JPH02292259A - ４―アルコキシアルキル―４―アミノフェニルピペリジンとその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、静脈注射用鎮痛剤又は麻酔剤として有用な４
−アルコキシアルキル−４−アミノフエニルピペリジン
及びＮ−フェニルーＮ−（４−アルコキシーアルキルピ
ベリジン−４−イル）アミド及びこれらの誘導体の製造
方法に関する。

〔従来の技術〕

幾つかの特許には、治療に活性を有するある種のＮ−フ
ェニルーＮ−（４−アルコキシアルキルビペリジン−４
−イル）アミドが開示されている．例えば、ヤンセン（
Ｊａｎｓｓｅｎ）らのヤンセンファーマシューティカル
ズＮ．Ｖ．（　ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ　Ｎ．Ｖ．）に譲渡された米国特許第３．９９
８．８３４号には、鎮痛剤として有用で、ピペリジン環
に４一低級一アルコキシメチル置換基を有するある種の
Ｎ−フェニルーＮ　−　（　（Ｎ−ヘテ０サイク’Ｊ　
７ク）ビペリジン−４−イル〕アミド化合物が開示され
ている．ファン（Ｉｌｕａｎｇ）らのＢＯＣグループに
譲渡された米国特許第４．５８４，３０３号にも、鎮痛
剤として有用な、ピペリジン環に４一低級一アルコキシ
メチル置換基を有するある種の４−アルコキシアルキル
置換Ｎ−フエニルーＮ−（（Ｎ−へテロサイクリック）
ビペリジン−４一イル〕−アミド化合物が開示されてい
る．これらの従来技術の化合物における４一低級一アル
コキシメチルピベリジン環置換基は、適当なＮ一置換−
４−ピペリドン化合物を適当に置換されたアニリン化合
物及びアルカリ金属シアン化物と反応させることにより
導入する。得られたニトリル誘導体をその後対応するア
ミドに加水分解し、次に対応する酸に加水分解し、その
後エステル化し、水素化試薬で対応するアルコールに還
元し、次いでＯ−アルキル化する。

Ｖ，Ｈ，ローウエルらは、鉦■肚旦Ｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　＋上土．１１２９−１
１３９（１　９　８　４）で、ニトリル基、アミド基、
又は酸クロリド基を有するある種の化合物同様、カルボ
ニル基、ハリド基、又はエポキシド基を有するある種の
化合物への添加の際に有用な合成試薬としてメトキシメ
チルフエニルスルフイドである〔（メトキシメチル）一
チオ〕ベンゼンのα−Ｌｉ誘導体を使用して、対応する
アシル誘導体化合物を生成することを開示している。

〔発明の解決すべき課題〕

本発明は、以下の工程を有する４−アルコキシアルキル
−４−アミノフエニルピペリジン化合物の製造方法に関
する。

（ａｌ　　Ｎ−置ｔＡ　４−ピペリドン化合物をアニリ
ン化合物と反応させてシソフ塩基化合物を生成し、（ｂ
）　　シッフ塩基化合物をアニオン安定基を有するアニ
オン性試薬と反応させて、アミン化合物を生成し、及び （Ｃｌ　　工程（ｂｌのアミン化合物を還元剤で還元し
て、アニオン安定基を置換する。

工程（ｂ）のアニオン性試薬は下記の一般式を有する： Ｘ−ＣＹＭ−Ｚ （式中、Ｘはアニオン安一定基から成る群より選ばれ、
Ｙは水素及び低級アルキル基から成る群より選ばれ、Ｚ
は低級アルコキシ基及びフェニルメトキシ基から成る群
より選ばれ、Ｍはアルカリ金属及びアルカリ土類金属か
ら成る群より選ばれる金属原子である。） 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、以下の工程を有する４−アルコキシアルキル
−４−アミノフエニルピペリジン化合物の製造方法に関
する。

（ａ）　　Ｎ一置喚４−ピペリドン化合物をアニリン（
アミノフェニル）化合物と反応させて、シッフ塩基化合
物を生成し、 （ｂ）　　シッフ塩基化合物をアニオン安定基を有する
アニオン性試薬と反応させて、アミン化合物を生成し、
及び （Ｃ）　　工程（ｂ）のアミン化合物を還元剤で還元し
てアニオン安定基を置換する． 好ましい実施ｔ４様において、本発明は、下記の一般式
を有する４−アルコキシアルキル−４−アミノフェニル
ピペリジン化合物及びＮ−アミノフェニルーＮ−　（４
−アルコキシアルキルピペリジン−４−イル）アミド誘
導体の製造方法に関する。

