JPH023699A - 細胞増殖促進性タンパク質、用途並びに単離方法 - Google Patents

細胞増殖促進性タンパク質、用途並びに単離方法

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JPH023699A
JPH023699A JP63143221A JP14322188A JPH023699A JP H023699 A JPH023699 A JP H023699A JP 63143221 A JP63143221 A JP 63143221A JP 14322188 A JP14322188 A JP 14322188A JP H023699 A JPH023699 A JP H023699A
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脊山　洋右
Kazutaka Kano
加納　和孝
Yoshiko Yokoyama
横山　嘉子
Kazuhiko Kaji
加治　和彦
Kiichi Sawai
喜一 澤井
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、は乳動物ハーダー腺に含まれる細胞増殖促進
性タンパク質及びその単離方法並びに安定化組成物及び
その用途に係る。
（従来技術） 近年各揮の細胞増殖促進因子が注目研究され、が検討さ
れているがいまだ研究途上のものが多くあった。又、工
業的生産性に乏しいものが多いのが実状である。
本発明はこれら欠陥をある程度解決した、試薬あるいは
人体用医薬として好適な薬物を提供するものである。
（課題を解決するための手段） 近では、これらを遺伝子工学を利用して増産する方法も
研究されている。
動物細胞起源のものとしては、マウスＥＧＦ（特開昭５
７−２０６６１７号）、胎盤性成長因子（特開昭６１−
２２９８９４号）、前立腺性成長因子（特開昭６２−１
８１２２２号）等が発見されている。
（発明が解決しようとする課題） 上記技術は創傷治療剤、潰瘍治療剤等への応用し、安定
化組成物となし、細胞損傷による各種疾患例えば、肝臓
疾患、潰瘍、創傷等ヒト及び動物の疾病の治療用医薬を
提供するものである。
なお、各種製剤調製にあたっては、本発明の細胞増殖促
進性タンパク質が極めて不安定であることから、グリセ
ロール類あるいはアルブミン等のタンパク質を安定化剤
として用い、安定化された組成物の形で実際には利用さ
れる。グリセロール類としては、グリセリン、ポリエチ
レングリコール等が利用可能である。
である。これらの性質を利用して、人工皮膚や人工肝臓
、並びにコラーゲンの生産には特に有効である。
又、本発明を医薬として用いる場合は、具体的には細胞
損傷性の各種の疾患、例えば肝臓疾患、潰瘍、皮膚疾患
（肌荒、火傷、凍傷、しもやけ等）に有効である。この
他、皮膚の移植時の組織賦活化のための前処置剤として
も利用できるものである。
本発明の細胞増殖促進性タンパク質の製造にあっては、
は乳動物ハーダー腺が原料として使用されるが、遺伝子
工学的方法を・用いて得る事もできる。
本発明の細胞増殖促進性タンパク質を含有する医薬の調
製にあっては、安定化された組成物を、そのまま利用す
る事もできるが、賦形剤を添加して、粉末化したり、さ
らには、造粒して、顆粒剤錠剤等に、さらには外用剤の
形に製剤化する事が°できる。
本発明の成人に対する一日投与量はＬｏｎｇから１００
ｍｇ程度が望ましい。
（実施例等） 次に試験例、製剤例に関連して、本発明を更に詳細に説
明する。
実施例 （細胞増殖促進性タンパク質の分離精製等）理によって
シャーレから剥がした後、亜鉛を含まないブタインスリ
ン（５ｐｇ／ａｔ）　、ヒトトランスフェリン（ｌｐｇ
／ｍｌ）とデキサメサゾン（１０ｎｇ／ｍｌ）を含む０
１８００社（米国）のＭＣＢＤ−１０４倍地Ｋ１゜５　
ｘｌＯｃｅｌｌｓ　／１になるように調製して、８０μ
ｍずつ９６穴プレートに分注する。この状態で５％二酸
化炭素を含むインキュベーター中で３７＠Ｃで２〜３日
培養して細胞がコンフルエントな状態になったところで
