活動は、１日当り0.04〜0.14mgの投薬率で達成さ
れる。エストラジオールおよびプロゲステロン
は、選択調整ホルモンである。しかしながら、他
の周知の合成エストロゲン類およびプロゲスチン
も、各々エストラジオールおよびプロゲステロン
の代用物として利用できることは明白である。好
ましいエストロゲン類には、エストロン、メスト
ラノール、エチニールエストラジオール、２―メ
トキシエステロン、２―ヒドロキシエステロンお
よびエストリオールが含まれる。好ましいプロゲ
スチンく類には、ノレチンドロン、ジメチステロ
ン エチノジオールジアセテート、ノレチノジオ
ール、ノレチンドロンアセテートおよびノルゲス
トロールが含まれる。合成化合物が使用される場
合、使用される投薬量は、合成エストロゲンまた
はプロゲスチン化合物の生物学的有効性に完全に
依存するものである。 抗体、抗原または避妊剤および／または月経週
期調整ホルモンのような薬剤を含有する本発明の
微粒子状薬剤は、種々の配列で、形成することが
できる。例えば、最も単純な状態のものとしての
第１図および第６図に示された単一構造の微粒子
は、生物学的に劣化可能であり、生物学的に適合
することのできるマトリツクス物質１（または23）
に、一方では望ましい抗原または抗体２、または
他方では避妊剤２１および週期調整ホルモン２２
を完全に分散させることにより製造される。微粒
子は、膣に入れられると、ゆつくりと、とけはじ
め、そこで連続的に、膣に入れた時から、微粒子
が子宮頚を通り運ばれ子宮内に入るまでの長い時
間にわたつて、好ましい毎日の薬剤の投薬を達成
するために目的の薬剤が解放される。微粒子が週
期調整ホルモンを含む場合は、ホルモンの連続的
解放が子宮頚の粘液の特性および子宮頚の収縮活
動を調整する。この特性の具体例における微粒子
は、膣に入れた時から、これらの活性成分を連続
的に解放するので、この微粒子は、月経週期の間
に一回だけ投与すればすむように、月経週期の周
期に近い有効寿命を持つようにつくれば最も都合
のよい結果が達成できる。しかしながら、これは
単に好ましい具体例であり、微粒子は避妊効果お
よび週期調整効果を達成するに必要とされるだ
け、何回も投薬することができる。 第２図は、抗原または抗体２がマトリツクス物
質中に混合されており、これが次に薬剤を含まな
いマトリツクス物質の外皮３により取りまかれて
いる単一構造の微粒子のもう一つの具体例であ
る。微粒子が、精子代用活性を持つような大きさ
である。この種の微粒子の形態は、微粒子を膣に
入れた後、しばらくの間薬剤の解放が遅らされる
ような場合が好ましい。例えば、上記のような微
粒子を使用することにより生ずる薬剤の遅れてか
らの解放は、微粒子が膣に入れられ、外壁がほと
んど取り去られ、薬剤の放出が始まる時点まで微
粒子が劣化する以前に子宮頚を通して子宮の中に
輸送されるのに充分な時間を確保することができ
る。 第７図は、避妊剤２１と、週期調整ホルモン２
２の芯２５が、マトリツクス物質２４の殻２７中
にカプセル化された微粒子を示す。この微粒子の
粒子の形態は、上記の第２図の微粒子について記
載したように、導入された微粒子の活性成分の解
放が遅れた方がよい場合に都合よく使用される。 さらに第３図に示されたような異なる微粒子形
態においては、微粒子は、多量の抗体または抗原
が即座に解放するようにつくられている。この目
的を達成するために、微粒子は、抗原または抗体
の芯５が殻のマトリツクス物質１の中にカプセル
化されている。薬剤の芯を含む微粒子は、微粒子
の外殻を崩壊するための内因性の要素が利用でき
るような場合に特に適している。例えば、一方の
膣内におけるPHと他方の子宮頚と子宮内における
PHとの差を利用して、外殻の崩壊が、微粒子が子
宮頚または子宮の地帯に達したとき生ずるように
する。この場合膣内の酸性PHは、微粒子の殻にほ
とんどまたは全く影響を与えない。しかしなが
ら、微粒子は、子宮頚に運ばれると、そこで中性
のPHにさらされ、外殻が崩壊し、即座に薬剤の解
放が開始し、これは、急激な感染にかかつたり高
濃度の毒素に犯された患者に抗体をたくさんの量
運ぶのに適してている。この処方は、各自がすべ
に第一次免疫を受けた後の二度目の応答を投与す
ることが必要とされるような場合に適している。 少々、不調な患者の処置においては、抗原また
は抗体を間欠的に投与することができるとよい。
これは、第４図に示されたような、単独またはマ
トリツクス物質に分散された薬剤７と、薬剤を含
まないマトリツクス物質１の交互の層が同中心層
において形成されているような構造を持つ微粒子
を使用することにより達成できる。このような微
粒子を、膣に入れた場合、薬剤の解放は、微粒子
の外側の層が崩壊するまで起らない。下層が出て
くると薬剤の解放が開始し、この層が崩壊するま
で続き、薬剤を解放する。薬剤の解放は、次の下
層である薬剤を含まない層に達したとき、停止す
る。この技術の適応例は、最も外側の薬剤層が抗
原を、一定の維持週期の間、抗原を解放し、次い
で例えば１〜２週間の薬剤を解放しない週期が続
くような活性免疫において見い出される。薬剤を
含まない層が崩壊した後、抗原解放の第２の週期
が始まる。このように、微粒子を一度投与するこ
とにより、第一回の投薬、それに続く次回の投薬
が可能になる。 子宮頚を通して子宮への抗原または抗体の運搬
のみならず、自然の輸送機構を活発にし、調整す
るために週期調整ホルモンを投与する必要がある
場合、第１図に示すような抗原または抗体と、週
期調整ホルモンの両方をマトリツクス物質に分散
させた単一構造の微粒子を投与することができ