又は （式中、Ｒはフェニル基及び置換フエニル基から成る群
より選ばれ；Ｒｌは水素原子、低級アルキルカルボニル
基、低級アルケニル力ルポニル基、低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基、及びシクロアルキル力ルボニル
基から成る群より選ばれ；Ｒ２は水素原子、低級アルキ
ル基、シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキル
基、及びペテロ環式系低級アルキルから成る群より選ば
れ、及びＲ３は低級アルコキシ低級アルキル基及びフェ
ニルメトキシ低級アルキル基から成る群より選ばれる．
）本発明の方法により製造できる化合物のいくつかの便
利な製造ルートは、以下に示す周知のピペリドン出発物
質で始まる： 化合物（１）のＮ−（２−フエニルエチル）−４ビペリ
ドンは、Ａ．Ｈ．ベケソト、Ａ．Ｆ．キャセイとＧ．キ
ークがＪ．Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．　＋　Ｖｏ
ｌ．　ｌ　．ｐ．３７（１９５９）で公表した手順に従
って製造できる。化合物（２）のＮ−フェニルメチル−
４−ピベリドンは、Ｃ．Ｒ．ギャネリンとＲ，Ｇ．スピ
ソチがＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，　’＋　Ｖｏｌ．　８　
，　ｐ．　６　１　９　　（１９６５）に記載した、又
はＰ．Ｍ．キャラバテアスとＬ．グランバッハが、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．　，　Ｖｏｌ．　５，
ρ．９１３　（１９６２）に記載した手順により、類似
の方法で製造できる。

本発明の方法の１実施例においては、Ｎ−（２＝フェニ
ルエチル）−４−ピペリドン（ｌ）のようなＮ−Ｗ換４
−ピペリドン化合物をアニリン又は置換アニリンと反応
させ、シツフ塩基化合物（３）を生成している。

シソフ塩基化合物（３）と、メトキシメチルフェニルス
ルフィドのα一Ｌｉ誘導体のようなアニオン性３ｉ（４
）が反応して、化合物（５）の４−アミノフエニルー４
−（１−チオフェニル−１−メトキシメチル）−Ｎ−　
（２−フェニルエチル）ピベリジンを生成する。

シッフ塩基化合物（３）をその後、下記の一般式を有す
るアニオン性試薬（４）と反応させる。

Ｘ　−　Ｃ　Ｙ　Ｍ　−　Ｚ　　　　　　　　（４）（
式中、Ｘはアニオン安定基から成る群より選ばれ、Ｙは
水素原子及び低級アルキル基から成る群より選ばれ、Ｚ
は低級アルコキシ基及びフェニルメトキシ基から成る群
より選ばれ、Ｍはアルカリ金属及びアルカリ土類金属か
ら成る群より選ばれる金属原子であり、及びＣは炭素原
子である。）ＳＣ．Ｉｌ， アミン化合物（５）をその後、適当な還元剤、例えば、
水素化ｎ−トリブチルスズのような適当な還元剤で還元
し、チオフェニルアニオン安定基を置換し、４−アミノ
フエニルー４−メトキシメチル−Ｎ−　（２−フエニル
エチル）ピベリジン（６１　ヲ得る． ＳＣ４Ｈｓ 畜 化合物（６）を適当な酸ハロゲン化物（例えば、Ｒ　Ｉ
　ＣＯＣ　ｒｔ　）又は酸無水物（例えば、（Ｒ＋ｃｏ
）ｚＯ）と反応して、窒素原子上に所望のＲ，碁を導入
し、これにより、以下に示す反応スキームに従って化合
物（！）を得ることができる． （式中、Ｒｔ，　Ｒｚ、及びＲ，は上記に定義した通り
である．） 本発明のアニオン性試薬は下記の一殼弐を有する： Ｘ　−　Ｃ　Ｙ　Ｍ　−　Ｚ　　　　　　　　（４）こ
こで、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｍ及びＣは以下に定義する通りであ
る： 式（４）中、Ｘはアニオン安定基から成る群より選ばれ
る．本発明のア二オン安定基は、隣接炭素原子Ｃ上の陰
電荷を安定し、炭素原子Ｃが式（３）のシソフ塩基化合
物に付加できるような陰性基である。

