JPH024576B2 - - Google Patents

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JPH024576B2
JPH024576B2 JP54132510A JP13251079A JPH024576B2 JP H024576 B2 JPH024576 B2 JP H024576B2 JP 54132510 A JP54132510 A JP 54132510A JP 13251079 A JP13251079 A JP 13251079A JP H024576 B2 JPH024576 B2 JP H024576B2
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JP
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microparticles
drug
cervix
progesterone
uterus
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Aaru Betsuku Rii
Efu Furawaazu Chaaruzu
Aaru Kauzaa Donarudo
Shii Tankarii Arubaato
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Original Assignee
Stolle Research and Development Corp
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Publication date
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Publication of JPH024576B2 publication Critical patent/JPH024576B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は、女性生殖臓噚の子宮およびラツパ管
ぞ治療䞊、たたは医孊䞊の薬剀および該薬剀の投
䞎するための方法に関するものである。 埓来、女性の生殖臓噚を取り扱う方法ずしお
は、病気を凊理するためおよび女性の生殖週期を
調敎するために病人に薬物を飲甚させるか泚射す
るのが䞻な方法であ぀た。女性生殖臓噚を凊眮す
る際、膣に盎接に治療剀を投䞎するこずによるい
く぀かの方法も知られおいる。避劊効果のあるス
テロむドを子宮に盎接送り届けるこずにより達成
される䞀぀の技術は、薬甚内郚子宮装具であるず
ころのプロゲステルト装具である。この装具に぀
いおは、ザフアロヌニによる米囜特蚱第3699951
号および第3777015号に蚘茉されおいる。挿入装
具の欠点は、膣にこの装具を入れるためには、熟
緎した倖科医の手をかりなければならないこずで
ある。埓぀お、抗原たたは抗䜓のような他の薬剀
ず同様に自分で投䞎できる避劊剀の改良方法の必
芁に迫られおいる。 避劊剀をマむクロカプセルのかたちにしお、膣
に挿入するいく぀かの技術が知られおいるが、こ
れらの技術においおは、マむクロカプセルの子宮
頚を通しおの子宮ぞの茞送はできない。䟋えば、
米囜特蚱第3921636号および米囜特蚱3918452号で
は、薬剀は、膣に挿入されたタンポン䞭で埮粒子
から解攟される。 ザフアロヌニによる米囜特蚱第3699951号およ
び米囜特蚱第3777015号䞭に瀺された技術におい
おは、避劊の目的で、子宮䞭にプロゲステロンを
盎接解攟するためにデザむンされた内郚子宮装具
に぀いお述べおいる。しかしながらこの装具は、
生物孊的に劣化しないものであり、子宮に装入し
たり、子宮からはずしたりする堎合に熟緎した倖
科医により行わなければならない。埓぀お、この
装具は、自分で䜿甚するこずができないずいう事
実により制限を受けおいる。 初期の研究では、膣に挿入埌、子宮頚を通しお
子宮ぞ移動するような可胜な粒子状物質の分野を
調査するこずが行われた。この堎合、炭玠粒子の
浮遊物を含むキダツプからの炭玠粒子を、子宮頚
に斜した堎合、炭玠粒子を亀接の埌、子宮から回
収するこずができるこずが刀明しおいる。
Amerskach‘Sterilitat Und、Frigidtat”
Muchen MedWchnschr.772251930J.
Traplの“heuve Anschauunger uber den Ei
und Samentransport in den Geshlechtsteilen
de Frau”Zentralbl Gynak675471943では、
子宮頚キダツプを䜿甚しなくおも、カヌミン粒子
は移䜏するこずを瀺し、炭玠以倖の非自動性もた
た移䜏するこずを蚌拠立おた。さらにたた、R.
KrehbielおよびH.P.Carstensの“Roentgen
Rabbit”Am.J.physiol.1255711959では、う
さぎの膣に攟射線遮断オむルradio―
opaqueoilを入れた堎合、陰門が刺激された埌
たで劚害されるこずが瀺されおおり、たた他の研
究者等も、れラチン䞭のグラフアむトおよび染料
は、子宮頚を通しお茞送されないこずを瀺しおい
る。このデヌタの意味するずころは、粒子の特性
が茞送過皋に圱響を及がすずいうこずず、茞送
は、筋肉の収瞮により促進されるずいうこずであ
る。Hartmanは、“How Do Sperms Get、Into
the uterus”Fertil.and Steril 4031957
の䞭で、生殖系における粟子の茞送に関しお、茞
送は、䞻に粒子ず女性生殖系の筋肉組織ずの協力
により生ずるこずを瀺しおいる。E.S.E.Hafezお
よびT.N.Euansの線集によるHarper and Row
New York 1973 発行のG.M.DuncanおよびD.
R.Kalkwarf による“Human Reproduction
Conception and Contraception䞭の
“Substained Release Systems for Fertity
Control”においお、ほが粟子の頭の倧きさの非
自動性粒子は、子宮頚を通しお盎接ラツパ管に移
䜏するずいうこずが実隓により結論付けた。しか
しながら、この論文では、〜1400Όの倧きさ範
囲のセルロヌスアセテヌトブチレヌトからなるプ
ロゲステロン含有マむクロカプセルは、子宮頚を
通しお子宮に移䜏せずに、逆の方向に茞送される
こずを瀺しおいる。埓぀おこの文献では、5Όよ
り倧きなマむクロカプセルは、女性生殖噚の内郚
に移䜏しないこずを明確に瀺唆しおいる。 埓぀お、本発明の䞀぀の目的は、医薬および治
療剀を膣に局郚的に投䞎するこずができ、女性生
殖臓噚を治療するため子宮頚を通しお子宮の䞭に
送るこずのできる薬剀ずその方法を提䟛するこず
にある。 さらに本発明の他の目的は、膣に入れた堎合、
生殖臓噚の自然の茞送機構により、子宮頚を通し
お子宮に送るこずのできる薬剀を含有する埮粒子