る。このように、微粒子を膣内に入れると、ホル
モンと抗原または抗体の解放が始まり、結局、微
粒子は子宮頚を通して子宮内に運ばれる。週期調
整ホルモンを含有する最外殻マトリツクス物質層
と、抗原または抗体を含有するマトリツクス物質
の内側芯とを持つ微粒子を使用すれば、投与のよ
り選択的摂生ができる。このような微粒子を投与
した場合、週期調整ホルモンの維持された解放が
生じ子宮頚が輸送を受けやすい時に、微粒子は、
子宮頚から子宮に輸送される。抗原または抗体の
解放は、微粒子の下層にある。微粒子の抗原また
は抗体の芯が出てきた時に、子宮頚または子宮内
において起る。第５図は上記したような構造の微
粒子即ち、外側の週期調整ホルモンを含有する層
９が内側の抗原または抗体を含有する芯１１を包
み込んでいる。抗原または抗体は、単独で微粒子
の芯を構成することができるが殻１１をつくるた
めにマトリツクス物質中に分散させてもよい。ま
た、外側の層または殻９は、マトリツクス物質中
に月経週期調整ホルモンを分散させることにより
つくる。 前述したように、抗体または抗原は、単独で、
または週期調整ホルモンとの組合せにおいて、薬
剤または複数の薬剤をどのように解放させるかに
依存して、種々のかたちで微粒子中に混合するこ
とができる。さらに第２、第４図及び第５図に示
したタイプの複層微粒子は、通常単一のマトリツ
クス物質からつくられるが、情況によつては望ま
しくない場合もあるが、微粒子の隣り合せの層を
異なるマトリツクス物質を使用してつくることも
できる。さらに、場合によつては、２種以上の症
状を処置するために、内部生殖器管に２種以上の
抗体または抗原を運びこむこともできる。 このように、例えば２種の異なる病気を受動的
に処置するために、２種の異なる抗体を含む単一
微粒子をつくり、これを投与すればよい。実際に
ある情況下においては、同じ微粒子中にある抗原
または抗体で第１の不調に対しては患者を活動的
に免疫し、同時に第２の不調に対しては患者を受
動的に免疫するのが望ましい場合もある。もちろ
ん、１種以上の抗体または抗原を１つの微粒子中
に混合する場合で（この場合、これらが接触する
可能性もあるが）さらに微粒子の異なる層にない
場合には、これらは、相互に反応しないものでな
くてはならない。 さらに第８図には、兼用できる即ち相互に反応
性のない避妊剤２１と週期調整ホルモン２２が、
マトリツクス物質中に分散され、これが芯２５を
形成している他種の微粒子のかたちが示されてい
る。この微粒子は、マトリツクス物質２４の殻２
７中に、薬剤含有マトリツクス物質の粒子をカプ
セル化することによりつくられる。マトリツクス
内側芯２５と殻２７のマトリツクス物質２３およ
び２４は同種の物質であつても、異種の物質であ
つてもよい。異種のマトリツクス物質を使用する
場合、マトリツクス物質の崩壊速度が異なるこ
と、または、マトリツクス物質からの薬剤の拡散
速度が異なることによる利点を利用できることが
必要な場合に特に有用である。避妊剤および週期
調整ホルモンの解放はマトリツクス物質の殻２４
が崩壊するまで生じない。 第９図は、マトリツクス物質２３中にある避妊
剤２１の芯２５がつくられ、次いで順に、芯２５
は週期調整ホルモン２２を含有するマトリツクス
物質２５の殻２７により包囲された微粒子構造の
ものを示す。この粒子のかたちを持つ微粒子は、
月経週期を調整し、子宮頚からの微粒子の輸送を
刺激する週期調整ホルモン２２だけの最初の序々
の解放を達成するために、膣内に微粒子を挿入す
ることが望ましい場合において特に有効である。
このようにして、月経週期の調整および少なくと
も微粒子の初期の体内輸送は、内側の芯２５が、
カプセル化された避妊剤２１の解放ができそれが
充分に露出される時までに起り得る。もちろん、
避妊剤は単独で、または、殻のマトリツクス物質
２４と同種でも異なるものであつてもかまわない
が芯のマトリツクス物質全体に分散させたものを
カプセル化する。 多層微粒子のかたちは、第１０図に示す。これ
らの微粒子は、避妊剤２１を単独のまたは、これ
をマトリツクス物質中に分散させた内側芯２５か
らなる。この芯２５は、マトリツクス物質２４の
殻２７によりカプセル化され、この殻２７は、順
に週期調整ホルモン２８を含有するマトリツクス
物質２９からなる外殻３１中にカプセル化され
る。この特殊なかたちの微粒子は、この微粒子を
膣内に投与した後、週期調整ホルモンを投与する
ことが必要なような場合に有用である。週期調整
ホルモンのすべてが解放された後の避妊剤の解放
は、内側の殻２７が、避妊剤の芯２５からの解放
ができるようになるに充分な程度まで崩壊するま
で遅れる。一方、微粒子の輸送は、微粒子の大半
が子宮の中に運びこまれてから、避妊剤の遅れた
解放が達成されるように行われる。 本発明の微粒子状薬剤の物理的形状については
球状、卵形のような整つたかたちのものから、不
規則なかたちまで可能なかたちの変化が許され
る。しかしながら微粒子のかたちは、微粒子の体
内輸送に関しての要件とならない。通常、医薬剤
は微粒子から、マトリツクス物質の段々の崩壊に
より、および／またはマトリツクス物質からの医
薬剤の浸透により、溶出する。 本発明の微粒子の大きさは、重要である。何故
なら該微粒子は、生殖器管の自然の輸送機構によ
り、子宮頚から上向きに子宮内およびついにはラ
ツパ管の中にまで運ぶことができるように精液代
用活性を持つ必要があるためである。微粒子が、
大きすぎると、微粒子を追い出すように、子宮頚
の萎縮を生じてしまう。また微粒子があまり小さ
すぎると、生殖臓器の中に上向きに運ぶことでき
なくなる。通常、微粒子は、20〜70μ、好ましく