適当なアニオン安定基は、チオフェニル基（Ｃ６０ＳＳ
−）、スルフィニルーフエニルＭ　（Ｃ，ＨＳＳＯ−）
　、スルホニルフェニル基（ＣｉｔｌｓＳＯｇ　−　）
　、他のチオアリール基、スルフィニルアリール基、及
びスルホニルアリール基等、及びｔ−アルキルチオ基か
ら成る群より選んでよい。好ましい実施態様において、
アニオン安定基はチオフェニル基又はスルホニルフヱニ
ル基である。

上記式（４）のＹは、水素原子及び低級アルキル基から
成る群より選ばれる．好ましい実施態様において、Ｙｌ
は、水素原子、メチル基、及びエチル基から成る群より
選ばれる．より好ましい実施態様において、Ｙ基は水素
原子又はメチル基である．上記式（４）のＺは、低級ア
ルコキシ基及びフェニルメトキシ基から成る群より選ば
れる．好ましい実施態様において、Ｚ基は、メトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロバノキシ基、及びフェニルメト
キシ基から成る群より選ばれる。より好ましい実施態様
において、Ｚ基はメトキシ基又はエトキシ基である． 上記式｛４｝のＭは、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属から成る群より選ばれる金属原子である。

好ましい実施態様において、Ｍはリチウム、ナトリウム
、及びカリウムから成る群より選ばれる．より好まいし
実施態様において、Ｍはリチウム又はナトリウムである
。

好ましい実施態様において、式（４）のア二オン性試薬
は、メトキシメチルフェニルスルフィドのαＬｉ誘導体
Ｃ＆ｌｌｓＳＣＨＬｉＯＣｌｌｚ、及びメトキシメチル
フェニルスルホキシドのα−しｉ誘２ＪＩＣｂｌｌｓＳ
ＯｚＣＩＩＬｉＯＣｔｌｚから成る群より選ばれるが、
前者が特に好ましい． シッフ塩基化合物（３）は（Ｉ）型の化合物を製造する
広い範囲の化合物から選択できる。（１）型の適当な化
合物は以下に述べる． アニオン性試薬（４）のシ７フ塩基化合物（３）への付
加を行なうのに適した反応条件は、例えば、Ｖ．Ｈ．ロ
ーウエルらのＳ　ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏ＋＊ｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ　，１↓，１１２９−１１３９　（１９８
４）に記載されているが、この開示は本明細書に参考の
ため引用する． 本発明に適した還元剤としては、Ｒａｎｅｙニソケル、
水素化金属、及びナトリウムアマルガムが挙げられる．
適当な水素化金属としては、水素化ｎ−トリブチルスズ
と水素化トリフェニルスズが挙げられる．好ましい実施
態様において、還元剤は水素化二一トリブチルスズ及び
水素化トリフェニルスズから成る群より選ばれる． 所望のＲｚ置換基がフェニルエチル基でない場合には、
異なるＲ１基を有する本発明の化合物の一つの製造手順
は、以下のスキームに従って、《２）型の化合物で始ま
ることになる． ＳＣ．ＨＳ Ｃ　．　Ｉ１　５ 化合物（７）のフエニルメチル基は、水添分解により、
又は塩化蟻酸１−クロロエチルと反応させ、次いでメタ
ノールで加水分解することにより脱離することができる
。（８）型の第２アミンの製造は、Ｐ．Ｇ．｝−１．　
ファンデールらのＡｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．釘四
Ｌ麹互，，−１６，　ｐ．１５２１，　（１９７６）及
びＲ．Ａ．オロフソンらのム敗Ｌ助叩．．４９１ｐ．２
０８１−２０８２　　（１９８４）に記載されている。