活性測定に用いる。ここに０．１４８　ＮａＣ１を含む
２Ｏｎ＋ＭＴｒｉＳ−ＨＣ１４Ｈ７，８に溶解した３Ｈ
−チミジン（９１Ｃ１７ｍｍｏ１．ＡＩｌｅｒｓｈａｍ
社）とサンプルを各々ｌ０ＪＪＩ加えてさらに３７１０
でインキュベーションを４８時間行う。
細胞はＨＢＳ−チミジン（０，１４Ｍ　ＮａＣ１，１Ｈ
Ｍ　ＫＣＩ。
１ｍＭ　ＥＤＴＡ、　１ｍＭチミジンを含む１０ｍＭ　
ＨＥＰＥＳ、ＰＨ７゜２）で洗浄した後１００Ｐ１のト
リプシン（２０Ｕ）を加えて３７”　Ｃで１０分間イン
キュベーションした後、セミオートマチックセルハーベ
スタ−を用いて、ＷｈａｔＩＩｌａｎ社のＣＦ／Ｃフィ
ルターにトラップする。このフィルターにトラップされ
た放射活性を測定する。サンプルの稀釈は２０ＩＩＩＭ
　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、、Ｈ７，８に、５％グリセリンと
５ｍｇ／ａ＋ｌのＢＳＡを含む溶液で行った。
（２）細胞増殖促進性タンパク質の分離精製１４０匹の
モルモットから得たハーダー腺７０ｇを切り刻んだ後、
０，１５ＭＮａＣｌ、　５５Ｈ！塙ｌを含むＨＥＰＥＳ
バッファー１．Ｈ７，２（以後ＴＧＢと略す）の中でホ
モゲナイズする。その後２０．０００ｘｇ、　１時間の
遠心によって組織残渣を除きＭｌ　ｌ　ｌ　１ｐｏｒｅ
社のＭｉｌｌｅｘ　ＨＡフィルターを通して滅菌を行っ
た。
この粗抽出液（７３ｈｇタンパク質相当）をあらかシメ
ＴＧＢテ平衡化ジテオイタＴＳＫＤＥＡＥ−５Ｐｗツカ
ラム（２，１ｘ１５ｃｍ）に７！！１けて、Ｔ−ＧＢで
洗浄する。
このカラムを０．１５〜０．８０Ｍ　ＮａＣ１のリニア
ーグラジェントで溶出する画分を３１づつ分取しＢｉｏ
−Ｒａｄ社のタンパク質測定キットによってタンパク質
量を、また上記（１）の方法に従って細胞増殖活性の測
定を行った。その結果を第１図に示す。
細胞増殖活性は０．２〜０．３５Ｍ　ＮａＣ１の位置に
溶出されて来ていることが分かる。次にこの両分を集め
０．２Ｍ　ＮａＣｌを含むＴＧＢで予め平衡化したブル
ーセファ０−スＣＬ−６Ｂのカラム（２，４ｘ２４ｃｍ
）にかけた。カラムは０．２Ｍ　ＮａＣ１を含むＴＧＢ
で洗浄した後２５０１の０．６Ｍ　ＮａＣ１を含むＴＧ
Ｂで洗浄しさらに、２．２Ｍ　ＮａＣ１を含むＴＧＢで
溶出を行い４ｆｆ１１ずつ分取し上記のようにタンパク
質量と細胞増殖活性の測定を行った。この時のクロマト
パターンを第２図に示す。この際の細胞増殖活性は画分
番号２４〜２７に溶出された。さらにこの活性画分を１
．５Ｍ　ＮａＣ１を含むスーパーロース１２のカラム（
１゜６　Ｘ５０ｃ１１）にかけてゲルろ過を行い（流速
１１／分）１１ずつ分取し上記のようにタンパク質量と
細胞増殖活性の測定を行った。この時のクロマトグラム
を第３図に示す。
この際の細胞増殖活性は両分番号４０〜４１に溶出され
た。この段階で１８％の５Ｏ９−ＰＡＧＥ　（ポリアク
リルアミドゲル電気泳動）を行ったところ分子量１４．
５にの位置にシングルバンドとして細胞増殖促進性タン
パク質が検出され精製を終了した。
以上の精製の各ステップにおける収量等をまとめて表１
に示す。この精製法によって２．２ｇのハーグ腺タンパ
ク質から収率的ｌＯ％で５　、８ＪＪｇの細胞増殖促進
性タンパク質が精製できた。
表１ タンパク量　比活性　　　収量 （ｍｇ）　　　上昇率（倍）（％） 粗抽出液　　　　　２１９０　　　１　　　　　１００
イオン交換樹脂　　２７９’　　　７．７　　　　７８
ブルー セフｙＯ−ス２．１２　　２２８　　　　２０ス　−ノ
ず− ｏ−ス１２　　０．００５［ｉ　　４３０８０　　　　
１０（３）等電点の測定 ブルーセファロースＣＬ−８Ｂの活性画分２００ｕｇを
ＬＫＢ社の８１０１のカラムを用いてショ糖密度勾配中
に１％のアンフオライト（ＬＫＢ社）を含む溶液中で５
００Ｖ、４８時間、４°Ｃの条件下で等電点電気泳動を
行い、細胞増殖促進活性が最も強いピークの等電点を求
めた。その結果を第４図に示す。この図から等電点は５
．１と算出された。
試験例 １；細胞増殖促進活性の測定 （１）線維芽細胞に対する増殖促進活性較をするために
ＰＧＦ感受性株のヒト済帯静脈由来細胞に２Ｔｌ細胞を