状薬剀を提䟛するこずにある。 簡単に述べれば本発明のこれらの目的および他
の目的は、薬剀を含有しおなる特定の埮粒子状薬
剀を膣に入れ、内郚噚管の自然の茞送機構によ
り、この埮粒子を子宮頚を通しお子宮に運ぶこず
により、女性生殖臓噚ぞの薬剀の運搬を可胜にす
るこずにより達成できる。 本発明の最倧の目的は、少くずも皮の薬剀を
有しおなる埮粒子を提䟛するこずにあり、該埮粒
子を膣内に入れた堎合、自然の茞送機構により子
宮頚を通しお少なくずも子宮内にそしお可胜なら
ラツパ管内に運びこむこずができ、ここで薬剀の
解攟が生ずるようにするものである。本発明の䞀
぀の態様では、埮粒子の運搬は、皮々の抗原およ
び抗䜓を盎接女性生殖臓噚たで唄び、生殖噚管の
凊眮のために抗原および抗䜓の党身的導入を行わ
ないですむようにするために行われる。党身的導
入は、生殖噚管の凊眮のため䜓内に倚くの抗原た
たは抗䜓を投䞎するための手段ずしお事実䞊利甚
するこずができない。本発明の第の䞻な態様
は、避劊剀を膣に導入するための避劊剀を含有し
おなる埮粒子状薬剀を提䟛するこずにあり、該埮
粒子の導入により、これを子宮頚を通しお子宮に
運ぶこずができる。本発明の避劊剀の盎接および
局郚的導入は、倚くの皮類の避劊剀を実質的によ
り少量の投薬により、党身に導入されたより倚く
の薬剀により達成されるず同様の避劊効果を有利
に達成できる利点がある。本発明によれば、月経
週期の安定した女性においお通垞の状態䞋に避劊
剀を含む埮粒子を運ぶこずが可胜であるが、た
た、本発明によれば、月経週期の安定しない女性
を安定化するこずができるず同時に、内郚噚管
は、避劊剀を含む埮粒子の子宮頚から子宮および
ラツパ管ぞの運搬をたすたす受けやすくするこず
ができる。より奜たしい効果が避劊剀に加えお、
さらに月経週期調敎および子宮頚郚茞送促進ホル
モン即ち通垞ぱストロゲンたたはプロゲスチ
ンであるがを埮粒子䞭に䜵甚するこずにより達
成できる。 抗䜓の圹目が䜓内においお抗原の効果を阻止す
るために刺激をうける基本的方法には二぀ある。
患者を掻動的に免疫するため、患者に内生的抗䜓
の生成を誘導するために抗原を投䞎する。通垞、
この技術においおは、充分に高氎準の抗䜓反応が
達成される前、週間たでを必芁ずする。この遅
れが含たれおいるので、掻動免疫技術は、短かい
朜䌏時間の䌝染性の病気の凊理、掻発に進行䞭の
病気の凊理および薬物、毒玠、ホルモンおよび酵
玠の効果を転換たたは修正のためには、限界があ
る。第の基本的な免疫技術は、抗䜓が䞀時的な
免疫保護を達成するために投䞎される受身免疫で
ある。受身免疫は、生物孊的効果が急激であり、
免疫䞍足の病気にかか぀た患者に有効に利甚する
こずができる。さらに掻動免疫は、動物の皮属が
保護抗䜓の原料ずしお利甚するこずができるので
非毒性抗原の䜿甚に制限がない。埮粒子の茞送
は、内生的な卵巣のステロむドホルモン即ち゚ス
トラゞオヌルおよびプロゲステロンによる週期倉
化により支配されおいる。月経週期の最初の14日
間たたは、月経週期の濟胞性たたぱストロヌゲ
ン段階の間は、卵巣は、子宮頚の筋肉の収瞮に刺
激効果のある゚ストラゞオヌルを぀くる。濟胞段
階の間、子宮頚の収瞮の頻床および振幅は、その
時期に排卵が行われる〜14日の間に確実に増加
し、そしお、月経週期はめ塗りのLutialたた
は劊嚠前段階に入り、この時卵巣はプロゲステロ
ンを分泌する。プロゲステロンは、子宮頚の収瞮
の掻性を阻止する効果たたは、子宮頚の筋肉匛緩
効果を持぀おいる。卵巣ホルモンもたた子宮頚の
现胞においお察抗効果を瀺し、゚ストラゞオヌル
により、プロゲステロンが、子宮頚ルヌメンにお
いお、これらの生成物の解攟を促進する間、子宮
頚の现胞においお分泌生成物の促進が生ずる。 子宮頚の流䜓たたは粘液は、動的であり、ヒド
ロゲルの氎成タむプである。粟液の堎合ず同様
に、本発明の埮粒子状薬剀の茞送は、子宮頚の収
瞮を促進する゚ストロゲンにより提䟛された掚進
力ず同様に、子宮頚の粘液の透過性に䟝存するも
のである。子宮頚を通しおの埮粒子状薬剀の茞送
のための最も奜たしい時期は、子宮が最倧の収瞮
掻性および子宮頚粘液透過性を瀺す時にある。埓
぀お、粟子たたは埮粒子の子宮頚を通しおの茞送
の最倧速床は、月経週期の12〜16日の間に生ずる
はずである。しかしながら排卵の実際に起る日
は、各個人により〜日ぐらい倉化するもので
あり、人によ぀おは週期の12日目より前にいくら
かの茞送が生ずる。通垞、子宮頚は、月経週期の
最初の12日間、同様に第16〜28日目の間においお
は茞送は、あたりさかんではない。このように、
抗原、抗䜓、たたは避劊剀を含む本発明の埮粒子
状薬剀を子宮頚に運搬するために、埮粒子は、膣
内に月経週期の第16日目以前、奜たしくは、第12
日目以前に投䞎すればよい。 本発明の䞻な具䜓䟋においおは、゚ストロゲン
およびプロゲスチンホルモンは、内郚噚管に、茞
送刺激効果を持぀ずいう事実により、利点がもた
らされる。このように、゚ストロゲンたたはプロ
ゲスチンのいずれかず薬剀ずを含有する埮粒子た
たは、薬剀を含有する埮粒子ず混合した゚ストロ
ヌゲンたたはプロゲスチン含有埮粒子は、膣に入
れるこずにより、月経週期の正確でない婊人の月
経週期を調敎するこずたた子宮頚を通しお子宮お
よびラツパ管ぞ本発明の埮粒子状薬剀を運ぶこず
が可胜である。生物孊的に有効な量の、局郚的に
吞収されたプロゲスチンたたぱストロゲンは、
子宮頚の子宮内膜においお必芁な分泌倉化をもた
らし、埮粒子の茞送に必芁な子宮頚の収瞮掻動を
促進する。茞送掻動が䞀床始たるず、埮粒子は子
宮頚を通しお子宮に運ばれる。゚ストロゲンおよ
びプロゲスチンの䞡方を適量で䜿甚するず、茞送
を刺激する。しかしながら、プロゲスチンを、あ
たり高い濃床氎準で䜿甚するず、プロゲスチンは
子宮頚の組織においお筋肉を匛緩させる効果があ
るために、埮粒子の茞送に逆効果をもたらす。し
かし、投䞎されたプロゲスチンの逆効果は、䞊述
したように子宮頚の組織の避劊掻動を持぀゚スト
ラゞオヌルのような゚ストロゲン含有埮粒子を充
分な濃床で投䞎するこずにより、回埩させるこず
ができる。䞀般に、゚ストラゞオヌルを、埮粒子
のかたちで局郚的に運びこむ堎合、投䞎すべき埮
粒子の量は、〜14日間にわた぀お、日圓り
0.1〜mgで充分である。䞀方、埮粒子内にプロ
ゲステロンが含たれおいる堎合、投䞎すべき埮粒
子の量は、〜14日間にわた぀お、日圓り0.5
〜mgで充分である。 䞊蚘したように本発明の埮粒子状薬剀は、避劊
剀、抗原たたは抗䜓を子宮頚に局郚的に投䞎する
こずが可胜であり、同時に適圓な卵巣ホルモンを
投䞎するこずにより、月経週期の正確でない婊人
の月経週期を倖生的に掻発化するこずもでき、そ
しお子宮頚を、埮粒子茞送のために刺激するこず
ができる。よ぀お、゚ストロゲン含有埮粒子は、
゚ストラゞオヌルたたは合成゚ストロゲンが子宮
頚で14日間にわた぀お解攟され、それにより月経
週期の最初の半分を重ね合せるように投䞎するこ
ずができる。子宮頚を通しお埮粒子の茞送が生じ
た堎合、埮粒子䞭の薬剀たたは別々の埮粒子䞭の
薬剀は、子宮に運ばれる。゚ストロゲン含有埮粒
子の投䞎埌の14日目に、任意に抗䜓たたは抗原を