は20〜60μの大きさのものがよい。 微粒子を形成し、また避妊剤および週期調整ホ
ルモンをその中に分散させるマトリツクス物質は
精液代用活性の点のみでなく、生物学的に適合し
うるという点で重要である。マトリツクス物質と
して使用できる物質であるためには、これが、生
殖臓器において不利な効果をもたらさないもので
なくてはならない。また、生物学的に適合し得る
ものであるべきで、子宮頚または子宮の組織を刺
激したり造ガン性であつたりしてはならず、ま
た、体内組織中で炎症を起させないものであるべ
きである。また体内組織と適合性があり、さらに
子宮頚の粘液と混和できるものでなくてはならな
い。他の重要な要素としては、該マトリツクス物
質は体内において生物学的に劣化し得るものであ
り、化学工程により、体内にこれが集積しないよ
うに、直ちに分解することができなければならな
い。また、微粒子のかたちにした場合、少くとも
女性の毎月の月経週期に対応する時間にわたつて
ゆつくりと崩壊する能力を持つ必要がある。該マ
トリツクス物質として使用するポリマ物質の好ま
しい例には、ポリグリコール酸、ｄ，ｌ―ポリ乳
酸、これらの共重合体等が含まれる。他の有用な
マトリツクス物質にはグリセロールモノーおよび
ジステアレートがある。他のマトリツクス物質に
は、子宮頚の中性環境下に分解するようなものが
含まれる。 抗体または抗原を含有する微粒子の構造につい
て、実質的に、いかなる公知の抗体または抗原を
も微粒子中に混入することができるが、特に生殖
臓器の状態および病気の処理において特に使用さ
れるようなものが好ましい。 本発明の微粒子中に混入することのできる好ま
しい抗原としては、人間または動物のバクテリア
菌およびビールス菌があるが生殖工程に含まれる
酵素および他の生物学的因子もまた使用すること
ができる。好ましい病原菌抗原には、ナイセリア
リン病菌、マイクロバクテリユーム結核菌、ヘル
ペスビールス（ヒユーモニス １型および２型）
キヤンデダ アルビカンズ キヤンデダ トロピ
カルズ トリコモナス バージナリス、ハエモフ
イラス バージナリス、第Ｂ群連鎖状球菌エコ
リ、マイクロプラズマ ホミニス、ヘモフイラス
デユクレイイ、グラニユローマ イングイナー
レ、リンポパテア ベネレウム、トレポネマ パ
リデユーム、ブルセラ アボートス、ブルセラ
メリテンシス、ブルセラ スイス、ブルテラ キ
ヤニス、カンピロバクテル フエータス、カンピ
ロバクテル フエータス インテステイナリス、
レプトスピラ パモーナ、リステリア モノシト
ゲネス、ブルセラ オービス、イクイーネ ヘル
ペス ビールス １、イクイーネ アルテリタス
ビールス、IBR―IBPビールス、BVD―MBビ
ールス、クラミデア プシタシー、トリコモナス
ホータス、トキソプラズマ ゴンデイイ、エス
チエリチア コリ、アクチノバシリス エクウ
イ、サルモネラ アボータス、オービス サルモ
ネラ アボータス エクウイ、プセウドモナス
アエルギノーサ、コリネバクテリウム エクウ
イ、コリネバクテリウム ピオゲネス、アクチノ
バクテリウス セミニス、マイコプラズマ ボビ
ゲニタリウム、アスパルギルス ヒユーミガト
ス、アブシデア ラモーサ、トリパノソーマ、エ
クイパードム、バベシア カバリイ、クロストリ
デウム テターニなどがある。 生殖工程含まれる酵素の好ましい例としては、
リボヌクレアーゼ、ニユーラミジナーゼ、トリプ
シン、グリコーゲン ホスフイラーゼ、スパーム
ラクテイツク デヒドロゲナーゼ、スパーム ヒ
アルロニダーゼ、アデノシントリホスフアターゼ
アルカリン ホスホターゼ、アルカリン ホス
ホターゼ エステラーゼ、アミノペプチダーゼ、
トリプシン キモトリプシン、アミラーゼ、ムラ
ミダーゼ、アクロソマール プロテイナーゼ、ジ
エステラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、
コハク酸デヒドロゲナーゼ、ベーター―グリコホ
スホターゼ、リパーゼ、ATP―アーゼ アルフ
アーペプテート ガンマーグルタミロトランス
ペプチダーゼ、ステロール―３―ベーターオール
―デヒドロゲナーゼ、DPN―ジ―アプロラーゼ
がある。 抗原として働くホルモンでは、ヒユーマンコリ
オニツク ゴナドトロフイン ホルモン、ヒユー
マン プラセンタル ラクトーゲン、プロゲステ
ロン、エストラジオール等が好ましい。他の抗原
には、栄養芽層の細胞質表面に生ずる胚に関する
細胞質抗原がある。 上述した病原菌に追加して、女性生殖器管に感
染させることのできる病原菌の混合物も、また微
粒子中に混入することができる。 微粒子中に混入することのできる受身免疫のた
めの抗体の例には、活動免疫のために有効である
上記の抗原のすべてに対応するものが含まれる。
精液、卵、妊娠による生成物等に対して有効な抗
体も、また使用することができる。 抗原または抗体を含有する本発明の微粒子を対
象に投与する場合、抗原または抗体の必要とされ
る投薬量が、必要とする時間にわたつて必要とす
る働きを引き出すのに充分な量で投与される。抗
原については、７〜14日の間にわたつて、１日当
り約0.5〜１mgとなるようにする。次回の免疫の
ために必要とされる投薬範囲は、24時間にわたつ
て１日当り0.5〜１mgまで変化する。抗体の投与
による受身免疫については、投与される抗体の重
量は、必ずしも、認められる治療効果と関連する
ものではない。受身免疫のための投薬についての
重要な因子は、抗体の滴定量または生物学的効能
である。抗体の滴定量は、試験状況下における効
果を引き出す抗体の最大希釈度に相当する。抗体