１０％のウシ胎児血清を含むＭＣＢＤ−１身 ０４ＩＩｉ地で３７°Ｃで培養した時の結果を第５図の
Ａに示した。この際、本発明物質を含むブルーセファロ
ースの画分（１５０，澹Ａ−３）を０．８〜５０μｇ加
えた時の細胞数をＯで示した。又、同じ借地中に７０μ
ｇ／ｌの酸性ｐａｐ及びｌＯｎｇ／ｍｌのＥＧＦ並びに
１１００ｐ／ｌのヘパリンを加えた時の細胞数を・で示
した。
第５図Ｂには５ｕｇ／ａｌｌのインスリンとトランス用
いてブルーセファ０−スの画分（１５０１ｐ／ｍｌ）を
０．８〜５０ＬＩ＋加えた時の細胞数を０で示す。この
結果より、ＰＯＰ感受性のに２Ｔｌ細胞には殆ど細胞増
殖促進活性を示さないが、ＴＩＧ−３細胞に対して強い
増殖促進効果を示す事が分かった。この他、ウサギ角膜
由来細胞やウマ皮膚由来細胞等に対しても強い増殖促進
効果を示すことが分った。
（２）成熟ラット初代培養肝細胞に対する効果ウィスタ
ー系ラット（１８０〜２００ｇ）を用いてコラゲナーゼ
連続法（Ｔａｎａｋａ、に、ｅｔａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅ
ｓ、、８４．９３７〜９４８．１９７８）により肝実質
細胞を分離、調製した。
増殖促進効果は中村等の方法（特開昭６０−４５５３４
号）に従って軸−チミジンのＤＮＡ画分への取込活性（
ｄｐＩｌ／ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｈｒ）として測定し
た結果を表２に示す。
１経賢 無添加 ＧＦ 本発明物質 濃度 ２０　ｎｇ／＋＋ ｔｏ　ｎｇｈｌ ＤＮＡ合成 （ｄｐＩＩ／Ｂ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｈｒ）り強い増殖促
進効果をもっていることが分る。
２；薬効薬理試験 ラットの四塩化炭素肝疾患モデルにおける治癒効果試験 体ｆｆｌ　２００ｇ前後の雄性ラット１群５匹を用いて
四塩化炭素１　ｍｇ／ｋｇを週２回、　１０週間にわた
り投与し肝疾患を発生させ、製剤例１の製剤を用い１日
１１００ｐ／ｋｇ　（対照群は生理食塩水を投与）を１
４日連続して皮下＆！投与し、尾静脈より血液を適時採
取し、ＧＯＴＳＧＰＴを測定した所、治療係数４０％以
上の改善効果が認められた。
３；使用例 製剤例４記載のクリーム製剤を用いて男子１０名をパネ
ルとして２週間にわたり、髭剃後、洗♂悦使用してもら
い、使用感等についてアンケート調査した所、以下の結
果を得た。
■使用感　　　　　　　　　回答数 良い　　　　　　　８ 悪い　　　　　　　　０ 不明　　　　　　　２ ■肌荒、刺傷の改善感 効果があると思う　８ 不明　　　　　　　２ 悪化した　　　　　０ ３：製剤例 製剤例１（注射剤） 本発明物質　　　　　　　　　　１５０Ｐｇ酢酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　３ｍｇパラオキシ安息香酸メチ
ル　　　　２＋ａｇグリセロール　　　　　　　　　３
０ｍｇポリソルベート３０Ｐｇ ヒトアルブミン　　　　　　　　　５ａ＋ｇ注射用蒸溜
水　　　　　　　　　　適量水酸化ナトリウム　　　　
　　　　適量ｐＨ７，４に調整 上記混合割合で無菌のろ過膜フィルターを通して２ｍｌ
ずつアンプルに分注して密封した。
製剤例２（練歯磨） 不溶性メタリン酸ナトリウム　　　４０．０％グリセリ
ン　　　　　　　　　　１０．０．％ソルビトール　　
　　　　　　　　ｔｏ、　０．％カルボキシメチルセル
ロース　　　１．０％ラウリル硫酸ナトリウム　　　　
　２．０％サッカリンナトリウム　　　　　　０．５１
％香料　　　　　　　　　　　　　　０．５％本発明物
質　　　　　　　　　　　　ｌｐｐｍ水　　　　　　　
　　　　　　　　残部上記組成のものを通常の製造法に
より製造して練歯磨を得た。
製剤例３（咳そう剤） エチルアルコール　　　　　　　　１０．０％サッカリ
ンナトリウム　　　　　　０．１％香料　　　　　　　
　　　　　　　１．０％ポリオキシエチレンソルビタン ラウリン酸エステル　　　　　　　１．０％本発明物質