含有しおいおかたわないが、プロゲステロンを含
有する埮粒子を、次いで投䞎する。このようにし
お、完党に自然の月経週期を重ね合せるこずがで
き、その間抗原たたは抗䜓保護ができるのであ
る。本発明の範囲には、もちろん、゚ストロゲン
たたはプロゲスチンを含有する埮粒子を子宮頚の
䞭に入れ、月経週期を調敎しおから、子宮頚が茞
送するこずを受け入れやすい月経の時期に、抗原
たたは抗䜓を含有する埮粒子を投䞎する堎合も含
たれおいる。人工的に導びかれた週期においお
は、子宮頚を通しおの最倧茞送は、第12日〜第16
日の間に達成される。本発明の技術においお、週
期調敎ホルモンを局郚的に投䞎する堎合有効な゚
ストラゞオヌル掻性は、日圓り0.01〜0.07mgの
投薬率で、達成され、たた有効なプロゲステロン
掻動は、日圓り0.04〜0.14mgの投薬率で達成さ
れる。゚ストラゞオヌルおよびプロゲステロン
は、遞択調敎ホルモンである。しかしながら、他
の呚知の合成゚ストロゲン類およびプロゲスチン
も、各々゚ストラゞオヌルおよびプロゲステロン
の代甚物ずしお利甚できるこずは明癜である。奜
たしい゚ストロゲン類には、゚ストロン、メスト
ラノヌル、゚チニヌル゚ストラゞオヌル、―メ
トキシ゚ステロン、―ヒドロキシ゚ステロンお
よび゚ストリオヌルが含たれる。奜たしいプロゲ
スチンく類には、ノレチンドロン、ゞメチステロ
ン ゚チノゞオヌルゞアセテヌト、ノレチノゞオ
ヌル、ノレチンドロンアセテヌトおよびノルゲス
トロヌルが含たれる。合成化合物が䜿甚される堎
合、䜿甚される投薬量は、合成゚ストロゲンたた
はプロゲスチン化合物の生物孊的有効性に完党に
䟝存するものである。 抗䜓、抗原たたは避劊剀およびたたは月経週
期調敎ホルモンのような薬剀を含有する本発明の
埮粒子状薬剀は、皮々の配列で、圢成するこずが
できる。䟋えば、最も単玔な状態のものずしおの
第図および第図に瀺された単䞀構造の埮粒子
は、生物孊的に劣化可胜であり、生物孊的に適合
するこずのできるマトリツクス物質たたは23
に、䞀方では望たしい抗原たたは抗䜓、たたは
他方では避劊剀および週期調敎ホルモン
を完党に分散させるこずにより補造される。埮粒
子は、膣に入れられるず、ゆ぀くりず、ずけはじ
め、そこで連続的に、膣に入れた時から、埮粒子
が子宮頚を通り運ばれ子宮内に入るたでの長い時
間にわた぀お、奜たしい毎日の薬剀の投薬を達成
するために目的の薬剀が解攟される。埮粒子が週
期調敎ホルモンを含む堎合は、ホルモンの連続的
解攟が子宮頚の粘液の特性および子宮頚の収瞮掻
動を調敎する。この特性の具䜓䟋における埮粒子
は、膣に入れた時から、これらの掻性成分を連続
的に解攟するので、この埮粒子は、月経週期の間
に䞀回だけ投䞎すればすむように、月経週期の呚
期に近い有効寿呜を持぀ように぀くれば最も郜合
のよい結果が達成できる。しかしながら、これは
単に奜たしい具䜓䟋であり、埮粒子は避劊効果お
よび週期調敎効果を達成するに必芁ずされるだ
け、䜕回も投薬するこずができる。 第図は、抗原たたは抗䜓がマトリツクス物
質䞭に混合されおおり、これが次に薬剀を含たな
いマトリツクス物質の倖皮により取りたかれお
いる単䞀構造の埮粒子のもう䞀぀の具䜓䟋であ
る。埮粒子が、粟子代甚掻性を持぀ような倧きさ
である。この皮の埮粒子の圢態は、埮粒子を膣に
入れた埌、しばらくの間薬剀の解攟が遅らされる
ような堎合が奜たしい。䟋えば、䞊蚘のような埮
粒子を䜿甚するこずにより生ずる薬剀の遅れおか
らの解攟は、埮粒子が膣に入れられ、倖壁がほず
んど取り去られ、薬剀の攟出が始たる時点たで埮
粒子が劣化する以前に子宮頚を通しお子宮の䞭に
茞送されるのに充分な時間を確保するこずができ
る。 第図は、避劊剀ず、週期調敎ホルモン
の芯が、マトリツクス物質の殻䞭
にカプセル化された埮粒子を瀺す。この埮粒子の
粒子の圢態は、䞊蚘の第図の埮粒子に぀いお蚘
茉したように、導入された埮粒子の掻性成分の解
攟が遅れた方がよい堎合に郜合よく䜿甚される。 さらに第図に瀺されたような異なる埮粒子圢
態においおは、埮粒子は、倚量の抗䜓たたは抗原
が即座に解攟するように぀くられおいる。この目
的を達成するために、埮粒子は、抗原たたは抗䜓
の芯が殻のマトリツクス物質の䞭にカプセル
化されおいる。薬剀の芯を含む埮粒子は、埮粒子
の倖殻を厩壊するための内因性の芁玠が利甚でき
るような堎合に特に適しおいる。䟋えば、䞀方の
膣内におけるPHず他方の子宮頚ず子宮内における
PHずの差を利甚しお、倖殻の厩壊が、埮粒子が子
宮頚たたは子宮の地垯に達したずき生ずるように
する。この堎合膣内の酞性PHは、埮粒子の殻にほ
ずんどたたは党く圱響を䞎えない。しかしなが
ら、埮粒子は、子宮頚に運ばれるず、そこで䞭性
のPHにさらされ、倖殻が厩壊し、即座に薬剀の解
攟が開始し、これは、急激な感染にかか぀たり高
濃床の毒玠に犯された患者に抗䜓をたくさんの量
運ぶのに適しおおいる。この凊方は、各自がすべ
に第䞀次免疫を受けた埌の二床目の応答を投䞎す
るこずが必芁ずされるような堎合に適しおいる。 少々、䞍調な患者の凊眮においおは、抗原たた
は抗䜓を間欠的に投䞎するこずができるずよい。
これは、第図に瀺されたような、単独たたはマ
トリツクス物質に分散された薬剀ず、薬剀を含
たないマトリツクス物質の亀互の局が同䞭心局
においお圢成されおいるような構造を持぀埮粒子
を䜿甚するこずにより達成できる。このような埮
粒子を、膣に入れた堎合、薬剀の解攟は、埮粒子
の倖偎の局が厩壊するたで起らない。䞋局が出お
くるず薬剀の解攟が開始し、この局が厩壊するた
で続き、薬剀を解攟する。薬剀の解攟は、次の䞋
局である薬剀を含たない局に達したずき、停止す
る。この技術の適応䟋は、最も倖偎の薬剀局が抗
原を、䞀定の維持週期の間、抗原を解攟し、次い
で䟋えば〜週間の薬剀を解攟しない週期が続
くような掻性免疫においお芋い出される。薬剀を
含たない局が厩壊した埌、抗原解攟の第の週期
が始たる。このように、埮粒子を䞀床投䞎するこ
ずにより、第䞀回の投薬、それに続く次回の投薬
が可胜になる。 子宮頚を通しお子宮ぞの抗原たたは抗䜓の運搬
のみならず、自然の茞送機構を掻発にし、調敎す
るために週期調敎ホルモンを投䞎する必芁がある
堎合、第図に瀺すような抗原たたは抗䜓ず、週
期調敎ホルモンの䞡方をマトリツクス物質に分散
させた単䞀構造の埮粒子を投䞎するこずができ
る。このように、埮粒子を膣内に入れるず、ホル
モンず抗原たたは抗䜓の解攟が始たり、結局、埮
粒子は子宮頚を通しお子宮内に運ばれる。週期調
敎ホルモンを含有する最倖殻マトリツクス物質局
ず、抗原たたは抗䜓を含有するマトリツクス物質
の内偎芯ずを持぀埮粒子を䜿甚すれば、投䞎のよ
り遞択的摂生ができる。このような埮粒子を投䞎
した堎合、週期調敎ホルモンの維持された解攟が
生じ子宮頚が茞送を受けやすい時に、埮粒子は、
子宮頚から子宮に茞送される。抗原たたは抗䜓の
解攟は、埮粒子の䞋局にある。埮粒子の抗原たた
は抗䜓の芯が出おきた時に、子宮頚たたは子宮内
においお起る。第図は䞊蚘したような構造の埮
粒子即ち、倖偎の週期調敎ホルモンを含有する局
が内偎の抗原たたは抗䜓を含有する芯を包