の２種の異なる調整製品は、それらが異なる生物
学上の効能を持つので重量基準において同様に匹
適するものではない。本発明の実施において投与
される抗体についてはいずれも１：500の免疫学
上の滴定量が最大の生物学上の効能である。さら
に免疫グロブリンまたは抗体が子宮頚、子宮およ
びラツパ管に運ばれるその割合は、１日当りの抗
体が0.1mgを越えてはならない。治療上の効果を
上げるために有効なこの水準以下のいずれの投薬
割合も、受け入れることができる。 抗原、抗体または避妊剤を含有する本発明の微
粒子は、薬剤物質を含有する微粒子の製造のため
に、今日までに利用されてきた周知の製法のいず
れによつても、製造することができる。抗原また
は抗体、さらに存在させることが必要な場合の週
期調整ホルモンの量は、臨界的ではないが、通常
微粒子は、約10重量％から60重量％、好ましくは
10重量％から50重量％最も好ましくは10重量％か
ら25重量％の抗体または抗原を含有するものであ
る。 臨床薬中に抗体を投与することにより患者に受
身免疫をつくりだすための第一の制限は、動物中
で産出された抗体は、人間の受納者に注入した場
合、かなりしばしば血清病または過酸症を起すこ
とである。しかしながら、本発明の局部的に投与
する技術によれば、必要とされる抗体がより少量
の投薬量ですみまた抗体を全身に投与することが
ないので上に述べたような問題も起らない。活動
免疫は、感染病に対する永久的な保護のためのよ
うな場合には、受身免疫より、より利点がある。
このように、抗原を本発明の方法により子宮また
はラツパ管に運んだ場合、目的とする免疫学上の
効果を発揮するばかりでなく、全身の免疫に対応
してつくられた抗体のタイプから構造上および基
本的に独特である抗体を分泌する。全身的な抗体
は生殖器管からは分泌されない。このため全身的
免疫は、子宮頚、子宮およびラツパ管の液中に抗
体をつくるのに有効な方法ではない。 活動免疫の他の点は、受精能力に関係してい
る。この場合、精液抗原は、抗原含有の微粒子を
子宮頚、子宮およびラツパ管の中への輸送するこ
とにより運び込まれる。維持された時間にわたつ
てゆつくりと解放される抗原は、本質的に子宮
頚、子宮およびラツパ管からなる内部器管を覆つ
ている液状層中に保護のための抗体を分泌するよ
うに、器管の分泌組織を刺激する。交接および膣
内への精液の放下の後、子宮頚の粘液中の抗体が
子宮頚中の精液の膠着を起し、そして子宮内に精
液がさらに進入してくるのを防止する。精液に対
する抗体はまた膠着だけでなく技法でも、精液を
不活性化する。 本発明の避妊剤含有微粒子については、目的と
する避妊効果を持つもので、特に哺乳動物におい
て効果のあるものであるいかなる避妊剤の種類も
本発明の微粒子中に入れることができる。避妊剤
の好ましい例としては、ノニルフエノキシポリオ
キシエチレン エチノール、ベンゼトニウム ク
ロライド （ベンジルジメチル〔（２―（１，１，
３，３―テトラメチルブチル―フエノキシ）エト
キシ）エチル〕アンモニウムクロライド）、クロ
リンダノール（７―クロロ―４―インダノール）
等のような精液殺生化合物、およびプロゲステロ
ン（△４―プレグネネ―３，20―ジオン）、エス
トラジオール（エストラジオール３，17β―ジシ
ピオネート）ノレチンドロン（17―ヒドロキシ―
19―ノル―17α―プレグン―４―エン―20―イン
―３―オン）、ノレグストレル（ｄ，１―13β―
エチル―17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―４
―エン―３―オン）、エチノジオールジアセテー
ト（3β，17β―ジアセトキシ―17α―エチニル―
４―エストレン）、リネストレノール（17α―エ
チニルエストル―４―エン―17β―オール）、メ
ドロキシ―プロゲステロンアセテート（17β―ヒ
ドロキシ―6α―メチルプレグン―４―エン―３，
20―ジオン）ジメチステロン（17β―ヒドロキシ
―6α―メチル―17―１―プロピニル―アンドロ
スト―４―エン―３―オン）、メゲストロールア
セテート（17α―ヒドロキシ―６―メチルプレグ
ン―４，６―ジエン―３，20―ジオン アセテー
ト）、クロルマジノン アセテート（６―クロロ
―17―ヒドロキシ―プレグナ―４，６―ジエン―
３，20―ジオン アセテート）、エチニルエスト
ラジオール（17α―エチニル―１，３，５（10）
―エストラトリエン3β―ジオール）、メストラノ
ール（３―メトキシ―19―ノルー17α―プレグナ
ー１，３，５（10）―トリエン―20―イン―17―
オール）等のような天然または合成ホルモンが含
まれる。本発明の範囲内にある他種の化合物の例
には、哺乳類において初期に堕胎を誘発するよう
なものがある。堕胎薬活性をもつ化合物の好まし
い例には、抗ヒスタミン類、細胞毒性薬、エルゴ
ツトアルカロイド類、ホルモン、プロスタグラン
ジン類E₂およびF₂α（11α，15（ｓ）―ジヒドロキ
シ―９―ケトプロスタ―５―シス―13―トランス
―ジエノイツク酸および、9α，11α―15（ｓ）―
トリヒドロキシ―プロスタ―５―シス―13―トラ
ンス―ジエノイツク酸の各々）のようなプロスタ
グランジン類、交換神経破壊性化合物等が含まれ
る。もちろん、各々の化合物が生物学的に適合し
得るものである場合は、種々の避妊剤の混合物
も、また使用できる。 膣内に入れる本発明の微粒子の量は、目的とす
る避妊効果を達成するために子宮およびラツパ管
に運ばれなければならない避妊剤の量に依存す
る。避妊効果をもたらすホルモンの場合において
は投与すべきホルモンの投薬は、１日当り20μg
