JPH023612A - ピペリジニルシクロペンチルヘプテン酸誘導体を含む薬用処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、血栓崩壊剤と［１Ｂ−［ｌα（’７）、２β
、３β、５α］］−（÷）づ−［５−［［（ｔ、ｔ　′
−ビフェニル）−４−イルｌメトキシ１−３−ヒドロキ
シ−２−（ｌ−ピペリジニル）シクロペンチル１−４−
ヘプテン酸（以下、化合物Ａという）またはその生理的
に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
トリン複合体との組み合わせ、それらを含む薬用処方物
およびその医薬もしくは獣医薬における用途に関する。

［従来技術と解決すべき課題］ 凝血（血栓）は、酵素トロンビンの作用の下に可溶性前
駆体フィブリノゲンから形成されるフィブリンからでき
ている。は乳類の血漿は、血栓中のフィブリンを溶解す
ることのできる酵素系を含んでいるが、生体の血栓崩壊
能力が不十分で脈管内の血栓を除去することができない
場合には、外部から投与した血栓崩壊剤を用いなければ
ならないことも多い。しかし、血栓崩壊剤は、ヒトにお
いての研究では速やかに凝血を溶解することが示されて
いるものの、投与後、かなりの割合の患者で、閉塞が解
消されなかったり、閉塞が再発することもまた示されて
いる。

発明者らの英国特許明細書第２０９７３９７号は、化合
物へが有効なトロンボキサン受容体遮断薬（ｂｌｏｃｋ
ｅｒ）であると特記している。その中で我々は、こうし
た化合物がトロンボキサンＡ２およびエンドペルオキシ
ドにより媒介される血小板凝集並びに血管平滑筋の収縮
を阻害するもので、抗血栓剤として特に興味を惹くと述
べている。。

発明者らは、新たに、血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその
生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロ
デキストリン複合体との組み合わせ投与が有益であるこ
とを見出した。このため、化合物Ａまたはその生理的に
受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキスト
リン複合体と血栓崩壊剤は、組み合わせ療法において、
医薬および獣医薬での使用、より特定すれば血栓性障害
の治療および予防における使用に興味を惹くものである
。二種の薬剤を併せて投与することの利益は、両削がそ
うした身体状態の治療または予防に用いられた場合、そ
の薬理効果が高まることによる。血栓性障害の具体例は
、当業者には周知のものである。例えば、心筋梗塞、深
部血管血栓症。

網膜血管血栓症、肺塞栓、脳卒中および抹消血管障害が
含まれる。

［発明の構成］ このようにして、本発明の一つの側面によれば、患者も
しくは被治療動物に、有効量の血栓崩壊剤と化合物Ａま
たはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしく
はシクロデキストリン複合体とを投与することからなる
ヒトまたは動物における血栓性障害の治療方法が提供さ
れる。

血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体と
を患者に投与する場合、投与は、同時になされるもので
あってもよいし、引き続いてまたは組み合わせてなされ
るものであってもよいということは了解されるであろう
。引き続いて投与する場合、二番目の有効成分の投与に
おける遅れは、両有効成分の組み合わせによる血栓崩壊
効果または抗血栓効果の利益が失われない程度のもので
なければならない。

血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体と
は、好ましくは、患者に対して、同時に投与される。し
かし、同時投与が実際的でない場合は、好ましくは、両
活性薬剤を引き続いて投与する。すなわち、一方の薬剤
を投与したすぐ後に他方の薬剤を投与する。両活性薬剤
をこのようにして投与する場合には、化合物Ａまたはそ
の生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシク
ロデキストリン複合体は、便宜には、血管内に投与され
る。

患者が最初に化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体の
１回服用量を、次いで上述のとおりの二剤の投与を受け
ることが望ましいと判明する場合もあろう。

また、治療後の再閉塞の阻止作用を最大とするためには
化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体を用いた治療を
続けることが望ましいと判明する場合もあろう。こうし
た場合、経口的な維持療法を例えば六か月間続けること
ができる。

本発明の他の側面によれば、医薬または獣医薬において
使用するため、より特定すれば、血栓性障害の治療また
は予防に使用されるため、患者において併存する血栓崩
壊剤および化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩も
しくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体が提
供される。

さらに本発明の他の側面によれば、血栓崩壊剤と化合物
Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物も
しくはシクロデキストリン複合体との組み合わせが提供
される。