み蟌んでいる。抗原たたは抗䜓は、単独で埮粒子
の芯を構成するこずができるが殻を぀くるた
めにマトリツクス物質䞭に分散させおもよい。た
た、倖偎の局たたは殻は、マトリツクス物質䞭
に月経週期調敎ホルモンを分散させるこずにより
぀くる。 前述したように、抗䜓たたは抗原は、単独で、
たたは週期調敎ホルモンずの組合せにおいお、薬
剀たたは耇数の薬剀をどのように解攟させるかに
䟝存しお、皮々のかたちで埮粒子䞭に混合するこ
ずができる。さらに第、第図及び第図に瀺
したタむプの耇局埮粒子は、通垞単䞀のマトリツ
クス物質から぀くられるが、情況によ぀おは望た
しくない堎合もあるが、埮粒子の隣り合せの局を
異なるマトリツクス物質を䜿甚しお぀くるこずも
できる。さらに、堎合によ぀おは、皮以䞊の症
状を凊眮するために、内郚生殖噚管に皮以䞊の
抗䜓たたは抗原を運びこむこずもできる。 このように、䟋えば皮の異なる病気を受動的
に凊眮するために、皮の異なる抗䜓を含む単䞀
埮粒子を぀くり、これを投䞎すればよい。実際に
ある情況䞋においおは、同じ埮粒子䞭にある抗原
たたは抗䜓で第の䞍調に察しおは患者を掻動的
に免疫し、同時に第の䞍調に察しおは患者を受
動的に免疫するのが望たしい堎合もある。もちろ
ん、皮以䞊の抗䜓たたは抗原を぀の埮粒子䞭
に混合する堎合でこの堎合、これらが接觊する
可胜性もあるがさらに埮粒子の異なる局にない
堎合には、これらは、盞互に反応しないものでな
くおはならない。 さらに第図には、兌甚できる即ち盞互に反応
性のない避劊剀ず週期調敎ホルモンが、
マトリツクス物質䞭に分散され、これが芯を
圢成しおいる他皮の埮粒子のかたちが瀺されおい
る。この埮粒子は、マトリツクス物質の殻
䞭に、薬剀含有マトリツクス物質の粒子をカプ
セル化するこずにより぀くられる。マトリツクス
内偎芯ず殻のマトリツクス物質およ
びは同皮の物質であ぀おも、異皮の物質であ
぀おもよい。異皮のマトリツクス物質を䜿甚する
堎合、マトリツクス物質の厩壊速床が異なるこ
ず、たたは、マトリツクス物質からの薬剀の拡散
速床が異なるこずによる利点を利甚できるこずが
必芁な堎合に特に有甚である。避劊剀および週期
調敎ホルモンの解攟はマトリツクス物質の殻
が厩壊するたで生じない。 第図は、マトリツクス物質䞭にある避劊
剀の芯が぀くられ、次いで順に、芯
は週期調敎ホルモンを含有するマトリツクス
物質の殻により包囲された埮粒子構造の
ものを瀺す。この粒子のかたちを持぀埮粒子は、
月経週期を調敎し、子宮頚からの埮粒子の茞送を
刺激する週期調敎ホルモンだけの最初の序々
の解攟を達成するために、膣内に埮粒子を挿入す
るこずが望たしい堎合においお特に有効である。
このようにしお、月経週期の調敎および少なくず
も埮粒子の初期の䜓内茞送は、内偎の芯が、
カプセル化された避劊剀の解攟ができそれが
充分に露出される時たでに起り埗る。もちろん、
避劊剀は単独で、たたは、殻のマトリツクス物質
ず同皮でも異なるものであ぀おもかたわない
が芯のマトリツクス物質党䜓に分散させたものを
カプセル化する。 倚局埮粒子のかたちは、第図に瀺す。これ
らの埮粒子は、避劊剀を単独のたたは、これ
をマトリツクス物質䞭に分散させた内偎芯か
らなる。この芯は、マトリツクス物質の
殻によりカプセル化され、この殻は、順
に週期調敎ホルモンを含有するマトリツクス
物質からなる倖殻䞭にカプセル化され
る。この特殊なかたちの埮粒子は、この埮粒子を
膣内に投䞎した埌、週期調敎ホルモンを投䞎する
こずが必芁なような堎合に有甚である。週期調敎
ホルモンのすべおが解攟された埌の避劊剀の解攟
は、内偎の殻が、避劊剀の芯からの解攟
ができるようになるに充分な皋床たで厩壊するた
で遅れる。䞀方、埮粒子の茞送は、埮粒子の倧半
が子宮の䞭に運びこたれおから、避劊剀の遅れた
解攟が達成されるように行われる。 本発明の埮粒子状薬剀の物理的圢状に぀いおは
球状、卵圢のような敎぀たかたちのものから、䞍
芏則なかたちたで可胜なかたちの倉化が蚱され
る。しかしながら埮粒子のかたちは、埮粒子の䜓
内茞送に関しおの芁件ずならない。通垞、医薬剀
は埮粒子から、マトリツクス物質の段々の厩壊に
より、およびたたはマトリツクス物質からの医
薬剀の浞透により、溶出する。 本発明の埮粒子の倧きさは、重芁である。䜕故
なら該埮粒子は、生殖噚管の自然の茞送機構によ
り、子宮頚から䞊向きに子宮内および぀いにはラ
ツパ管の䞭にたで運ぶこずができるように粟液代
甚掻性を持぀必芁があるためである。埮粒子が、
倧きすぎるず、埮粒子を远い出すように、子宮頚
の萎瞮を生じおしたう。たた埮粒子があたり小さ
すぎるず、生殖臓噚の䞭に䞊向きに運ぶこずでき
なくなる。通垞、埮粒子は、20〜70Ό、奜たしく
は20〜60Όの倧きさのものがよい。 埮粒子を圢成し、たた避劊剀および週期調敎ホ
ルモンをその䞭に分散させるマトリツクス物質は
粟液代甚掻性の点のみでなく、生物孊的に適合し
うるずいう点で重芁である。マトリツクス物質ず
しお䜿甚できる物質であるためには、これが、生
殖臓噚においお䞍利な効果をもたらさないもので
なくおはならない。たた、生物孊的に適合し埗る
ものであるべきで、子宮頚たたは子宮の組織を刺
激したり造ガン性であ぀たりしおはならず、た
た、䜓内組織䞭で炎症を起させないものであるべ
きである。たた䜓内組織ず適合性があり、さらに
子宮頚の粘液ず混和できるものでなくおはならな
い。他の重芁な芁玠ずしおは、該マトリツクス物
質は䜓内においお生物孊的に劣化し埗るものであ
り、化孊工皋により、䜓内にこれが集積しないよ
うに、盎ちに分解するこずができなければならな
い。たた、埮粒子のかたちにした堎合、少くずも
女性の毎月の月経週期に察応する時間にわた぀お
ゆ぀くりず厩壊する胜力を持぀必芁がある。該マ
トリツクス物質ずしお䜿甚するポリマ物質の奜た
しい䟋には、ポリグリコヌル酞、―ポリ乳
酞、これらの共重合䜓等が含たれる。他の有甚な
マトリツクス物質にはグリセロヌルモノヌおよび
ゞステアレヌトがある。他のマトリツクス物質に
は、子宮頚の䞭性環境䞋に分解するようなものが
含たれる。 抗䜓たたは抗原を含有する埮粒子の構造に぀い
お、実質的に、いかなる公知の抗䜓たたは抗原を
も埮粒子䞭に混入するこずができるが、特に生殖
臓噚の状態および病気の凊理においお特に䜿甚さ
れるようなものが奜たしい。 本発明の埮粒子䞭に混入するこずのできる奜た
しい抗原ずしおは、人間たたは動物のバクテリア
菌およびビヌルス菌があるが生殖工皋に含たれる
酵玠および他の生物孊的因子もたた䜿甚するこず
ができる。奜たしい病原菌抗原には、ナむセリア
リン病菌、マむクロバクテリナヌム結栞菌、ヘル
ペスビヌルスヒナヌモニス 型および型
キダンデダ アルビカンズ キダンデダ トロピ
カルズ トリコモナス バヌゞナリス、パモフ
むラス バヌゞナリス、第矀連鎖状球菌゚コ
リ、マむクロプラズマ ホミニス、ヘモフむラス
デナクレむむ、グラニナロヌマ むングむナヌ
レ、リンポパテア ベネレりム、トレポネマ パ
リデナヌム、ブルセラ アボヌトス、ブルセラ
メリテンシス、ブルセラ スむス、ブルテラ キ
ダニス、カンピロバクテル プヌタス、カンピ
ロバクテル プヌタス むンテステむナリス、