〜1000μgの範囲にある。精液殺生避妊剤の場合
では、月経週期のほとんどの日にわたつて毎日の
投薬量を投薬する必要はない。妊娠が可能な中間
週期のあたりの数日間に精液殺生剤を妊娠を防止
するのに充分な程度の投薬量で投薬するのみであ
る。通常、７日間、１日当り25μg〜1000μgの投
薬量にすれば、目的とする効果が達せられる。こ
れらの堕胎薬は、月経の停止時のすぐ後の３〜５
日間、１日当り、１〜500mgの投薬量で投与すれ
ばよい。抗原または抗体を含有し、そして月経週
期調整ホルモンのための微粒子の製造に際して
は、微粒子の製造法としての従来法のいずれでも
利用することができる。特定の方法の選択は主に
マトリツクス物質による技術上の必要性および、
微粒子の使用目的に依存する。一般に、マイクロ
カプセル化方法は、３つのタイプに分類される。
即ち(1)水相と有機相の分離工程、溶融分散および
スプレー乾燥を含む相分離方法。(2)界面重合、即
時重合および化学的蒸発析出を含む界面反応。(3)
流動床スプレーコーテイングおよび複数または単
一口による遠心力によるコーテイング、静電コー
テイングおよび物理的蒸気析出を含む物理的方
法。である。 医療剤および治療剤を含有する微粒子は、種々
の方法で膣内に入れることができる。好ましい方
法は、特定数の微粒子を、膣内に簡単に手で挿入
することができるようにデザインされたコンテナ
ー中に合体させることによるものである。挿入コ
ンテナーは、膣内に入れた後、数分以内に溶解
し、微粒子を解放することのできる生物学的に分
解可能な物質からつくられる必要がある。薬用タ
イプのゼラチンカプセルを、微粒子のための輸送
機構として便利に使用することができる。投薬量
については、挿入装具中の微粒子の数を増やした
り、減らしたりすることにより変えることができ
る。もちろん、種々の他の方法のいずれをも、ま
たこの好ましい方法と同様に利用することでき
る。例えば、微粒子は、ゼラチンのような適当な
分散媒体を使用することにより微粒子を処理する
最も単純で最も直接的な方法である固体膣用座薬
に成形することができる。クリーム、ゼリー、発
泡体または液状のものが、微粒子の分散媒体とし
て使用できる。このタイプの製剤は装填可能な注
射器またはエアロゾル装具またはしぼりチユーブ
またはバルブのような加圧膣挿入具を使用して膣
内に入れることができる。膣または直腸に医薬剤
を投与するための他の種類の装具も便利に使用す
ることができる。ゼラチンカプセルも、また微粒
子の運搬のために都合のよい運搬具である。 以下、本発明についての、より完全な理解のた
め特定の実施例を挙げるが、これらの実施例は、
単に本発明を説明するためのものにすぎず、特に
特定しないかぎり、本発明を何ら制限するもので
はない。 実施例 １ プロゲステロン含有ポリ乳酸マイクロカプセル
の製造 2.5gのプロゲステロンと10.0gのdl―ポリ乳酸
を、38gの塩化メチレンに溶解した。得られた粘
着性溶液は、120mlの５重量％のポリビニルアル
コール溶液を含む250ml用かまに注ぎ込んだ。得
られた分散液を安定なエマルジヨンが直径50〜
100μの範囲である小滴をつくるようになるまで
約2000rpmで撹拌した。エマルジヨンを発泡しは
じめるまで真空に引き、次いで撹拌を600rpmま
で減らした。２時間後、ほとんどの塩化メチレン
は蒸発した。連続的撹拌は、初期のマイクロカプ
セルが凝集しないために必要でない。 次いでこのエマルジヨンを遠心分離にかけ、水
性ポリビニルアルコール溶液を静かに注ぎ、そし
てマイクロカプセルを、脱イオン化水の150ml中
に分散させる。その後、約18時間にわたつて撹拌
された水分散液を真空にした。 次いで分散液を遠心分離にかけ、得られたマイ
クロカプセルを、水で洗い、さらに真空濾過によ
り集めたマイクロカプセルを、室温下で高度の真
空下に一夜乾燥させ、それからふるいにかけ、43
〜61μの範囲の部分を得た。この製造工程によ
り、22±1.5重量％のプロゲステロンを含有する
マイクロカプセルを得た。 実施例 ２ プロゲステロン含有グリセロールモノステアレ
ートマイクロカプセルの製造 4gの溶融グリセロールモノステアレートに1.0g
のプロゲステロンを添加し、溶融混合物の一部
を、溶解スプレヤーの貯蔵器に注ぎ込んで、167
℃まで加熱した。冷却を行うために装置内に窒素
の流れを毎分60l入れた。溶解混合物を噴霧化す
るためのスプレヤー中への窒素の流れは、毎分
5.75lの最大速度に調整した。エアロゾルは、直
ちにスプレーされ、マイクロカプセルは集めら
れ、ふるいにかけられ、43〜61μの間の範囲の大
きさ区分が集められた。この方法により製造され
たマイクロカプセルは、球状であり、20重量％の
プロゲステロンの理論量を含んでいた。 実施例 ３ ４頭のひひに、7.87mgのプロゲステロンを含有
するdl―ポリ乳酸マイクロカプセルを、注射し一
方５頭のひひには7.87mgのプロゲステロンを含有
するdl―ポリ乳酸マイクロカプセルを膣を通して
投与した。すべてのひひは第５日に処置し、さら
に子宮の生検を第12日に取つた。毎日のエストラ
ジオールおよびプロゲステロンの血液レベルも、
また得られた。毎日の同定の結果は第１１図に示
され、第１１Ａ図は、マイクロカプセルの筋肉内
注射についてのプロゲステロンおよびエストラジ
オールのレベルを、一方第１１Ｂ図には、マイク
ロカプセルを膣に投与した場合についてのプロゲ
ステロンおよびエストラジオールのレベルを示す
ものである。図中35.75mgは投与したマイクロカ
プセルの重量であり、プロゲステロン含有量は前