フエニルメチル基は、化合物（８）を適当な反応性分子
Ｒ２Ｘ（式中、Ｘは塩素、臭素、又はヨウ素のようなハ
ロゲン原子又は、１・ルエンスルホネ−ト、フェニルス
ルホネート、メチルスルホネ−ト、等の反応性等価物で
ある）と反応させることにより所望のＲ２置換基で置換
し、以下に例示する反応スキームに従って化合物（１）
を得る：Ｃ．ｌＩＳ ＣＪｓ ＣＪｓ Ｒｚ　　Ｘと（８）型のピペリジニル中間体との反応は
、不活性有機溶剤、例えば、芳香族炭化水素、４ーメチ
ル−２−ベンタノン等のケトン、１．４−ジオキサン、
ジエチルエーテル、テトラヒド口フラン、１．２−ジメ
トキシエタン等のエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で行うことができる。アルカリ金属炭酸塩の
ような適当な塩基の付加は、反応中に発生する酸を中和
するために利用できる。ヨウ化アルカリ金属のようなヨ
ウ化物塩の添加も適当である。反応混合物の温度は、適
当ならば、反応速度が増加するように上げても構わない
。

（！）型の化合物には様々な治療薬、特にヒトの麻酔又
は鎮痛のために使用されるサフエンタニル（ｓｕｆｅｎ
ｔａｎｉｌ　；　１　　　（　２　　（　２−チェニル
）エチル）−４−　（メトキシメチル）−４−（Ｎ−フ
エニルブロビオンアミド）ビベリジン）及びアルフエン
タニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ　；　１　−　（　２　
　　（　４−エチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソー
ＩＨ−テトラゾール−１−イル）エチル）−４−　（メ
トキシメチル）−４−　（Ｎ−フェニルプロビオンアミ
ド）ビペリジン）があり、この化合物の製造手順は、フ
ァンらの米国特許第４．５８４．３０３号、及びヤンセ
ンらの米国特許第３，９９８，８３４号（これらの特許
は本明細書に参考として引用する）に詳細に開示されて
いる。

本発明の方法により製造できる化合物は、所望の鎮痛活
性を有する。特に、これらの化合物は、中枢神経抑制効
果、例えば鎮痛、催眠、鎮静、痛みの闇値上昇、及びバ
ルビツレート及び／又は一般の麻酔剤の増強作用を生し
る。これらの化合物のいくつかのものは、速効性で活性
の持続時間の短い、非常に有力な鎮痛作用を有する。こ
れらの性能は、麻酔学などで、短い時間で７１１１痛を
排除しなければならないような状況で、非常に望ましい
ものである。好ましい化合物は、フェンタニール、Ｎ−
フエニルーＮ−　（１−　（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニル〕プロパンアミドと比較した場合、高投
与量における硬直を減少し、優れた運動調節回復、又は
少ない呼吸鎮静及び／又は心臓血管抑制作用を提供する
。

上述したように、本発明は、４−アルコキシアルキル−
４−アミノフェニルーピペリジン化合物の製造方法に関
する。好ましい実施態様において、本発明は、光学活性
異性体を含む、下記の一般式を有するある種のオピオイ
ド４−アルコキシーアルキルー４−アミノフエニルピペ
リジン化合物及びＮ−アミノフエニルーＮ−（４−アル
コキシアルキルピペリジン−４−イル）アミド誘導体の
製造方法に関する。

（式中、Ｒはフェニル基及び置換フェニル基から成る群
より選ばれ；Ｒｌは水素原子、低級アルキルカルボニル
基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルコキシ低級
アルキルカルボニル基及びシクロアルキルカルボニル基
から成る群より選ばれ；Ｒ２は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキル基
、及びペテロ環系低級アルキル基から成る群より選ばれ
；及びＲ，は低級アルコキシ低級アルヰル基及びフェニ
ルメトキシ低級アルキル基から成る群より選ばれる．上
式（１）のＲ基は、フェニル基及び置換フェニル基から
成る群より選ばれるアリール碁であり、ここでフェニル
基上の置換基は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、及びこれらの組合せから成る
群より独立に選ばれる。好ましい置換基は、フッ素原子
及びメトキシ基から成る群より選ばれる。フエニル環に
置換基が結合するのに好ましい部位は、２（オルト）位
である。好ましい実施態様において、Ｒ基は、フェニル
基、２−フルオロフエニル基及び２−メトキシフエニル
基から成る群より選ばれる。

上式（Ｉ）のＲ，基は水素原子、低級アルキルカルボニ
ル基、低級アルケニルカルポニル基、低級アルコキシ力
ルボニル基及びシクロアルキル力ルボニル基で、各アル
キル基は２〜６個の炭素原子を有するものから成る群よ
り選ばれる。好ましい実施態様において、Ｒ，基はエチ
ル力ルボニル基、エテニルカルボニル基、メトキシメチ
ルカルボニル基及びα−メトキシエチルカルボニル基か
ら成る群より選ばれる。