さらにまた本発明の他の側面によれば、医薬または獣医
薬において、より特定すれば、血栓性障害の治療または
予防に使用される血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理
的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキ
ストリン複合体との組み合わせが提供される。

また本発明の他の側面によれば、ヒトまたは動物の血栓
性障害の治療または予防のための医薬の製造における血
栓崩壊剤および化合物Ａまたはその生理的に受容可能な
塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体
の使用方法が提供される。

本発明に従って血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的
に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
トリン複合体とを使用するにあたっては、それらを薬用
処方物のかたちで使用することが好ましい。この薬用処
方物は、別々の処方物でも、両者を組み合わせた単一処
方物でもよいが、後者の処方物では、もちろん、両活性
成分が具体的処方において安定であり相互に効果を損な
わないものでなければならない。

本発明はしたがってまた、血栓崩壊剤および化合物Ａま
たはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしく
はシクロデキストリン複合体、さらに必要な場合には、
一種以上の薬用担体または財形剤からなる薬用組成物を
提供する。

本発明の他の側面によれば、医薬または獣医薬用の、よ
り特定すれば血栓性障害の治療または予防のための血栓
崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もし
くは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体、さら
に必要な場合には、一種以上の薬用担体または財形剤と
からなる薬用組成物が提供される。

活性成分を、必要な場合にはさらに、一種以上の薬用担
体または財形剤を混合することにより、単一の組み合わ
せ組成物が製造できる。こうして本発明の他の側面によ
れば、医薬または獣医薬用の、より特定すれば血栓性障
害の治療または予防のための血栓崩壊剤と化合物Ａまた
はその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは
シクロデキストリン複合体、さらに所望の場合には、種
以上の薬用担体または財形剤とを混合することからなる
薬用組成物の製造方法が提供される。

血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体と
が単一の組み合わせ組成物として投与される場合には、
組成物は通常、非消化管経路で（例えば、筋肉内や皮下
、腹膜内または血管内に）注入または丸薬注射（ｂｏｌ
ｕｓ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ）により投与される。血管内
に投与するのが単一の組み合わせ組成物の好ましい投与
経路であり、この場合、組成物は好ましくは注入により
投与する。

単一の組み合わせ組成物における血栓崩壊剤および化合
物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物
もしくはシクロデキストリン複合体を含む非消化管経路
処方物は、血栓崩壊剤および化合物Ａまたはその生理的
に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキス
トリン複合体そのものの処方物の製造に適した方法と同
様な方法で製造できる。非消化管経路処方物は、油性ま
たは水性媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）中の懸濁液、溶液また
は乳化液のかたちで供与できる。媒体は、望ましくは、
懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方補助
剤を含んでもよい。あるいは活性成分はパウダのかたち
でもよい。この場合は、使用に先立って適当な媒体、例
えば、滅菌した無発熱素（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）
水を用いて再調製する。注射用処方物は、アンプルに単
位服用量ごとに、または保存剤を添加して５服用用容器
に、または注入用の適当な容器に入れて供与することが
できる。

既に述べたように、血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生
理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデ
キストリン複合体とは別々の組成物として投与すること
もできる。血栓崩壊剤は通常、非消化管経路での投与に
適している。化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体は
、様々な薬用処方物に、特に、経口および非消化管経路
投与に用いることができる。

血栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体と
を、血栓崩壊剤を一つの容器に化合物Ａまたはその生理
的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキ
ストリン複合体をもう一つの容器に入れて、二容器のパ
ックとして提供するのも便利である。両組酸物は投与の
直前に混合するか、または、必要ならば、同時に別々の
かたちでもしくは引き続いて投与することもできる。

本発明はまた、医薬または獣医薬において、より特定す
れば、血栓性障害の治療または予防に併用使用される血
栓崩壊剤と化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩も
しくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体およ
びこれらを含む組成物とを提供する。

活性成分が同時に投与される場合には、単一の組み合わ
せ組成物としてであれ別々にであれ、適当な組成物は、
血栓崩壊療法の期間中、塞栓部位において、血小板凝集
を阻止するに有効な量の化合物Ａまたはその生理的に受
容可能な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリ
ン複合体および標的とする血栓性閉塞を崩壊させるに有
効な量の血栓崩壊剤からなるものであることは理解され
るであろう。