述したように7.87mg（7.87mg÷35.75mg×100＝約
22重量％）である。筋肉内注射をされたひひの方
が膣内に処置したひひよりも高いプロゲステロン
の濃度が明らかに見い出される。これについては
二つの可能性が予測される。即ち (1) 膣内に入れられたマイクロカプセルの一部し
か、処置後の７日目までのこつていないこと、 (2) 膣内に入れることにより、マイクロカプセル
から解放されるプロゲステロンの一部しか血液
の流れにとどかない。これらの可能性の両方が
多分、二つの処置方法の間のプロゲステロンの
全身的レベルにおける差異に関与している。プ
ロゲステロンの全身への運搬が単独であり、膣
内に処置した動物において、子宮への直接の局
部的輸送の可能性が排除されるとすると、理論
的には注射により処置されたひひにおいては、
膣内に処置されたひひにおいてよりより強い避
妊効果が期待できる。そして服用量に対応する
実験からの結果は、この期待を支持している。
しかしながら、ひひの子宮内膜生検の比較のた
めの組織学上の実験はこの仮定を支持していな
い。膣投薬により治療したひひにおけるプロゲ
ステロン一誘因による分泌活性のレベルについ
て、筋肉内注射により治療されたひひと比較し
た場合、組織学上の実験では、顕著な減少は現
われない。これは、プロゲステロンの全身的レ
ベルにおける差異に基ずけば、それほど予期さ
れなかつたことである。この表面上の矛盾した
発見は、実際に、膣内処理したひひについて
の、プロゲステロンの局部的輸送の可能性を支
持している。第１２ａ図および第１２ｂ図は、
7.87mgのプロゲステロンを含有しているマイク
ロカプセルの膣内投与により処置されたひひの
子宮内膜の組織の外観を示すものである。
（各々、20倍および100倍で拡大したＨ＆Ｅ汚染
組織である。）第１２ｃおよび１２ｄ図は、
各々20倍および100倍で拡大した同じ組織
（PAS汚染）である。 膣に処置した動物におけるプロゲステロンの局
部的運搬を支持する組織学上の証拠の第２は、子
宮内膜組織におけるプロゲステロンに誘引された
変化が、微粒子を注射により処置されたひひの子
宮内膜では均一に全体に起るが、一方微粒子を膣
内に挿入するこにより処理されたひひでは、この
効果が局部化されており、表面上皮の下にある表
面腺において知覚できる強度の刺激で、腺から腺
まで変化する（第１２図参照）という観察に基ず
いてもたらされる。注射により処置を受けたひひ
においては、表面腺にサブニユクリヤー
（Subnuclear）空胞がなく、膣に処理したひひに
おいては表面腺にたくさんのサブニユークリヤー
空胞が存在するということは、膣に処置したひひ
において、局部的な子宮内部への運搬が行われた
ことを証拠立てている。 電子顕微鏡を走査することによる表面上皮組織
の比較実験は、マイクロカプセルによる膣内処置
による局部化された避妊効果についてのさらに進
んだ証拠を提供している。即ち第１３図は、子宮
の上皮表面の組織を比較しているものである。第
１３ａ図は常態の未処置の第12日目のひひの子宮
内膜、第１３ｂ図は常態の未処置の第20日目の子
宮内膜、第１３ｃ図は、処置を施した12日目の子
宮内膜（7.87mgのプロゲステロンを含有するマイ
クロカプセルの筋肉内注射による）、第１３ｄ図
は、処置をほどこした12日目の子宮内膜（7.87mg
のプロゲステロンを含有するマイクロカプセルの
子宮内投与による）である。 プロゲステロンは、腺の上皮細胞の光表面
（luminal surface）に顕著な微小絨毛本来の突起
の生成を導びく。微小絨毛は、排卵の前には、普
通は存在しない。（第12日目の調整を参照）しか
し排卵の後には、非常に目立つてくる。（第20日
目の調整を参照）第５日〜第12日の間に連続的に
プロゲステロン処理を行うと多数の微小絨毛の突
起の生成が起こる。 微小絨毛は、注射で処置したひひの子宮内膜表
面上にも均一な分布で生ずる。しかしながら膣内
に処置したひひにおいては、微小絨毛は独特の斑
点で生ずる。微小絨毛のパツチ状の不均一な分布
は、微小絨毛のたりない上皮細胞における帯域と
微小絨毛が大きさを変える帯域との間に生ずる。
表面上皮の形態におけるプロゲステロンにより生
じた変化の不均一な分布は、プロゲステロンの刺
激の局部化された帯域を示すものである。全身的
に投与した場合、子宮内膜のすべての帯域が均一
な薬剤の投与を受けるが、局部的投与の場合は、
微粒子が子宮内に存在するところにより、より高
いまたはより低い投与を受ける。 第１４Ａ図および第１４Ｂ図は、筋肉内注射に
よる場合（第１４Ａ図）と膣内投与による場合
（第１４Ｂ図）のひひについての上記の条件下に
おいての1.57mgのプロゲステロン含有マイクロカ
プセルの投与によるプロゲステロンとエストラジ
オールレベルを比較するものである。図中7.15mg
は投与したマイクロカプセルの重量である。マイ
クロカプセルをこのような少量で投与する場合、
これを注射により投与した場合エストラジオール
についてはわずかな阻止効果を示すが、膣内投与
の場合には、効果がない。注射で処置したひひの
場合、外生的プロゲステロンは、第５日目と12日
目の間に血液中に低レベルで存在する。しかしな
がら膣経由の場合、外生的プロゲステロンは、第
５日目から第12日目の間において、分析技術の感
知範囲では血液中に検出されなかつた。 第１４図に示された比較ホルモンデータおよび
局部的運搬の可能性を除外する場合、膣に処置し
たひひの子宮内膜の組織は、常態の未処置の調整
において観察されるパターンと似ているを予測す
るのが理論的であるようにみえる。微粒子の低投
薬量で、膣経由で処置したひひにおけるプロゲス