上式（１）のＲ！基は、水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキルメチル基、フエニル低級アルキル基、及び
ヘテロ環系低級アルキル基から成る群より選ばれる。フ
エニル低級／アルキル碁は未ｔｌＡでも置換していても
よく、ここでフェニル環上の置換基は、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、低級アルキル基及びこれらの組合せ
から成る群より選ばれる。ヘテロ環低級アルキル環系は
５〜６員環の単環式へテロ環低級アルキル環系及び多環
系の各環が５〜６員環である融合環二環式及び三環式へ
テロ環低級アルキル環系から成る群より選ぶことができ
る。ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から成る群より選
ばれる。

好ましい実施態様において、ヘテロ環、低級アルキル環
系は、ピロール低級アルキル、ピラゾリル低級アルキル
、イミダゾリル低級アルキル、イミダゾリニル低級アル
キル、イミダゾリル低級チオアルキル、トリアゾリル低
級アルキル、トリアゾリル低級チオアルキル、テトラゾ
リル低級アルキル、テトラゾリル低級チオアルキル、チ
ェニル低級アルキル、チェニル低級オキシアルキル、チ
ェニル低級ヒドロキシアルキル、フラニル低級ヒドロキ
シアルキル、チアゾリル低級アルキル、オキサゾリル低
級アルキル、チアジアゾリル低級アルキル、オキサジア
ゾリル低級アルキル、ピリジン−１−イル低級アルキル
、ピリジン−３−イル低級アルキル、ビリジン−４−イ
ル低級アルキル、ビペリジニル低級アルキル、ピリミジ
ニル低級アルキル、ビリダジニル低級アルキル、トリア
ジニル低級アルキル、インドリル低級アルキル、イソイ
ンドリル低級アルキル、ペンズイミダゾリル低級アルキ
ル、ペンゾビラゾリル低級アルキル、ペンズオキサゾリ
ル低級アルキル、ペンゾピラニル低級アルキル、ペンゾ
ジオキサニル低級アルキル、ペンゾチアジニル低級アル
キル、キナゾリニル低級アルキル、プリニル低級アルキ
ル、フタリミジル低級アルキル、ナフタレンカルボオキ
サミジル低級アルキル、及びナフタレンースルファミジ
ル低級アルキルから成る群より選ばれる．ヘテロ環は未
置換でも置換されていてもよく、ここで置換基は、ハロ
ゲン原子、酸素原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級
チオアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、アリール
基、ハロゲン化アリール基、ヘテロ環、及びこれらの組
合せから成る群より独立に選ばれる．好ましい実施態様
において、置換基はフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子
、酸素原子、二トロ基、アミノ基、カルボニル基、エト
キシ力ルボニル基、メチル基、エチル基、イソプロビル
基、メトキシ基、チオメチル基、トリフルオロメチル基
、フェニル基、モルホリニル基及びこれらの組合せから
成る群より選ばれる。

低級アルキル基は１〜７個の炭素原子を含む技分れして
いるあるいはしていない炭化水素基から成る群より選ば
れる。低級アルキル基は置換していても未置換でもよく
、酸素原子、水酸基、硫黄原子、及びこれらの組合せか
ら成る群より独立に選択される置換部を有する。好まし
い実施態様においては、低級アルキル基はメチル基、エ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、２−オキソエチル基
、及び２−チオエチル基から成る群より選ばれる。

より好ましい実施態様において、ヘテロ環低級アルキル
環系はチアゾリル低級アルキル、これは４位が低級アル
キル基で置換可能である、４．５−ジヒドロ−５−オキ
ソーＩＨ−テトラゾール−１−イル低級アルキル、これ
は４位が低級アルキル基で置換可能である、及びチェニ
ル低級アルキルから成る群より選ばれる。

上式（１）のＲ，基は低級アルコキシ低級アルキル基及
びフエニルーメトキシ低級アルキル基から成る群より選
ばれる。好ましい実施態様において、Ｒ，基はメトキシ
メチル基、エトキシメチル碁、メトキシエチル基及びエ
トキシエチル基から成る群より選ばれる．より好ましい
実施Ｂ様において、Ｒ３基はメトキシメチル基である。