化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体と相互に効果を
損なわないものであればいずれの血栓崩壊剤も本発明に
用いることができることは了解されるであろう。本発明
に用いられる重要な血栓崩壊剤には酵素、プラスミノー
ゲン活性化剤が含まれる。適当なプラスミノーゲン活性
化剤の例としては、ストレプトキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ／プラスミノーゲン複合体、ウロキナーゼ、プロ
ウロキナーゼのようなキナーゼ類、組織プラスミノーゲ
ン活性化剤　（ｔｉｓｓｕｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ以後ｒ　ｔ−ＰＡＪという）などが
ある。

ここで用いる「血栓崩壊剤」とは、投与されたときに、
例えば、内性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）　ｔ−ＰＡレリ
アーゼ（ｒｅｌｅａｓｅ）を通して繊維素溶解の増加を
もたらす薬剤一般をいう。このような薬剤にはバソプレ
ッシン同族体、ベントサンポリスルフエイトおよびタン
パク質Ｃ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃ）がある。バソプレッシ
ン同族体は当業者には周知のものであり、本発明に使用
できるバソプレッシン同族体にはＡ、　Ｍ。

Ａ、　Ｇａｄｅｒ　ｅｔ、　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃ
ｅｔ　１９７３　　第２巻　１４１７−１４１８頁に記
載の同族体がある。ベントサンポリスルフエイトは、例
えば、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　ａｎｄ　Ｈａｅｍｏｓ
ｔａｓｉｓ　１９８５．５４　（４）、　８３３−８３
７　（Ｎ、　Ａ、Ｍａｒｓｈｅｔ、　ａｌ、）に報告さ
れている。タンパク質Ｃについては多（の刊行物、例え
ば、Ｃ，５ｈａｒｏｎ等にょるＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４１．４８３−４８８（１９８６）
に記載されている。

プラスミノーゲン活性化剤ストレプトキナーゼおよびウ
ロキナーゼは、血栓崩壊治療用に市販されており、スト
レプトキナーゼおよびウロキナーゼを含む非消化管経路
薬用処方物は当業者には周知のものである。本発明に使
用するのに特に便利なウロキナーゼは「プレオキナーゼ
Ｊ　（Ｂｒｅｏｋｉｎａｓｅ）もしくは「アルファキナ
ーゼＪ　（Ａｌｐｈａｋｉｎａｓｅ）として市販されて
いる。

「ストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合体」とい
う語は、ここでは、例えば、ヨーロッパ特許公開第００
９８７９号および同００２８４８９号に記載されている
ようなブロックされた（ｂｌｏｃｋｅｄ　　ｆｏｒｍ）
ストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合体な含むス
トレプトキナーゼおよびプラスミノーゲンの二元複合体
のいずれもを意味する。本発明に用いられる特に重要な
ストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合体には、繊
維素溶解活性に不可欠の触媒部位がアシル基でブロック
（遮断）されたストレプトキナーゼおよびプラスミノー
ゲン間の二元複合体が含まれる。本発明に用いるのに特
に便利なストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合体
は、「エミナーゼＪ　（Ｅｍｉｎａｓｅ）として市販さ
れている。ストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合
体およびこれを含む非消化管経路薬用処方物は、上記の
ヨーロッパ特許明細書に記載された方法で製造すること
ができる。

「プロウロキナーゼ」という語は、ここでは、ウロキナ
ーゼ５ＣＵＰＡ　（単鎖泌尿プラスミノーゲン活性化剤
　ｓｉｎｇｌｅ　ｃｈａｉｎ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｐｌａ
ｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ）の単鎖前駆体に
実質的に対応するいずれの単鎖ポリペプチドをも意味す
る。本発明に使用できる重要な単鎖ポリペプチドには高
分子量または低分子量ウロキナーゼへの転化に抵抗性の
あるものが含まれる。適当なポリペプチドの例は、ヨー
ロッパ特許公開第１３９４４７号、第２００４５１号、
第２３６０４０号および第２４７６７４号に記載されて
いる。