テロンおよびエストラジオールの両方の血液レベ
ルが常態において生じたそれと同一であること
が、この予測に対する理論的根拠である。しかし
ながら、注射により処置した動物については、こ
の処理により、検出できるだけのプロゲステロン
レベルが、第５〜12日目の間に血液中に発見され
たので同一の理論的根拠は保てない。さらにエス
トラジオールレベルは、常態の調整と比較した場
合、いく分低下するようにみえる。しかしまた、
組織学上の調査結果は、この予測される結果に反
するものである。膣内経由により処置されたひひ
における測定可能な全身的なプロゲステロンがな
いのにもかかわらず、子宮内膜は明らかな妊娠前
の効果を示す。 電子顕微鏡を走査させることによる表面上皮組
織の検査では、第１５図に示すようにプロゲステ
ロンの刺激の明らかな証拠を示す微小絨毛の頻繁
な発生が現われる。特に、第１５ａ図および第１
５ｂ図は、月経週期の第12日目に処置したひひの
表面上皮の低い拡大（9600）および高い拡大
（18240）による顕微鏡傾写真である。第１５ｃ図
は、上皮表面におけるマイクロカプセル含有プロ
ゲステロンを示す上皮の顕微鏡写真であり、一方
第１５ｄ図は、マイクロカプセルそのものの顕微
鏡写真である。上皮組織におけるプロゲステロン
により誘引された変化は、採用した検出試験法に
よつて測定するには低すぎる全身的なプロゲステ
ロンに対応して生ずるが、よりそれらしい説明
は、プロゲステロンの直接の局部的子宮内運搬に
よる結果であるということになる。 最も強調されるべき点は、マイクロカプセルの
少ない投薬量（即ちプロゲステロンの7.87mg）
で、分泌変化が、子宮内膜において生ずるという
ことである。さらに、変化を伴う投薬量の対応
は、投薬量の増加にともない、生殖機能を阻止す
るのに充分な効果レベルを達成することが可能で
あることの示唆を表示している。 第１６Ａ図および第１６Ｂ図は、月経週期の同
日にある二頭のひひの間の子宮頚筋肉の収縮活動
を比較したものである。W.D.BlairおよびL.R.
BeckによるScriptor Publication（コペンハーゲ
ン）発行のOvun Transport and Fertility
Regulation 1976年の41〜74頁の記載によりつく
られた特殊変換器を、各々のひひの子宮頚に入れ
たものを用いて、この図に示された子宮頚の収縮
のパターンを測定した。この変換器を、ストリツ
プチヤート記録器につないだ。第１６Ａ図は、エ
ストラジオールを含有する微粒子を膣内に入れ処
置したひひから得られた結果を示すものであり、
一方第１６Ｂ図は、微粒子で処理しない調整ひひ
から得られた結果を示す。結果は処置することに
より、子宮頚の収縮の頻度および振幅の両方を刺
激する。これらの収縮は、この器管を通して微粒
子を動かす。 本願発明の好ましい態様の若干を以下に要約し
て列挙する。 (1) 抗原または抗体を含有している微粒子を、女
性生殖臓器に入れ、この微粒子を生殖器管の自
然の運搬機構により、子宮頚部を通して子宮お
よびラツパ管の中に運ばせ、ここで抗原が微粒
子によつて、解放されることからなる女性生殖
臓器の免疫反応を活動的または受動的に誘引す
る方法。 (2) 微粒子が20〜70μの大きさ範囲であり、マト
リツクス物質がポリ乳酸、ポリグリコール酸ま
たはこれらの混合物である前記第１項記載の方
法。 (3) 抗原が、バクテリア菌またはビールス菌であ
る前記第１項記載の方法。 (4) 抗体または抗原と、月経週期調節ホルモンを
含有する微粒子を膣に入れ、微粒子からのホル
モンの吸収により内部生殖器管の自然の運搬機
構を刺激し、微粒子を精液代用活性により、子
宮頚から子宮およびラツパ管の中にこの運搬機
構で運ばせ、ここで、微粒子から抗体を解放さ
せることからなる女性生殖臓器を受動的または
活動的に免疫する方法。 (5) 月経週期調整ホルモンがプロゲスチンまたは
エストロゲンである前記第４項記載の方法。 (6) 抗原が、ビールス菌またはバクテリア菌であ
る前記第４項記載の方法。 (7) 膣内で、エストロゲンを、月経週期のエスト
ロゲン段階の１〜14日を重ね合せるように、安
定して解放するために膣内にエストロゲンを含
有する微粒子を入れ、子宮頚の微粒子の運搬を
促進し、膣内でプロゲスチンを、月経週期の１
〜28日後に解放し、月経週期のプロゲスチン段
階を重ね合せるために、膣内にプロゲスチンを
含有する微粒子を入れ、さらに月経週期の12〜
16日の間に、抗体または抗原を含む微粒子を、
子宮頚を通して子宮およびラツパ管まで最大運
搬することができるよう、よい時期に、抗原ま
たは抗体を含む微粒子を膣内に入れ、子宮およ
びラツパ管で抗体または抗原が解放されるよう
にすることからなる女性生殖臓器に対して抗体
または抗原を投薬して、女性の月経週期を重ね
合せる方法。 (8) 避妊剤と生物学的に劣化し得る生物学的に兼
用できるマトリツクス物質からなる精液代用活
性を有する避妊のために有効な量の微粒子を膣
の中に入れ、そして、この微粒子を、生殖臓器
の自然な輸送機構により、子宮頚を通して子宮
に運搬せしめ、ここで微粒子から避妊剤を解放
することにより、避妊剤が子宮およびラツパ管
に直接運搬されることによりなる、避妊剤の子
宮およびラツパ管への輸送方法。 (9) 微粒子を、月経週期の中間週期より以前に膣
に入れること、そして避妊剤がプロゲステロン
またはエストラジオールである、前記第８項記
載の方法。 (10) 避妊剤が、生殖臓器に１日当り0.10〜1.0mg
ずつ解放される前期第８項記載の方法。 (11) 避妊剤を子宮およびラツパ管に運搬するため