大変好ましい実施態様において、本発明は、一般式（１
）中、Ｒが未置換フェニル基で、Ｒ，がエチルカルボニ
ル基で、Ｒ２が２−（２−チェニル）エチル基及び２−
（４−エチル−４．５−ジヒドロ−５−オキソーＩＨ−
テトラゾール−１−イル）エチル基から成る群より選ば
れ、Ｒ，はメトキシメチル基であるある種のオビオイド
Ｎ−アミノフエニル−Ｎ−（４−アルコキシアルキルピ
ベリジン−４−イル）アミドの製造方法に関する。

「低級アルキル基」なる本明細書中に使用している用語
は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原
子を含む技分れしている又はしていない炭化水素基を意
味する。「低級アルコキシ基」なる本明細書中に使用し
ている用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４
個の炭素原子を含む技分れしている又はしていないハイ
ドロカルボキシ基を意味する．「低級チオアルコキシ基
」なる本明細書中に使用している用語は、１〜７個の炭
素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む枝分れし
ている又はしていないハイドロチオカルボキシ基を意味
する。「低級シクロアルキル基」なる本明細書中に使用
している用語は、３〜６個の炭素原子を含む環状アルキ
ル基を意味する。好ましいヘテロ環基は６〜１２個の炭
素原子を含み、ヘテロ環基に結合している上述の置換基
を含んでもよい。「ハロゲン原子」なる本明細書中に使
用している用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及
びヨウ素原子から成る化学的に関連ある元素を意味し、
好ましくはフッ素原子である。

少な《とも１個の不斉炭素原子を有する本発明の化合物
には、光学活性異性体が存在しうる。例えば、Ｒ２が２
−フェニル〜１〜ブロビル基又は１ーフエニル−２−プ
ロビル基等の化合物においてはピペリジニル窒素に隣接
する炭素は不斉炭素原子であり、それ故光学活性異性体
（エナンチオマー）が存在しうる。このような異性体は
、当業者に公知の方法でラセミ混合体から単離できる。

本発明を以下の実施例によりさらに例証するが、これは
本発明の化合物の製造を説明するだめのものであり、本
発明を制限するものではない。

Ｃ実施例〕 〔実施例１〕 ４−アミノフェニル−４−（１−チオフェニルピベリジ
ン 本実施例は、シッフ塩基化合物を製造し、ひき続きこの
シッフ塩基化合物をアニオン性試薬と反応させて本発明
に記載の中間体を製造する方法を例証する。

Ｎ−フエニルメチル−４−ピペリドン（３．７８ｇ　ｓ
　２　０　ｍｍｏｌｅ）、アニリン（１．８７ｇ，、２
　０ｍｍｏｌｅ）及びｐ−トルエンスルホンＭ（１００
ｍｇ）のベンゼン（５０ｍβ）溶液を加熱し、ディーン
ースタークウォータートラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
　ｗａｔｅｒ　ｔｒａｐ）を備えた二口フラスコ中で一
晩還流した。得られた赤味がかった茶色の反応溶液を真
空下濃縮し、シッフ塩基残留物を無水テトラヒド口フラ
ン（５０ＩＩＩ１！）に溶解した。

ｔ−フ゛チノレリチウム（２　４ｍｍｏｌｅ）のペンタ
ン？容液ヲメトキシメチルフェニルスルフィド（３．７
０ｇ、２　４ｍｍｏｌｅ）の無水テトラヒド口フラン（
１００ｌｌｌｅ）溶液に−７８゜Ｃで滴下した。滴下終
了後、得られた黄色がかった反応溶液を１時間、〜７８
℃で攪拌した。上記シンフ塩基溶液を、この攪拌したリ
チウム溶液に−７８℃で滴下した。得られた反応溶液を
−７８℃で１５分間、その後室温で２０分間攪拌した。

ＩＩｚＯ（１　０　０　ｍｌ）を加えて、反応溶液を急
冷した。得られた混合物を酢酸エチル（２Ｘｌ００ｍＡ
’）で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空下濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ
（シリカゲル；塩化メチレンで、次いで酢酸エチル／ヘ
キサン１：３で溶離した）、生成物である４−アミノフ
エニル−４−　（１−チオフェニル−１−メトキシメチ
ル）−Ｎ−フエニルメチルビベリジン（５．３５ｇ，１
　２．　８　ｍｍｏｌｅ）を収率６４％でコハク色オイ
ル状で得た。