ｒ　ｔ−ＰＡＪ　という語は、ここでは、哺乳類、特に
ヒトのｔ−ＰＡに実質的に対応するいずれの生物活性タ
ンパク質をも意味し、グリコジル化されたまたはされな
い、いずれのかたちをも含む。ｔ−ＰＡは、単鎖もしく
は二本鎖のｔ−ＰＡまたはその混合物のいずれでもよい
。本発明で用いるｔ−ＰＡは、好ましくは、単鎖のｔ−
ＰＡである。多（のｔ−ＰＡが当業者には既知のもので
あるが、例えば、ヨーロッパ特許公開第４１７６６号、
同第９３６１９号、同第１１２１２２号、同第１１３３
１９号、同第１１７０５９号、同第１１７０６０号、同
第１７３５５２号、同第１７４８３５号、同第１７８１
０５号、同第２２５１１７号、同第２２５２８６号、同
第２２５２８６号、ＷＯ８６１０ｆ５３８、Ｎｏ　８６
１０５５１４　、ＷＯ８６１０５８０７、英国特許公開
第２１７３８０４号、英国特許公開第２１７６７０２号
、英国特許公開第２１７６７０３号、英国特許公開第２
１８４３５４号および英国特許公開第２１８９２４９号
に記載のものがある。本発明に用いるのに特に便利なｔ
−ＰＡは、「アクティヴアーゼＪ　（Ａｃｔｉｖａｚｅ
）として市販されているヒトｔ−ＰＡ製品である。この
ｔ−ＰＡおよびこのｔ−ＰＡを含む非消化管経路薬用処
方物は、上記のヨーロッパ特許および英国特許明細書ま
たはヨーロッパ特許公開第１２３３０４号、同特許公開
第１４３０８１号、同特許公開第１５６１６９号、同特
許公開第２１１５９２号、同特許公開第２１７３７９号
、同特許公開第２１８１１２号、同特許公開第２３２５
４４号もしくは■０８６１０１１０４に記載された方法
に従って製造できる。

本発明に用いるのに特に適した血栓崩壊剤は、上述のよ
うに「キナーゼ類」と呼ばれるプラスミノーゲン活性化
剤（すなわち、ストレプトキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ／プラスミノーゲン複合体、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼのようなプラスミノーゲン活性化剤）である。

ストレプトキナーゼおよび「エミナーゼＪ　（Ｅｍｉｎ
ａｓｅ）のようなストレプトキナーゼ／プラスミノーゲ
ン複合体は特に本発明での使用に適している。

化合物Ａの適当な塩としては、無機および有機酸の添加
によって得られる塩、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩
、燐酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩クエン酸塩、安息香酸
塩、２−クロロ安息香酸塩ｐ−トルエンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩サリチル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩（例えば、１−ヒ
ドロキシまたは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボ
ン酸塩）もしくはフラン酸塩または適当な塩基例λば、
アルカリ金ｇＡ（例えば、ナトリウムやカリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、カルシウムやマグネシウム）
、アンモニウムおよび置換アンモニウム（たとえば、ジ
メチルアンモニウム、トノエチルアンモニウム、２−ヒ
ドロキシエチルジメチルアンモニウム、ピペラジニウム
、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジニウム、ピペリジニウム、
エチレンジアミニウムやコリン）との組み合わせによる
塩がある。好ましい化合物Ａの塩は塩酸塩である。

化合物Ａおよびその生理的に受容可能な塩ならびにこれ
らを含む薬用処方物は、英国特許公告第２０９７３９７
号および英国特許公告第２１２７４０６号に記載されて
いる。

化合物へを本発明に従いシクロデキストリン複合体のか
たちで用いる場合には、複合体は便宜には、化合物Ａと
シクロデキストリンをｌ：工ないしｌ：３のモル比で含
む。

「シクロデキストリン」という語は、ここでは非置換の
もしくは置換α−１β−１γ−シクロデキストリン（も
しくはその水和物）もしくはこれらのうちの王者もしく
は王者の混合物を意味する適当な置換シクロデキストリ
ンの例には、含イオウシクロデキストリン、含窒素シク
ロデキストリン、アルキル化（例えば、メチル化）シク
ロデキストリン、例えば、シクロデキストリン（例λば
β−シクロデキストリン）のモノ、ジもしくはトリメチ
ル誘導体およびヒドロキシアルキル（例＾ば、ヒドロキ
シプロピル）シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンがある。ヒドロキシ
アルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）シクロデキス
トリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンが特に適することが見出されている。