　　　　　　　　　０．０００１　ｐ　ｐ　ｍ水　　　
　　　　　　　　　　　　残部製剤例４　（０／Ｗクリ
ーム） 本発明物質　　　　　　　　　　０，０１％流動パラフ
ィン　　　　　　　　１０．（１％ブチレングリコール
　　　　　　５６０％ミツロウ セタノール ラノリン スクワラン バラベン ポリオキシエチレン モノソルビタンラウリン酸 エステル 精製水 製剤例５（ロ紅〜リップ製剤） 本発明物質 パラフィン ヒマシ油 ラノリン ミリスチン酸イソプロピル 酸化チタン 赤色２０２号 番料 ロウ類
【図面の簡単な説明】
２．０％ ４．０％ ２．０％ ３０．０％ ０．２％ ２．０％ 残部 ０．００５％ ２．０％ ５５．０％ １１．０％ １０．０％ ２．０％ ３．０％ ０．１％ 残部 第１図は精製過程におけるＴＳＫ　ＤＥＡＥ−５ＰＶカ
ラムの溶出パターンを示す。・がタンパク質量を、Ｏが
　Ｈ−チミジンの取込量を放射活性で示す。 第２図は精製過程におけるブルーセファロースＣＬＵＢ
の溶出パターンを示す。 第３図は精製過程におけるスーパーロース１２カラムの
溶出パターンを示ス。 第４図は等電点電気泳動のパターンを示している。 第５図はに２Ｔ１及びＴＩＧ−３細胞に対する細胞増殖
促進活性を測定した結果を示す。 第２図 特許出願人　株式会社三和化学研究所 第３図 面分番号 第４図 両分番号 第５図 ＜Ａ＞ ＜Ｂ＞ 添加サンプル量（田） 添加サンプル量（田）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記物理化学的性質を有する細胞増殖促進性タン
    パク質。 （Ａ）ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動による分
    子量が１４０００〜１５０００ （Ｂ）等電点が４．５〜５．５ （Ｃ）メチオニン残基を１とした場合の残基数が アスパラギン及びアスパラギン酸として、２．８ グルタミン及びグルタミン酸として、１．６ グリシンとして、９．１ メチオニンとして、１．０ アラニンとして、２．５ イソロイシンとして、３．５ セリンとして、１３．３ ロイシンとして、３．２ リジンとして、１１．８ バリンとして、２．４である。 （フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、ヒ
    スチジン、アルギニン、チロシンが測定不能）
  2. （２）ヒト及び種々の動物由来の有用細胞の継代維持及
    び無血清培地での培養に有効である請求項１記載の細胞
    増殖促進性タンパク質。
  3. （３）肝細胞に対する強い増殖促進効果に基く人工肝臓
    への応用が可能である請求項１記載の細胞増殖促進性タ
    ンパク質。
  4. （４）人工皮膚及びコラーゲン生産に有用である請求項
    １記載の細胞増殖促進性タンパク質。
  5. （５）請求項１記載のタンパク質を主成分とする創傷治
    療剤。
  6. （６）肝臓疾患、潰瘍治療剤、皮膚保護剤、角膜の保護
    剤として有効である請求項１記載の創傷治療剤。
  7. （７）請求項１記載のタンパク質とグリセロール類ある
    いはアルブミンからなる安定化組成物。
  8. （８）ほ乳動物ハーダー腺脱脂抽出液をイオン交換、色
    素アフィニティー及び分子ふるいクロマトグラフィーを
    用いて請求項１記載のタンパク質を分離する事を特徴と
    する単離方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004207080B2 (en) * 2003-01-27 2007-05-10 Mitsui Chemicals, Inc. Propylene polymer composition and use thereof

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EP0345974A2 (en) 1989-12-13

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