〔実施例２〕 金物を製造する方法を例証する。

Ｆｌａｎｅｙ　−−　７ケル（湿時３８ｇ，Ｗ−２、エ
タノール、次いで酢酸エチルで洗浄した）を４−アミノ
フェニル−４−（１−チオフェニル−１−メトキシメチ
ル）−Ｎ−フエニルーメチルピペリジン（３．１０ｇ、
７．　４　ｍｍｏｌｅ）の酢酸エチル（１　０　０ｍｊ
２）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹
拌した．反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、濾過物
を真空下濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ
ーにかけ（シリカゲル；酢酸エチル）、生成物である４
−アミノフエニルー４−メトキシメチルーＮ−フェニル
メチルビベリジン（１．２７ｇ　％　４．　１　ｍｍｏ
ｌｅ）を５５％の収率で無色オイル状で得た。

〔実施例３］ 本実施例は、実施例１の中間体中のチオフェニルアニオ
ン安定基を置換して、本発明に記載の化本実施例は、実
施例１の中間体中のチオフェニルアニオン安定基を置換
して、本発明に記載の化合物を製造する別の方法を例証
する。

温度計、マグネチックスターラ、及び乾燥窒素ガスイン
レフトチューブを連結したコンデンサーを取り付けた５
１３ツロ丸底フラスコに８　９．　７　ｇ（　０．　２
　１　４　ｍｏｌｅｓ）の４−アミノフェニルー４一（
チオフェニルーメトキシメチルーＮ−フエニルメチルピ
ペリジン、３．　０　ｇ　（　１　８　ｍｍｏｌｅｓ）
のアゾビスイソブチロニトリル、１．２１のトルエン、
及び３　０　７．　１　ｇ　（１．０　２　３ｍｏｌｅ
ｓ）の水素化ｎ一トリブチルスズを充填した。この反応
混合物をゆっくり加熱し、１時間に渡って還流し、その
後この温度を２２時間維持した。５０ｎ＋ｆの濃塩酸と
５０ＩＩｌのメタノールの溶液を加えてこの反応混合物
を約０〜約５℃の温度に急冷した。混合物に２０％水酸
化ナトリウム溶液（２　５　０　ｇ）を加えてアルカリ
性にした。乳化した水層をトルエン（３×１５０ｍｌ）
で抽出した。有機層を集めて水（２×１５０１ＩＩ１）
で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮
した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ−（シ
リカゲル；酢酸エチル／ヘキサン、ｌ：９〜１：１）で
精製し、５６．５ｇ（８１．８％収率）の生成物である
４−アミノフエニル−４−メｌ・キシメチルーＮ−フエ
ニルメチルビベリジンを得た。