特に好ましい化合物Ａのシクロデキストリン複合体は、
化合物Ａとβ−シクロデキストリンとがｌ：１のモル比
であるβ−シクロデキストリン複合体である。

化合物へのシクロデキストリン複合体およびこれを含む
薬用処方物は、英国特許出願第８８２９７９３号に記載
されている。シクロデキストリン複合体は、化合物Ａま
たはその塩酸塩をシクロデキストノンと水もしくは水と
混和可能な有機溶媒（例えば、メタノールのようなアル
コール）のような適当な溶媒中で混合することにより製
造することができる。反応は、０°Ｃないし８０℃の範
囲のいずれの温度でも起こるが、好ましくは、混合物を
室温に保ち、この混合物を減圧下に濃縮するか冷却する
ことによって、目的とする複合体を得る。有機溶媒の水
との混合比は、出発原料および生成物の溶解度に従い適
宜変化させる。好ましくは、化合物Ａまたはその塩酸塩
のモルあたり１ないし４モルのシクロデキストリンを用
いる。

化合物Ａのシクロデキストリン複合体を含む薬用処方物
は、従来法に従い、複合体を一種またはそれ以上の薬用
担体または附形剤と混合するによって製造できる。この
ような一般法は、例えば、英国特許公告第２０９７３９
７号や同第２１２７４０６号に記載されている。

化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒
和物もしくはシクロデキストリン複合体が、水性処方物
として、特に非消化管経路（例えば、血管内）に用いら
れる場合には、組成物は、英国特許公告第２０９７３９
７号や同第２１２７４０６号に記載の一般法に従い製造
することができる。あるいは、水性処方物は、化合物Ａ
、より好ましくは。

その塩酸塩をシクロデキストリンおよび一種またはそれ
以上の薬用担体もしくは附形剤と後述する実施例に記載
のように混合することにより製造できる。好ましくは、
化合物Ａまたはその塩酸塩を水に溶解し、これに残りの
成分を加える。

水性組成物における化合物Ａまたはその塩酸塩のシクロ
デキストリンとのモル比は、便宜には、ｌ：ｌないしｌ
：３の範囲である。

好ましくは、水性処方物は、化合物Ａの塩酸塩とβ−シ
クロデキストリン（またはその水和物）からなり、処方
物は、化合物Ａの塩酸塩１モルあたり少なくとも約１．
２モル（例えば、１．２ないし２モル）のβ−シクロデ
キストリンを含む。ｐＨはおよそ生理的ｐＨの範囲であ
る。好ましくは、モル比は、約Ｌ：１．４とする。

血栓崩壊剤および化合物Ａまたはその生理的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合
体の正確な投与量は、もちろん、患者または被治療動物
の年令や体重、治療を必要とする具体的な状況や症状お
よび投与の経路のような多くの要因によって決まる。し
かし、化合物Ａまたはその生理的に受容可能な塩もしく
は溶媒和物もしくはシクロデキストリン複合体の場合、
効果的な経口投与量は、−日当たり患者の体重を基準と
して、０．０５ないし２０ｍｇ／ｋｇ好ましくは、同０
．０５ないし５ｍｇ／ｋｇ　　の範囲であろう。

非消化管経路、特に注射（例えば、血管内に）により投
与するのに適した上記水性処方物における化合物Ａまた
はその塩酸塩の濃度は、便宜には遊離塩基換算で０．１
　＝　１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．１〜５　ｍｇ／ｍ
ｌの範囲である。水性処方物が血管内に注射によって投
与される場合、その濃度は、好ましくは、遊離塩基換算
で、１ｍｇ／ｍｌである。必要ならば、濃度をより高く
し、使用に先立って、例えば等張合塩水やデキストロー
スもしくはマンニトール溶液で希釈してもよい。便宜に
は、注射用溶液は、適量の投与量（例えば、工ないし１
００ｍ１　）にして供与する。連続注入に適した希釈液
は、遊離塩基換算で０．Ｏ１〜０．２ｍｇ／ｍｌの濃度
の化合物Ａまたはその塩酸塩を含有する。連続注入用溶
液は、このままのかたちで、例えば、５０〜ｌｏｏｍｌ
のパックで供与してもよいし、使用する前に、例えば等
張合塩水やデキストロースもしくはマンニトール溶液で
希釈することとして、より濃縮したかたちで供与しても
よい。あるいは少量の濃縮溶液（例えば０．１〜５ｍｇ
／ｍｌ　）を便宜には０．５ないし９．９ｍｌ／時間の
割合の連続注入に用いてもよい。