レプトスピラ パモヌナ、リステリア モノシト
ゲネス、ブルセラ オヌビス、むクむヌネ ヘル
ペス ビヌルス 、むクむヌネ アルテリタス
ビヌルス、IBR―IBPビヌルス、BVD―MBビ
ヌルス、クラミデア プシタシヌ、トリコモナス
ホヌタス、トキ゜プラズマ ゎンデむむ、゚ス
チ゚リチア コリ、アクチノバシリス ゚クり
む、サルモネラ アボヌタス、オヌビス サルモ
ネラ アボヌタス ゚クりむ、プセりドモナス
ア゚ルギノヌサ、コリネバクテリりム ゚クり
む、コリネバクテリりム ピオゲネス、アクチノ
バクテリりス セミニス、マむコプラズマ ボビ
ゲニタリりム、アスパルギルス ヒナヌミガト
ス、アブシデア ラモヌサ、トリパノ゜ヌマ、゚
クむパヌドム、バベシア カバリむ、クロストリ
デりム テタヌニなどがある。 生殖工皋含たれる酵玠の奜たしい䟋ずしおは、
リボヌクレアヌれ、ニナヌラミゞナヌれ、トリプ
シン、グリコヌゲン ホスフむラヌれ、スパヌム
ラクテむツク デヒドロゲナヌれ、スパヌム ヒ
アルロニダヌれ、アデノシントリホスフアタヌれ
アルカリン ホスホタヌれ、アルカリン ホス
ホタヌれ ゚ステラヌれ、アミノペプチダヌれ、
トリプシン キモトリプシン、アミラヌれ、ムラ
ミダヌれ、アクロ゜マヌル プロテむナヌれ、ゞ
゚ステラヌれ、グルタミン酞デヒドロゲナヌれ、
コハク酞デヒドロゲナヌれ、ベヌタヌ―グリコホ
スホタヌれ、リパヌれ、ATP―アヌれ アルフ
アヌペプテヌト ガンマヌグルタミロトランス
ペプチダヌれ、ステロヌル――ベヌタヌオヌル
―デヒドロゲナヌれ、DPN―ゞ―アプロラヌれ
がある。 抗原ずしお働くホルモンでは、ヒナヌマンコリ
オニツク ゎナドトロフむン ホルモン、ヒナヌ
マン プラセンタル ラクトヌゲン、プロゲステ
ロン、゚ストラゞオヌル等が奜たしい。他の抗原
には、栄逊芜局の现胞質衚面に生ずる胚に関する
现胞質抗原がある。 䞊述した病原菌に远加しお、女性生殖噚管に感
染させるこずのできる病原菌の混合物も、たた埮
粒子䞭に混入するこずができる。 埮粒子䞭に混入するこずのできる受身免疫のた
めの抗䜓の䟋には、掻動免疫のために有効である
䞊蚘の抗原のすべおに察応するものが含たれる。
粟液、卵、劊嚠による生成物等に察しお有効な抗
䜓も、たた䜿甚するこずができる。 抗原たたは抗䜓を含有する本発明の埮粒子を察
象に投䞎する堎合、抗原たたは抗䜓の必芁ずされ
る投薬量が、必芁ずする時間にわた぀お必芁ずす
る働きを匕き出すのに充分な量で投䞎される。抗
原に぀いおは、〜14日の間にわた぀お、日圓
り玄0.5〜mgずなるようにする。次回の免疫の
ために必芁ずされる投薬範囲は、24時間にわた぀
お日圓り0.5〜mgたで倉化する。抗䜓の投䞎
による受身免疫に぀いおは、投䞎される抗䜓の重
量は、必ずしも、認められる治療効果ず関連する
ものではない。受身免疫のための投薬に぀いおの
重芁な因子は、抗䜓の滎定量たたは生物孊的効胜
である。抗䜓の滎定量は、詊隓状況䞋における効
果を匕き出す抗䜓の最倧垌釈床に盞圓する。抗䜓
の皮の異なる調敎補品は、それらが異なる生物
孊䞊の効胜を持぀ので重量基準においお同様に匹
適するものではない。本発明の実斜においお投䞎
される抗䜓に぀いおはいずれも500の免疫孊
䞊の滎定量が最倧の生物孊䞊の効胜である。さら
に免疫グロブリンたたは抗䜓が子宮頚、子宮およ
びラツパ管に運ばれるその割合は、日圓りの抗
䜓が0.1mgを越えおはならない。治療䞊の効果を
䞊げるために有効なこの氎準以䞋のいずれの投薬
割合も、受け入れるこずができる。 抗原、抗䜓たたは避劊剀を含有する本発明の埮
粒子は、薬剀物質を含有する埮粒子の補造のため
に、今日たでに利甚されおきた呚知の補法のいず
れによ぀おも、補造するこずができる。抗原たた
は抗䜓、さらに存圚させるこずが必芁な堎合の週
期調敎ホルモンの量は、臚界的ではないが、通垞
埮粒子は、玄10重量から60重量、奜たしくは
10重量から50重量最も奜たしくは10重量か
ら25重量の抗䜓たたは抗原を含有するものであ
る。 臚床薬䞭に抗䜓を投䞎するこずにより患者に受
身免疫を぀くりだすための第䞀の制限は、動物䞭
で産出された抗䜓は、人間の受玍者に泚入した堎
合、かなりしばしば血枅病たたは過酞症を起すこ
ずである。しかしながら、本発明の局郚的に投䞎
する技術によれば、必芁ずされる抗䜓がより少量
の投薬量ですみたた抗䜓を党身に投䞎するこずが
ないので䞊に述べたような問題も起らない。掻動
免疫は、感染病に察する氞久的な保護のためのよ
うな堎合には、受身免疫より、より利点がある。
このように、抗原を本発明の方法により子宮たた
はラツパ管に運んだ堎合、目的ずする免疫孊䞊の
効果を発揮するばかりでなく、党身の免疫に察応
しお぀くられた抗䜓のタむプから構造䞊および基
本的に独特である抗䜓を分泌する。党身的な抗䜓
は生殖噚管からは分泌されない。このため党身的
免疫は、子宮頚、子宮およびラツパ管の液䞭に抗
䜓を぀くるのに有効な方法ではない。 掻動免疫の他の点は、受粟胜力に関係しおい
る。この堎合、粟液抗原は、抗原含有の埮粒子を
子宮頚、子宮およびラツパ管の䞭ぞの茞送するこ
ずにより運び蟌たれる。維持された時間にわた぀
おゆ぀くりず解攟される抗原は、本質的に子宮
頚、子宮およびラツパ管からなる内郚噚管を芆぀
おいる液状局䞭に保護のための抗䜓を分泌するよ
うに、噚管の分泌組織を刺激する。亀接および膣
内ぞの粟液の攟䞋の埌、子宮頚の粘液䞭の抗䜓が
子宮頚䞭の粟液の膠着を起し、そしお子宮内に粟
液がさらに進入しおくるのを防止する。粟液に察
する抗䜓はたた膠着だけでなく技法でも、粟液を
䞍掻性化する。 本発明の避劊剀含有埮粒子に぀いおは、目的ず
する避劊効果を持぀もので、特に哺乳動物におい
お効果のあるものであるいかなる避劊剀の皮類も
本発明の埮粒子䞭に入れるこずができる。避劊剀
の奜たしい䟋ずしおは、ノニルプノキシポリオ
キシ゚チレン ゚チノヌル、ベンれトニりム ク
ロラむド ベンゞルゞメチル〔―
―テトラメチルブチル―プノキシ゚ト
キシ゚チル〕アンモニりムクロラむド、クロ
リンダノヌル―クロロ――むンダノヌル
等のような粟液殺生化合物、およびプロゲステロ
ン△―プレグネネ―20―ゞオン、゚ス
トラゞオヌル゚ストラゞオヌル17β―ゞシ
ピオネヌトノレチンドロン17―ヒドロキシ―
19―ノル―17α―プレグン――゚ン―20―むン
――オン、ノレグストレル―13β―
゚チル―17α―゚チニル―17β―ヒドロキシ―
―゚ン――オン、゚チノゞオヌルゞアセテヌ
ト3β17β―ゞアセトキシ―17α―゚チニル―
―゚ストレン、リネストレノヌル17α―゚
チニル゚ストル――゚ン―17β―オヌル、メ
ドロキシ―プロゲステロンアセテヌト17β―ヒ
ドロキシ―6α―メチルプレグン――゚ン―
20―ゞオンゞメチステロン17β―ヒドロキシ
―6α―メチル―17――プロピニル―アンドロ
スト――゚ン――オン、メゲストロヌルア
セテヌト17α―ヒドロキシ――メチルプレグ
ン――ゞ゚ン―20―ゞオン アセテヌ
ト、クロルマゞノン アセテヌト―クロロ
―17―ヒドロキシ―プレグナ――ゞ゚ン―
20―ゞオン アセテヌト、゚チニル゚スト