本明細書に記載した実施態様は単なる例示であって、本
発明の範囲から逸脱しない範囲で当業者は多くの変更及
び修正を行なうことができる。このような変更及び修正
は全て、特許請求の範囲に定義するように本発明の範囲
内に含まれるものとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、以下の工程を有する４−アルコキシアルキル−４−
   アミノフェニルピペリジン化合物の製造方法： （ａ）Ｎ−置換４−ピペリドン化合物をアニリン化合物
   と反応させて、シッフ塩基化合物を生成し： （ｂ）このシッフ塩基化合物をアニオン安定基を有する
   アニオン性試薬と反応させてアミン化合物を生成し；及
   び （Ｃ）工程（ｂ）のアミン化合物を還元剤で還元してア
   ニオン安定基を置換し； ここで工程（ｂ）のアニオン性試薬は下記の一般式を有
   する： Ｘ−ＣＹＭ−Ｚ （式中、Ｘはアニオン安定基から成る群より選ばれ；Ｙ
   は水素原子及び低級アルキル基から成る群より選ばれ；
   Ｚは低級アルコキシ基及びフェニルメトキシ基から成る
   群より選ばれ；Ｍはアルカリ金属及びアルカリ土類金属
   から成る群より選ばれる金属原子であり：及びＣは炭素
   原子である。） ２、Ｘがチオフェニル基、スルフィニルフェニル基、及
   びスルホニルフェニル基から成る群より選ばれる請求項
   １に記載の方法。 ３、Ｙが水素原子、メチル基、及びエチル基から成る群
   より選ばれる請求項１に記載の方法。 ４、Ｚがメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロパノキシ基
   、及びフェニルメトキシ基から成る群より選ばれる請求
   項１に記載の方法。 ５、Ｍがリチウム、ナトリウム、及びカリウムから成る
   群より選ばれる請求項１に記載の方法。 ６、アニオン性試薬がメトキシメチルフェニルスルフィ
   ド及びメトキシメチルフェニルスルホキシドのα−Ｌｉ
   誘導体から成る群より選ばれる請求項１に記載の方法。 ７、還元剤がＲａｎｅｙニッケル、水素化金属、及びナ
   トリウムアマルガムから成る群より選ばれる請求項１に
   記載の方法。 ８、還元剤が水素化￥ｎ￥−トリブチルスズ及び水素化
   トリフェニルスズから成る群より選ばれる請求項７に記
   載の方法。 ９、Ｎ−置換４−ピペリドン化合物がＮ−フェニルメチ
   ル−４−ピペリドン及びＮ−（２−フェニル−エチル）
   −４−ピペリドン）から成る群より選ばれる請求項１に
   記載の方法。 １０、４−アルコキシアルキル−４−アミノフェニルピ
   ペリジン化合物が下記の一般式を有する請求項１に記載
   の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはフェニル基及び置換フェニル基から成る群
   より選ばれ；Ｒ＿１は水素原子、低級アルキルカルボニ
   ル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルコキシ低
   級アルキルカルボニル基及びシクロアルキルカルボニル
   基から成る群より選ばれ：Ｒ＿２は水素原子、低級アル
   キル基、シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキ
   ル基、及びヘテロ環系低級アルキル基から成る群より選
   ばれ；及びＲ＿３は低級アルコキシ低級アルキル基及び
   フェニルメトキシ低級アルキル基から成る群より選ばれ
   る。） １１、Ｒがフェニル基、２−フルオロフェニル基及び２
   −メトキシフェニル基から成る群より選ばれ；Ｒ＿１が
   エチルカルボニル基、エテニルカルボニル基、メトキシ
   メチルカルボニル基及びメトキシエチルカルボニル基か
   ら成る群より選ばれ；Ｒ＿２が水素原子、低級アルキル
   基、シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキル基
   、ピロリル低級アルキル基、ピラゾリル低級アルキル基
   、イミダゾリル低級アルキル基、イミダゾリニル低級ア
   ルキル基、イミダゾリル低級チオアルキル基、トリアゾ
   リル低級アルキル基、トリアゾリル低級チオアルキル基
   、テトラゾリル低級アルキル基、テトラゾリル低級チオ
   アルキル基、チエニル低級アルキル基、チエニル低級オ
   キシアルキル基、チエニル低級ヒドロキシアルキル基、
   フラニル低級ヒドロキシアルキル基、チアゾリル低級ア
   ルキル基、オキサゾリル低級アルキル基、チアジアゾリ
   ル低級アルキル基、オキサジアゾリル低級アルキル基、
   ピリジン−１−イル低級アルキル基、ピリジン−３−イ
   ル低級アルキル基、ピリジン−４−イル低級アルキル基
   、ピペリジニル低級アルキル基、ピペリミジニル低級ア
   ルキル基、ピリダジニル低級アルキル基、トリアジニル
   低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、イソイン
   ドリル低級アルキル基、ベンズイミダゾリル低級アルキ
   ル基、ベンゾピラゾリル低級アルキル基、ベンズオキサ
   ゾリル低級アルキル基、ベンゾピラニル低級アルキル基
   、ベンゾジオキサニル低級アルキル基、ベンゾチアジニ
   ル低級アルキル基、キナゾリニル低級アルキル基、プリ
   ニル低級アルキル基、フタール−イミジル低級アルキル
   基、ナフタレンカルボオキサミジル低級アルキル基、及
   びナフタレンスルファミジル低級アルキル基から成る群
   より選ばれ；及びＲ＿３はメトキシメチル基、エトキシ
   メチル基、メトキシエチル基及びエトキシエチル基から
   成る群より選ばれる請求項１０に記載の方法。 １２、Ｒがフェニル基で；Ｒ＿１がエチルカルボニル基
   で；Ｒ＿２が２−（２−チエニル）エチル基及び２−（
   ４−エチル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テ
   トラゾール−１−イル）エチル基から成る群より選ばれ
   ；Ｒ＿３がメトキシメチル基である請求項１１に記載の
   方法。