上記の水性処方物はまた、経口投与（例えば、カプセル
、シロップまたは溶液として）にも用いることができる
。経口使用に適した処方物の製造法は当業者の知るとこ
ろであり、英国特許公告第２０９７３９７号や同第２１
２７４０６号および後述の実施例に記載の方法におおむ
ね従えばよい。

血栓崩壊剤の場合の服用および服用割合は、血栓崩壊剤
が血栓性障害の治療のためにだけ投与されているならば
、おおむね、使用しようとする服用および服用割合に対
応する。ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼの場合
には、多様な血栓性障害に有効な投与量の範囲が既に確
立されている。

ストレプトキナーゼ／プラスミノーゲン複合体の場合、
中程度の大きさの血栓を有する患者は、おおむね−日当
たり患者の体重を基準としてｏ、　ｉｏないし１．Ｏｍ
ｇ／ｋｇの投与を、−日８回までの注射もしくは注入に
より受ける。ウロキナーゼについて記載された服用およ
び服用割合は、おおむねプロウロキナーゼについても十
分にあてはまる。閉塞された動脈または静脈を完全に清
適するためには、標準的には、通常約４０００ＩＵ／ｋ
ｇ／時間以上の割合でプロテアーゼ抵抗性プロウロキナ
ーゼを血管内に注入する。ｔ−ＰＡの場合には有効な服
用量は、１５０゜０００ないし４５０，０００　Ｉｕ／
ｋｇ／時間の範囲であろうが、血栓症の状態によっては
より少量でもよい。例えば、深部血管血栓症や急性の脳
溢血、あるいは既に再清適した冠状動脈の開通を維持す
るような場合である。こうした場合、有効な服用量は、
おおむね７，０００ないし３６，０００　ＩＵ／ｋｇ／
時間の範囲であろう。

［発明の具体的開示］ 以下の実施例は本発明を例示するためのものであって、
いかなる意味でも、本発明をこれに限定するものではな
い。

（ｉ）塩基５０ｍｇに等価な化合物Ａの塩酸塩を３５ｍ
１の注射適合水に溶解したものをつ（す、これにそれぞ
れ１４３ｎ＋ｇ　、　１６６ｍｇ　、　２３８ｍｇのβ
−シクロデキストリン水和物を加えた。この溶液を０．
０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に滴定！ＰＩ整
し、注射適合水で全ｆｉｓＯｍｌに調整した。

溶液は濾過により滅菌し、バイアルまたはアンプルに充
填が可能である。

（ｉｉ）塩基５０ｍｇに等価な化合物Ａの塩酸塩を約２
５ｍ１の注射適合水に溶解した。これに１６６ｍｇのβ
−シクロデキストリン水和物を溶解し、得られた溶液に
０．０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液とｐＨ７，０の燐酸
緩衝液２．５ｍｌを加えてｐＨ６に滴定調整した。

４５０ｍｇの食塩をこの溶液に加え水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７に滴定調整した。溶液はさらに注射適合水
で全ｉ１ｓＯｍｌに調整した。この溶液の一部を取り、
ガラス製バイアルに充填し、ゴム栓および金属性オーバ
ーシールを施した。次いで、オートクレーブで滅菌した
。

（ｉｉｉ）塩基５０ｍｇに等価な化合物Ａの塩酸塩を約
２５ｍ１の注射適合水に溶解し、これに１７０ｍｇのヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加えた。

次いで、マンニトール２．５ｇを加え、この溶液を０．
０２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に滴定調整した
。ｐＨ６，０燐酸緩衝液５　、　Ｏｍｌをこの溶液に加
え、注射適合水で全量５０ｍ１に調整した。溶液を濾過
しガラス製バイアルに充填し、ゴム栓および金属性オー
バーシールを施した。次いで、オートクレーブで滅菌し
た。

（ｉｖ）塩基５０ｍｇに等価な化合物への塩酸塩を約２
５ｍ１の注射適合水に溶解した。これに１６６ｍｇのβ
−シクロデキストリン水和物およびマンニトール２．５
ｇを溶解させ、この溶液を０．０２Ｍの水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ６に滴定調整した。４６ｍｇの燐酸水素ナ
トリウムおよび５ｍｇの燐酸二水素ナトリウムを注射適
合水に溶解した。この溶液を先の粗製溶液に加え、注射
適合水で全１５０ｍ１に調整した。溶液を濾過しガラス
製バイアルに充填し、密栓した後オートクレーブで滅関
した。