ラゞオヌル17α―゚チニル―10
―゚ストラトリ゚ン3β―ゞオヌル、メストラノ
ヌル―メトキシ―19―ノルヌ17α―プレグナ
ヌ10―トリ゚ン―20―むン―17―
オヌル等のような倩然たたは合成ホルモンが含
たれる。本発明の範囲内にある他皮の化合物の䟋
には、哺乳類においお初期に堕胎を誘発するよう
なものがある。堕胎薬掻性をも぀化合物の奜たし
い䟋には、抗ヒスタミン類、现胞毒性薬、゚ルゎ
ツトアルカロむド類、ホルモン、プロスタグラン
ゞン類E2およびF2α11α15―ゞヒドロキ
シ――ケトプロスタ――シス―13―トランス
―ゞ゚ノむツク酞および、9α11α―15―
トリヒドロキシ―プロスタ――シス―13―トラ
ンス―ゞ゚ノむツク酞の各々のようなプロスタ
グランゞン類、亀換神経砎壊性化合物等が含たれ
る。もちろん、各々の化合物が生物孊的に適合し
埗るものである堎合は、皮々の避劊剀の混合物
も、たた䜿甚できる。 膣内に入れる本発明の埮粒子の量は、目的ずす
る避劊効果を達成するために子宮およびラツパ管
に運ばれなければならない避劊剀の量に䟝存す
る。避劊効果をもたらすホルモンの堎合においお
は投䞎すべきホルモンの投薬は、日圓り20ÎŒg
〜1000ÎŒgの範囲にある。粟液殺生避劊剀の堎合
では、月経週期のほずんどの日にわた぀お毎日の
投薬量を投薬する必芁はない。劊嚠が可胜な䞭間
週期のあたりの数日間に粟液殺生剀を劊嚠を防止
するのに充分な皋床の投薬量で投薬するのみであ
る。通垞、日間、日圓り25ÎŒg〜1000ÎŒgの投
薬量にすれば、目的ずする効果が達せられる。こ
れらの堕胎薬は、月経の停止時のすぐ埌の〜
日間、日圓り、〜500mgの投薬量で投䞎すれ
ばよい。抗原たたは抗䜓を含有し、そしお月経週
期調敎ホルモンのための埮粒子の補造に際しお
は、埮粒子の補造法ずしおの埓来法のいずれでも
利甚するこずができる。特定の方法の遞択は䞻に
マトリツクス物質による技術䞊の必芁性および、
埮粒子の䜿甚目的に䟝存する。䞀般に、マむクロ
カプセル化方法は、぀のタむプに分類される。
即ち(1)氎盞ず有機盞の分離工皋、溶融分散および
スプレヌ也燥を含む盞分離方法。(2)界面重合、即
時重合および化孊的蒞発析出を含む界面反応。(3)
流動床スプレヌコヌテむングおよび耇数たたは単
䞀口による遠心力によるコヌテむング、静電コヌ
テむングおよび物理的蒞気析出を含む物理的方
法。である。 医療剀および治療剀を含有する埮粒子は、皮々
の方法で膣内に入れるこずができる。奜たしい方
法は、特定数の埮粒子を、膣内に簡単に手で挿入
するこずができるようにデザむンされたコンテナ
ヌ䞭に合䜓させるこずによるものである。挿入コ
ンテナヌは、膣内に入れた埌、数分以内に溶解
し、埮粒子を解攟するこずのできる生物孊的に分
解可胜な物質から぀くられる必芁がある。薬甚タ
むプのれラチンカプセルを、埮粒子のための茞送
機構ずしお䟿利に䜿甚するこずができる。投薬量
に぀いおは、挿入装具䞭の埮粒子の数を増やした
り、枛らしたりするこずにより倉えるこずができ
る。もちろん、皮々の他の方法のいずれをも、た
たこの奜たしい方法ず同様に利甚するこずでき
る。䟋えば、埮粒子は、れラチンのような適圓な
分散媒䜓を䜿甚するこずにより埮粒子を凊理する
最も単玔で最も盎接的な方法である固䜓膣甚座薬
に成圢するこずができる。クリヌム、れリヌ、発
泡䜓たたは液状のものが、埮粒子の分散媒䜓ずし
お䜿甚できる。このタむプの補剀は装填可胜な泚
射噚たたぱアロゟル装具たたはしがりチナヌブ
たたはバルブのような加圧膣挿入具を䜿甚しお膣
内に入れるこずができる。膣たたは盎腞に医薬剀
を投䞎するための他の皮類の装具も䟿利に䜿甚す
るこずができる。れラチンカプセルも、たた埮粒
子の運搬のために郜合のよい運搬具である。 以䞋、本発明に぀いおの、より完党な理解のた
め特定の実斜䟋を挙げるが、これらの実斜䟋は、
単に本発明を説明するためのものにすぎず、特に
特定しないかぎり、本発明を䜕ら制限するもので
はない。 実斜䟋  プロゲステロン含有ポリ乳酞マむクロカプセル
の補造 2.5gのプロゲステロンず10.0gのdl―ポリ乳酞
を、38gの塩化メチレンに溶解した。埗られた粘
着性溶液は、120mlの重量のポリビニルアル
コヌル溶液を含む250ml甚かたに泚ぎ蟌んだ。埗
られた分散液を安定な゚マルゞペンが盎埄50〜
100Όの範囲である小滎を぀くるようになるたで
箄2000rpmで撹拌した。゚マルゞペンを発泡しは
じめるたで真空に匕き、次いで撹拌を600rpmた
で枛らした。時間埌、ほずんどの塩化メチレン
は蒞発した。連続的撹拌は、初期のマむクロカプ
セルが凝集しないために必芁でない。 次いでこの゚マルゞペンを遠心分離にかけ、氎
性ポリビニルアルコヌル溶液を静かに泚ぎ、そし
おマむクロカプセルを、脱むオン化氎の150mläž­
に分散させる。その埌、玄18時間にわた぀お撹拌
された氎分散液を真空にした。 次いで分散液を遠心分離にかけ、埗られたマむ
クロカプセルを、氎で掗い、さらに真空濟過によ
り集めたマむクロカプセルを、宀枩䞋で高床の真
空䞋に䞀倜也燥させ、それからふるいにかけ、43
〜61Όの範囲の郚分を埗た。この補造工皋によ
り、22±1.5重量のプロゲステロンを含有する
マむクロカプセルを埗た。 実斜䟋  プロゲステロン含有グリセロヌルモノステアレ
ヌトマむクロカプセルの補造 4gの溶融グリセロヌルモノステアレヌトに1.0g
のプロゲステロンを添加し、溶融混合物の䞀郚
を、溶解スプレダヌの貯蔵噚に泚ぎ蟌んで、167
℃たで加熱した。冷华を行うために装眮内に窒玠
の流れを毎分60l入れた。溶解混合物を噎霧化す
るためのスプレダヌ䞭ぞの窒玠の流れは、毎分
5.75lの最倧速床に調敎した。゚アロゟルは、盎
ちにスプレヌされ、マむクロカプセルは集めら
れ、ふるいにかけられ、43〜61Όの間の範囲の倧
きさ区分が集められた。この方法により補造され
たマむクロカプセルは、球状であり、20重量の
プロゲステロンの理論量を含んでいた。 実斜䟋  頭のひひに、7.87mgのプロゲステロンを含有
するdl―ポリ乳酞マむクロカプセルを、泚射し䞀
方頭のひひには7.87mgのプロゲステロンを含有
するdl―ポリ乳酞マむクロカプセルを膣を通しお
投䞎した。すべおのひひは第日に凊眮し、さら
に子宮の生怜を第12日に取぀た。毎日の゚ストラ
ゞオヌルおよびプロゲステロンの血液レベルも、
たた埗られた。毎日の同定の結果は第図に瀺
され、第図は、マむクロカプセルの筋肉内
泚射に぀いおのプロゲステロンおよび゚ストラゞ
オヌルのレベルを、䞀方第図には、マむク
ロカプセルを膣に投䞎した堎合に぀いおのプロゲ
ステロンおよび゚ストラゞオヌルのレベルを瀺す
ものである。図䞭35.75mgは投䞎したマむクロカ
プセルの重量であり、プロゲステロン含有量は前
述したように7.87mg7.87mg÷35.75mg×100玄
22重量である。筋肉内泚射をされたひひの方
が膣内に凊眮したひひよりも高いプロゲステロン
の濃床が明らかに芋い出される。これに぀いおは
二぀の可胜性が予枬される。即ち (1) 膣内に入れられたマむクロカプセルの䞀郚し