の方法であつて、微粒子が、避妊剤としてホル
モンを使用する場合、週期調整ホルモンとして
避妊剤と異なるものを使用するという条件下
に、生物学的に劣化することができ、しかも生
物学的に兼用することのできるマトリツクス物
中に存在する避妊剤と週期調整ホルモンとから
なるものであり、この精液代用活性を有する微
粒子を膣内に避妊のための効果量で入れ、子宮
頚を通して子宮およびラツパ管の中へと向う、
生殖臓器の自然輸送機構を刺激するのに充分な
量において、微粒子から週期調整ホルモンを連
続的に解放させ、微粒子が子宮頚から子宮およ
びラツパ管の中に通過するとき、ここで避妊剤
の解放が生ずるようにすることからなる方法。 (12) 微粒子を、月経週期の中間週期以前に膣に入
れる前記第11項記載の方法。 (13) 月経週期調整ホルモンが、プロゲスチンま
たはエストロゲンである前記第11項記載の方
法。 (14) エストロゲン含有微粒子を膣に入れ、そこ
でエストロゲンが安定して解放され、月経週期
のエストロゲン反応時期の１〜14日を重ね合
せ、そして、子宮頚での微粒子の輸送を促進
し、プロゲスチン含有微粒子を膣内に入れ、膣
において、プロゲスチンが月経週期の１〜28日
の後に解放され、それにより、月経週期のプロ
ゲスチン段階を重ね合せ、さらに避妊剤を含有
する微粒子を、月経週期の12〜16日の間におけ
る子宮頚を通して子宮およびラツパ管への最大
輸送のために充分なよい時期に膣に入れ、子宮
およびラツパ管で避妊剤が解放されるようにす
ることからなる、女性生殖臓器への避妊剤を投
薬して、女性における月経週期を重複する方
法。 (15) エストロゲンが、微粒子から１日当り0.1〜
１mgの速度で解放され、さらにプロゲスチンが
１日当り0.5〜２mgで解放される前記第14項記
載の方法。 (16) 微粒子全体からプロゲステロンを分散させ
ることのできるポリ乳酸からなる微粒子を膣に
入れ、微粒子からのプロゲステロンの解放によ
り、微粒子の子宮頚から子宮への輸送を行うた
めの自然の輸送機構を刺激させ、さらに目的と
する避妊効果を達成するのに充分な量において
子宮頚における微粒子からのプロゲステロンの
子宮およびラツパ管へのさらに進んだ解放を行
うことからなる。内部生殖器管への避妊剤の投
薬による内部生殖器管の自然の輸送機構を刺激
する方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、薬剤を含有する単一構造の本発明の
微粒子状薬剤を、第２図は、マトリツクス物質の
殻により覆われたマトリツクス物質中の薬剤の芯
からつくられた微粒子状薬剤を、第３図は、マト
リツクス物質の殻により覆われた薬剤の芯からな
る微粒子状薬剤を、第４図は、マトリツクス物質
と薬剤の交互の層からなるたまねぎ構造の微粒子
状薬剤を、第５図は、第２の種類の薬剤を含有す
るマトリツクス物質の殻により覆われた一種の特
定粒子状薬剤の芯からなる微粒子状薬剤を、第６
図は、マトリツクス物質中の避妊剤および週期調
整ホルモンからなる単一構造の微粒子状薬剤を、
第７図は、マトリツクス物質の殻により覆われた
避妊剤および週期調整ホルモンの芯からなる微粒
子状薬剤を、第８図は、マトリツクス物質の殻に
より覆われたマトリツクス物質中の避妊剤および
週期調整ホルモンの芯からなる微粒子状薬剤を、
第９図は、マトリツクス物質中の週期調整ホルモ
ンの殻により覆われたマトリツクス物質中の避妊
剤の芯からなる微粒子状薬剤を、第１０図は、避
妊薬と週期調整ホルモンが全く異なる層に分散さ
れている複層微粒子状薬剤を、第１１Ａ図および
第１１Ｂ図は筋肉内および膣内にそれぞれ7.87mg
のプロゲステロンを使用して処置したひひ中のプ
ロゲステロンおよびエストラジオールの血液レベ
ルを、第１２図は、ひひの子宮内膜の組織構造の
外観の顕微鏡写真を、第１３図は、ひひの子宮上
皮組織の表面の形態を示す一連の顕微鏡写真を、
第１４Ａ図および第１４Ｂ図は、筋肉内および膣
内をそれぞれ1.57mgのプロゲステロンで処理した
ひひのプロゲステロンおよびエストロゲンの血液
レベルを、第１５図は、ひひの子宮頚内膜の表面
上皮組織の形態を示す一連の顕微鏡写真を、およ
び第１６Ａ図および第１６Ｂ図は、エストラジオ
ール含有の微粒子で処理したものおよびホルモン
含有微粒子で処理しないものとの２種の雌のひひ
の収縮活性の記録を、それぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 膣内に投与される微粒子状薬剤であつて、ポ
   リ乳酸、ポリグリコール酸、グリコールと乳酸と
   の共重合体、グリセロール・モノ又はジ・ステア
   レートから選ばれたマトリツクス中に少なくとも
   一種の薬剤成分を含有してなる直径20〜70μmの
   大きさの微粒子状薬剤。 ２ 前記薬剤成分として、抗原又は抗体が含有さ
   れたことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の微粒子状薬剤。 ３ 前記薬剤成分として、子宮けい部を刺激する
   とともに月経周期を調整する月経周期調整ホルモ
   ンと避妊剤とが含有されたことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の微粒子状薬剤。 ４ 前記薬剤成分として、プロゲステイン及びエ
   ストロゲンの何れか一方もしくは両方が含有され
   たことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   の微粒子状薬剤。