（ｖ）塩基５０ｍｇに等価な化合物への塩酸塩を約２５
ｍ１の注射適合水に溶解したものをつくり、これに（ａ
Ｈ４３ｍｇのα−シクロデキストリン、（ｂ）　１９０
ｍｇのγ−シクロデキストリン、（ａｌ１１９ｍｇのβ
−シクロデキストリンと１３６ｍｇのγ−シクロデキス
トリンの混合物をそれぞれ加えた１次いで、それぞれに
マンニトール２．５ｇを加え、この溶液を０．０２Ｍの
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に滴定調整した。　ｐＨ
６，０ｔｊＡ酸Ｍ衝液５．Ｏｍｌをそれぞれの溶液に加
え、注射適合水でそれぞれ全量５０ｍ１に調整した。溶
液を濾過しガラス製バイアルに充填し、ゴム栓および金
属性オーバーシールを施した。

３、．２５ｇのショ糖を必要最低量の純水に溶解する。

塩基２．５ｍｇに等価な化合物への塩酸塩、次いで、９
ｍｇのβ−シクロデキストリンを撹拌しながら加え、ク
エン酸でｐＨ４，５に調整する。さらに撹拌を続けな−
がらメチルヒドロキシ安息香酸ナトリウムＳｍｇとプロ
ピルヒドロキシ安息香酸ナトリウム２ｍｇの溶液、そし
て最後に必要量の液体オレンジ香料を加える。液量を純
水でほぼ全１に整え、さらに撹拌する。ｐＨを調べて、
必要ならば、クエン酸で９１１４．５に調整する。純水
で全１１５．Ｏｍｌとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ア）［１￥Ｒ￥−［１α（￥Ｚ￥），２β，３β
   ，５α］］−（＋）−７−［５−［［（１，１′−ビフ
   ェニル）−４−イル］メトキシ］−３−ヒドロキシ−２
   −（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−ヘプテ
   ン酸またはその生理的に受容可能な塩もしくは溶媒和物
   もしくはシクロデキストリン複合体；と （イ）血栓崩壊剤 とを血栓性障害の治療もしくは予防のために個別的にま
   たは人体内において併存するように組み合わせて用いる
   ため医薬品の製造に使用する方法。 ２、化合物（ア）と（イ）とを個別的に用いる請求項第
   １項に記載の使用方法。 ３、請求項第１項のように定義された化合物（ア）と（
   イ）とからなる薬用組成物。 ４、化合物（ア）が塩酸塩である先行するいずれかの請
   求項に記載の使用方法または組成物。 ５、化合物（イ）がキナーゼ・プラスミノーゲン活性化
   剤である先行するいずれかの請求項に記載の使用方法ま
   たは組成物。 ６、化合物（イ）がストレプトキナーゼである先行する
   いずれかの請求項に記載の使用方法または組成物。 ７、化合物（イ）がアシル化ストレプトキナーゼ／プラ
   スミノーゲン複合体である請求項第１項ないし第５項に
   記載の使用方法または組成物。 ８、化合物（ア）が塩酸塩であり経口または非消化管経
   路の投与に適する請求項第２、４、５、６および７項に
   記載の使用方法。 ９、化合物（ア）が塩酸塩であり血管内への投与に適す
   る請求項第２、４、５、６、７および８項に記載の使用
   方法。 １０、先行する請求項に定義する化合物（ア）を一方に
   他方に化合物（イ）を入れたヒトの血栓性障害の治療お
   よび予防に用いる二容器の包装物。 １１、ヒトの血栓性障害の治療および予防において（ア
   ）と（イ）の両方を使用するための指示に関する請求項
   第３項ないし７項に記載の組成物もしくは請求項第１０
   項に記載の包装物または請求項第１項に定義する（ア）
   もしくは（イ）。 １２、先行する請求項に定義する（ア）と（イ）の両方
   を加療時の人体内において併存するようにした使用方法
   。 １３、先行する請求項に定義する（ア）と（イ）の両方
   を血栓性障害の治療および予防をする際の人体内におい
   て併存するようにした使用方法。