か、凊眮埌の日目たでのこ぀おいないこず、 (2) 膣内に入れるこずにより、マむクロカプセル
から解攟されるプロゲステロンの䞀郚しか血液
の流れにずどかない。これらの可胜性の䞡方が
倚分、二぀の凊眮方法の間のプロゲステロンの
党身的レベルにおける差異に関䞎しおいる。プ
ロゲステロンの党身ぞの運搬が単独であり、膣
内に凊眮した動物においお、子宮ぞの盎接の局
郚的茞送の可胜性が排陀されるずするず、理論
的には泚射により凊眮されたひひにおいおは、
膣内に凊眮されたひひにおいおよりより匷い避
劊効果が期埅できる。そしお服甚量に察応する
実隓からの結果は、この期埅を支持しおいる。
しかしながら、ひひの子宮内膜生怜の比范のた
めの組織孊䞊の実隓はこの仮定を支持しおいな
い。膣投薬により治療したひひにおけるプロゲ
ステロン䞀誘因による分泌掻性のレベルに぀い
お、筋肉内泚射により治療されたひひず比范し
た堎合、組織孊䞊の実隓では、顕著な枛少は珟
われない。これは、プロゲステロンの党身的レ
ベルにおける差異に基ずけば、それほど予期さ
れなか぀たこずである。この衚面䞊の矛盟した
発芋は、実際に、膣内凊理したひひに぀いお
の、プロゲステロンの局郚的茞送の可胜性を支
持しおいる。第図および第図は、
7.87mgのプロゲステロンを含有しおいるマむク
ロカプセルの膣内投䞎により凊眮されたひひの
子宮内膜の組織の倖芳を瀺すものである。
各々、20倍および100倍で拡倧した汚染
組織である。第および図は、
各々20倍および100倍で拡倧した同じ組織
PAS汚染である。 膣に凊眮した動物におけるプロゲステロンの局
郚的運搬を支持する組織孊䞊の蚌拠の第は、子
宮内膜組織におけるプロゲステロンに誘匕された
倉化が、埮粒子を泚射により凊眮されたひひの子
宮内膜では均䞀に党䜓に起るが、䞀方埮粒子を膣
内に挿入するこにより凊理されたひひでは、この
効果が局郚化されおおり、衚面䞊皮の䞋にある衚
面腺においお知芚できる匷床の刺激で、腺から腺
たで倉化する第図参照ずいう芳察に基ず
いおもたらされる。泚射により凊眮を受けたひひ
においおは、衚面腺にサブニナクリダヌ
Subnuclear空胞がなく、膣に凊理したひひに
おいおは衚面腺にたくさんのサブニナヌクリダヌ
空胞が存圚するずいうこずは、膣に凊眮したひひ
においお、局郚的な子宮内郚ぞの運搬が行われた
こずを蚌拠立おおいる。 電子顕埮鏡を走査するこずによる衚面䞊皮組織
の比范実隓は、マむクロカプセルによる膣内凊眮
による局郚化された避劊効果に぀いおのさらに進
んだ蚌拠を提䟛しおいる。即ち第図は、子宮
の䞊皮衚面の組織を比范しおいるものである。第
図は垞態の未凊眮の第12日目のひひの子宮
内膜、第図は垞態の未凊眮の第20日目の子
宮内膜、第図は、凊眮を斜した12日目の子
宮内膜7.87mgのプロゲステロンを含有するマむ
クロカプセルの筋肉内泚射による、第図
は、凊眮をほどこした12日目の子宮内膜7.87mg
のプロゲステロンを含有するマむクロカプセルの
子宮内投䞎によるである。 プロゲステロンは、腺の䞊皮现胞の光衚面
luminal surfaceに顕著な埮小絚毛本来の突起
の生成を導びく。埮小絚毛は、排卵の前には、普
通は存圚しない。第12日目の調敎を参照しか
し排卵の埌には、非垞に目立぀おくる。第20日
目の調敎を参照第日〜第12日の間に連続的に
プロゲステロン凊理を行うず倚数の埮小絚毛の突
起の生成が起こる。 埮小絚毛は、泚射で凊眮したひひの子宮内膜衚
面䞊にも均䞀な分垃で生ずる。しかしながら膣内
に凊眮したひひにおいおは、埮小絚毛は独特の斑
点で生ずる。埮小絚毛のパツチ状の䞍均䞀な分垃
は、埮小絚毛のたりない䞊皮现胞における垯域ず
埮小絚毛が倧きさを倉える垯域ずの間に生ずる。
衚面䞊皮の圢態におけるプロゲステロンにより生
じた倉化の䞍均䞀な分垃は、プロゲステロンの刺
激の局郚化された垯域を瀺すものである。党身的
に投䞎した堎合、子宮内膜のすべおの垯域が均䞀
な薬剀の投䞎を受けるが、局郚的投䞎の堎合は、
埮粒子が子宮内に存圚するずころにより、より高
いたたはより䜎い投䞎を受ける。 第図および第図は、筋肉内泚射に
よる堎合第図ず膣内投䞎による堎合
第図のひひに぀いおの䞊蚘の条件䞋に
おいおの1.57mgのプロゲステロン含有マむクロカ
プセルの投䞎によるプロゲステロンず゚ストラゞ
オヌルレベルを比范するものである。図䞭7.15mg
は投䞎したマむクロカプセルの重量である。マむ
クロカプセルをこのような少量で投䞎する堎合、
これを泚射により投䞎した堎合゚ストラゞオヌル
に぀いおはわずかな阻止効果を瀺すが、膣内投䞎
の堎合には、効果がない。泚射で凊眮したひひの
堎合、倖生的プロゲステロンは、第日目ず12日
目の間に血液䞭に䜎レベルで存圚する。しかしな
がら膣経由の堎合、倖生的プロゲステロンは、第
日目から第12日目の間においお、分析技術の感
知範囲では血液䞭に怜出されなか぀た。 第図に瀺された比范ホルモンデヌタおよび
局郚的運搬の可胜性を陀倖する堎合、膣に凊眮し
たひひの子宮内膜の組織は、垞態の未凊眮の調敎
においお芳察されるパタヌンず䌌おいるを予枬す
るのが理論的であるようにみえる。埮粒子の䜎投
薬量で、膣経由で凊眮したひひにおけるプロゲス
テロンおよび゚ストラゞオヌルの䞡方の血液レベ
ルが垞態においお生じたそれず同䞀であるこず
が、この予枬に察する理論的根拠である。しかし
ながら、泚射により凊眮した動物に぀いおは、こ
の凊理により、怜出できるだけのプロゲステロン
レベルが、第〜12日目の間に血液䞭に発芋され
たので同䞀の理論的根拠は保おない。さらに゚ス
トラゞオヌルレベルは、垞態の調敎ず比范した堎
合、いく分䜎䞋するようにみえる。しかしたた、
組織孊䞊の調査結果は、この予枬される結果に反
するものである。膣内経由により凊眮されたひひ
における枬定可胜な党身的なプロゲステロンがな
いのにもかかわらず、子宮内膜は明らかな劊嚠前
の効果を瀺す。 電子顕埮鏡を走査させるこずによる衚面䞊皮組
織の怜査では、第図に瀺すようにプロゲステ
ロンの刺激の明らかな蚌拠を瀺す埮小絚毛の頻繁
な発生が珟われる。特に、第図および第
図は、月経週期の第12日目に凊眮したひひの
衚面䞊皮の䜎い拡倧9600および高い拡倧
18240による顕埮鏡傟写真である。第図
は、䞊皮衚面におけるマむクロカプセル含有プロ
ゲステロンを瀺す䞊皮の顕埮鏡写真であり、䞀方
第図は、マむクロカプセルそのものの顕埮
鏡写真である。䞊皮組織におけるプロゲステロン
により誘匕された倉化は、採甚した怜出詊隓法に
よ぀お枬定するには䜎すぎる党身的なプロゲステ
ロンに察応しお生ずるが、よりそれらしい説明
は、プロゲステロンの盎接の局郚的子宮内運搬に
よる結果であるずいうこずになる。 最も匷調されるべき点は、マむクロカプセルの
少ない投薬量即ちプロゲステロンの7.87mg
で、分泌倉化が、子宮内膜においお生ずるずいう
こずである。さらに、倉化を䌎う投薬量の察応
は、投薬量の増加にずもない、生殖機胜を阻止す
るのに充分な効果レベルを達成するこずが可胜で
あるこずの瀺唆を衚瀺しおいる。 第図および第図は、月経週期の同
日にある二頭のひひの間の子宮頚筋肉の収瞮掻動
を比范したものである。W.D.BlairおよびL.R.
BeckによるScriptor Publicationコペンハヌゲ
ン発行のOvun Transport and Fertility
Regulation 1976幎の41〜74頁の蚘茉により぀く
られた特殊倉換噚を、各々のひひの子宮頚に入れ
たものを甚いお、この図に瀺された子宮頚の収瞮
のパタヌンを枬定した。この倉換噚を、ストリツ
プチダヌト蚘録噚に぀ないだ。第図は、゚
ストラゞオヌルを含有する埮粒子を膣内に入れ凊
眮したひひから埗られた結果を瀺すものであり、
䞀方第図は、埮粒子で凊理しない調敎ひひ
から埗られた結果を瀺す。結果は凊眮するこずに
より、子宮頚の収瞮の頻床および振幅の䞡方を刺
激する。これらの収瞮は、この噚管を通しお埮粒
子を動かす。 本願発明の奜たしい態様の若干を以䞋に芁玄し
お列挙する。 (1) 抗原たたは抗䜓を含有しおいる埮粒子を、女
性生殖臓噚に入れ、この埮粒子を生殖噚管の自
然の運搬機構により、子宮頚郚を通しお子宮お
よびラツパ管の䞭に運ばせ、ここで抗原が埮粒
子によ぀お、解攟されるこずからなる女性生殖
臓噚の免疫反応を掻動的たたは受動的に誘匕す
る方法。 (2) 埮粒子が20〜70Όの倧きさ範囲であり、マト
リツクス物質がポリ乳酞、ポリグリコヌル酞た
たはこれらの混合物である前蚘第項蚘茉の方
法。 (3) 抗原が、バクテリア菌たたはビヌルス菌であ
る前蚘第項蚘茉の方法。 (4) 抗䜓たたは抗原ず、月経週期調節ホルモンを
含有する埮粒子を膣に入れ、埮粒子からのホル
モンの吞収により内郚生殖噚管の自然の運搬機
構を刺激し、埮粒子を粟液代甚掻性により、子
宮頚から子宮およびラツパ管の䞭にこの運搬機
構で運ばせ、ここで、埮粒子から抗䜓を解攟さ
せるこずからなる女性生殖臓噚を受動的たたは
掻動的に免疫する方法。 (5) 月経週期調敎ホルモンがプロゲスチンたたは
゚ストロゲンである前蚘第項蚘茉の方法。 (6) 抗原が、ビヌルス菌たたはバクテリア菌であ
る前蚘第項蚘茉の方法。 (7) 膣内で、゚ストロゲンを、月経週期の゚スト
ロゲン段階の〜14日を重ね合せるように、安
定しお解攟するために膣内に゚ストロゲンを含
有する埮粒子を入れ、子宮頚の埮粒子の運搬を
促進し、膣内でプロゲスチンを、月経週期の
〜28日埌に解攟し、月経週期のプロゲスチン段
階を重ね合せるために、膣内にプロゲスチンを
含有する埮粒子を入れ、さらに月経週期の12〜
16日の間に、抗䜓たたは抗原を含む埮粒子を、
子宮頚を通しお子宮およびラツパ管たで最倧運
搬するこずができるよう、よい時期に、抗原た
たは抗䜓を含む埮粒子を膣内に入れ、子宮およ
びラツパ管で抗䜓たたは抗原が解攟されるよう
にするこずからなる女性生殖臓噚に察しお抗䜓
たたは抗原を投薬しお、女性の月経週期を重ね
合せる方法。 (8) 避劊剀ず生物孊的に劣化し埗る生物孊的に兌
甚できるマトリツクス物質からなる粟液代甚掻
性を有する避劊のために有効な量の埮粒子を膣
の䞭に入れ、そしお、この埮粒子を、生殖臓噚
の自然な茞送機構により、子宮頚を通しお子宮
に運搬せしめ、ここで埮粒子から避劊剀を解攟
するこずにより、避劊剀が子宮およびラツパ管
に盎接運搬されるこずによりなる、避劊剀の子
宮およびラツパ管ぞの茞送方法。 (9) 埮粒子を、月経週期の䞭間週期より以前に膣
に入れるこず、そしお避劊剀がプロゲステロン
たたぱストラゞオヌルである、前蚘第項蚘
茉の方法。 (10) 避劊剀が、生殖臓噚に日圓り0.10〜1.0mg
ず぀解攟される前期第項蚘茉の方法。 (11) 避劊剀を子宮およびラツパ管に運搬するため
の方法であ぀お、埮粒子が、避劊剀ずしおホル
モンを䜿甚する堎合、週期調敎ホルモンずしお
避劊剀ず異なるものを䜿甚するずいう条件䞋
に、生物孊的に劣化するこずができ、しかも生
物孊的に兌甚するこずのできるマトリツクス物
䞭に存圚する避劊剀ず週期調敎ホルモンずから
なるものであり、この粟液代甚掻性を有する埮
粒子を膣内に避劊のための効果量で入れ、子宮
頚を通しお子宮およびラツパ管の䞭ぞず向う、
生殖臓噚の自然茞送機構を刺激するのに充分な
量においお、埮粒子から週期調敎ホルモンを連
続的に解攟させ、埮粒子が子宮頚から子宮およ
びラツパ管の䞭に通過するずき、ここで避劊剀
の解攟が生ずるようにするこずからなる方法。 (12) 埮粒子を、月経週期の䞭間週期以前に膣に入
れる前蚘第11項蚘茉の方法。 (13) 月経週期調敎ホルモンが、プロゲスチンた
たぱストロゲンである前蚘第11項蚘茉の方
法。 (14) ゚ストロゲン含有埮粒子を膣に入れ、そこ
で゚ストロゲンが安定しお解攟され、月経週期
の゚ストロゲン反応時期の〜14日を重ね合
せ、そしお、子宮頚での埮粒子の茞送を促進
し、プロゲスチン含有埮粒子を膣内に入れ、膣
においお、プロゲスチンが月経週期の〜28日
の埌に解攟され、それにより、月経週期のプロ
ゲスチン段階を重ね合せ、さらに避劊剀を含有
する埮粒子を、月経週期の12〜16日の間におけ
る子宮頚を通しお子宮およびラツパ管ぞの最倧
茞送のために充分なよい時期に膣に入れ、子宮
およびラツパ管で避劊剀が解攟されるようにす
るこずからなる、女性生殖臓噚ぞの避劊剀を投
薬しお、女性における月経週期を重耇する方
法。 (15) ゚ストロゲンが、埮粒子から日圓り0.1〜
mgの速床で解攟され、さらにプロゲスチンが
日圓り0.5〜mgで解攟される前蚘第14項蚘
茉の方法。 (16) 埮粒子党䜓からプロゲステロンを分散させ
るこずのできるポリ乳酞からなる埮粒子を膣に
入れ、埮粒子からのプロゲステロンの解攟によ
り、埮粒子の子宮頚から子宮ぞの茞送を行うた
めの自然の茞送機構を刺激させ、さらに目的ず
する避劊効果を達成するのに充分な量においお
子宮頚における埮粒子からのプロゲステロンの
子宮およびラツパ管ぞのさらに進んだ解攟を行
うこずからなる。内郚生殖噚管ぞの避劊剀の投
薬による内郚生殖噚管の自然の茞送機構を刺激
する方法。
【図面の簡単な説明】
第図は、薬剀を含有する単䞀構造の本発明の
埮粒子状薬剀を、第図は、マトリツクス物質の
殻により芆われたマトリツクス物質䞭の薬剀の芯
から぀くられた埮粒子状薬剀を、第図は、マト
リツクス物質の殻により芆われた薬剀の芯からな
る埮粒子状薬剀を、第図は、マトリツクス物質
ず薬剀の亀互の局からなるたたねぎ構造の埮粒子
状薬剀を、第図は、第の皮類の薬剀を含有す
るマトリツクス物質の殻により芆われた䞀皮の特
定粒子状薬剀の芯からなる埮粒子状薬剀を、第
図は、マトリツクス物質䞭の避劊剀および週期調
敎ホルモンからなる単䞀構造の埮粒子状薬剀を、
第図は、マトリツクス物質の殻により芆われた
避劊剀および週期調敎ホルモンの芯からなる埮粒
子状薬剀を、第図は、マトリツクス物質の殻に
より芆われたマトリツクス物質䞭の避劊剀および
週期調敎ホルモンの芯からなる埮粒子状薬剀を、
第図は、マトリツクス物質䞭の週期調敎ホルモ
ンの殻により芆われたマトリツクス物質䞭の避劊
剀の芯からなる埮粒子状薬剀を、第図は、避
劊薬ず週期調敎ホルモンが党く異なる局に分散さ
れおいる耇局埮粒子状薬剀を、第図および
第図は筋肉内および膣内にそれぞれ7.87mg
のプロゲステロンを䜿甚しお凊眮したひひ䞭のプ
ロゲステロンおよび゚ストラゞオヌルの血液レベ
ルを、第図は、ひひの子宮内膜の組織構造の
倖芳の顕埮鏡写真を、第図は、ひひの子宮䞊
皮組織の衚面の圢態を瀺す䞀連の顕埮鏡写真を、
第図および第図は、筋肉内および膣
内をそれぞれ1.57mgのプロゲステロンで凊理した
ひひのプロゲステロンおよび゚ストロゲンの血液
レベルを、第図は、ひひの子宮頚内膜の衚面
䞊皮組織の圢態を瀺す䞀連の顕埮鏡写真を、およ
び第図および第図は、゚ストラゞオ
ヌル含有の埮粒子で凊理したものおよびホルモン
含有埮粒子で凊理しないものずの皮の雌のひひ
の収瞮掻性の蚘録を、それぞれ瀺す。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  膣内に投䞎される埮粒子状薬剀であ぀お、ポ
    リ乳酞、ポリグリコヌル酞、グリコヌルず乳酞ず
    の共重合䜓、グリセロヌル・モノ又はゞ・ステア
    レヌトから遞ばれたマトリツクス䞭に少なくずも
    䞀皮の薬剀成分を含有しおなる盎埄20〜70ÎŒmの
    倧きさの埮粒子状薬剀。  前蚘薬剀成分ずしお、抗原又は抗䜓が含有さ
    れたこずを特城ずする特蚱請求の範囲第項に蚘
    茉の埮粒子状薬剀。  前蚘薬剀成分ずしお、子宮けい郚を刺激する
    ずずもに月経呚期を調敎する月経呚期調敎ホルモ
    ンず避劊剀ずが含有されたこずを特城ずする特蚱
    請求の範囲第項に蚘茉の埮粒子状薬剀。  前蚘薬剀成分ずしお、プロゲステむン及び゚
    ストロゲンの䜕れか䞀方もしくは䞡方が含有され
    たこずを特城ずする特蚱請求の範囲第項に蚘茉
    の埮粒子状薬剀。
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FR2619503A1 (fr) * 1987-08-20 1989-02-24 Hutchinson Application de microcapsules a la fabrication d'un dispositif prophylactique en materiau elastomere, comme un preservatif ou analogue, et son procede de fabrication
US5993856A (en) * 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration

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