JPH02289585A - 極性セファロスポリン誘導体およびその製法 - Google Patents
極性セファロスポリン誘導体およびその製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はセフエム環の3位においてアルキルチオキノリ
ニウムメチル基またはアルキルチオイソキノリニウムメ
チル基により置換された新規な極性セファロスポリン誘
導体、およびその製法に関する。これらの化合物はダラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対してきわめて良好な抗
微生物作用を示し、従って微生物感染の処置に適した薬
剤である。
ニウムメチル基またはアルキルチオイソキノリニウムメ
チル基により置換された新規な極性セファロスポリン誘
導体、およびその製法に関する。これらの化合物はダラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌に対してきわめて良好な抗
微生物作用を示し、従って微生物感染の処置に適した薬
剤である。
[発明の開示]
本発明は式■の極性セファロスポリン誘導体およびそれ
らの生理学的に受容しうる酸付加塩(式中、 Rlは水素原子、置換されていてもよいCIC −アル
キル、C −C −アルケニル、C −C −アル
キニル、C −C −シクロアルキル、C −C
−シクロアルキルーClC −アルキル、C 一〇 一
シクロアルケニル、よびnはそれぞれ0または1であり
、R3およびR4は同一かまたは異なり、水素原子、ア
リール、C,−C4−アルキル基であるか、またはそれ
らが結合している炭素原子と一緒にメチレンもしくはC
−C −シクロアルキリデン基を形成し、アルキ
ルおよびシクロアルキルはさらに1回または2回以上置
換されていてもよく;R5は基−CO R であり
、ここでR6は水素原子、Cl−C4−アルキル、−C
}{20−CIC4−アルキル、−CH200C−C,
− C4アルキル、または当量のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、アンモニウムもしくは有機アミン塩基であり
; R2はアルキルチオキノリニウム基またはアルキルチオ
イソキノリニウム基であり、これらはさらにC −C
6−アルキル(置換されていてもよl い)、C −C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチルまたはヒドロキシルなど他の基により置換され
ていてもよく、 R’0基はsyn位にある)に関する。
らの生理学的に受容しうる酸付加塩(式中、 Rlは水素原子、置換されていてもよいCIC −アル
キル、C −C −アルケニル、C −C −アル
キニル、C −C −シクロアルキル、C −C
−シクロアルキルーClC −アルキル、C 一〇 一
シクロアルケニル、よびnはそれぞれ0または1であり
、R3およびR4は同一かまたは異なり、水素原子、ア
リール、C,−C4−アルキル基であるか、またはそれ
らが結合している炭素原子と一緒にメチレンもしくはC
−C −シクロアルキリデン基を形成し、アルキ
ルおよびシクロアルキルはさらに1回または2回以上置
換されていてもよく;R5は基−CO R であり
、ここでR6は水素原子、Cl−C4−アルキル、−C
}{20−CIC4−アルキル、−CH200C−C,
− C4アルキル、または当量のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、アンモニウムもしくは有機アミン塩基であり
; R2はアルキルチオキノリニウム基またはアルキルチオ
イソキノリニウム基であり、これらはさらにC −C
6−アルキル(置換されていてもよl い)、C −C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチルまたはヒドロキシルなど他の基により置換され
ていてもよく、 R’0基はsyn位にある)に関する。
本発明は特に、各置換基が下記の意味をもつ化合物に関
する。
する。
R :水素原子、C −C −アルキル、好ましくはC
−C −アルキル、たとえばメチル、工チル、プロビ
ル、イソプロビル、ブチル、好ましくはメチルおよびエ
チル、特にメチル(アルキル基はハロゲン、C −C
−アルキルチオ、l6 C,−C6−アルキルオキシ、アリールまたはへテロア
リールにより1回または2回以上置換されていてもよい
)、C2−C6−アルケニル(ハロゲンにより1回また
は2回以上置換されていてもよい)、C −C −
アルキニル、C −Cシクロアルキル、C −C −
シクロアルキル−C −C −アルキル、C −C −
シクロアルl 6 4 7 味を有する) R2 :アルキルチオキノリニウム基 これらは、等しいかもしくは異なる他の基、たとえば下
記の基によって、好ましくは1〜3回、特に1皿または
2回置換されていてもよい:C,−C4−アルキル、特
にメチル、エチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、
ヒドロキシC,−C4−アルキル、特にヒドロキシメチ
ル、c,−c4−アルキルオキシーCl一04−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル;Cl −C4 −アルキル
オキシーC,−C4−アルキル、特にメトキシメチル;
C,−C6−アルコキシ、たとえばエトキシ、メトキシ
;ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素;ト
リフルオロメチルもし《はヒドロキシル; またはアルキルチオイソキノリニウム基これらはさらに
上記キノリニウム基と同様に置換されていてもよい。
−C −アルキル、たとえばメチル、工チル、プロビ
ル、イソプロビル、ブチル、好ましくはメチルおよびエ
チル、特にメチル(アルキル基はハロゲン、C −C
−アルキルチオ、l6 C,−C6−アルキルオキシ、アリールまたはへテロア
リールにより1回または2回以上置換されていてもよい
)、C2−C6−アルケニル(ハロゲンにより1回また
は2回以上置換されていてもよい)、C −C −
アルキニル、C −Cシクロアルキル、C −C −
シクロアルキル−C −C −アルキル、C −C −
シクロアルl 6 4 7 味を有する) R2 :アルキルチオキノリニウム基 これらは、等しいかもしくは異なる他の基、たとえば下
記の基によって、好ましくは1〜3回、特に1皿または
2回置換されていてもよい:C,−C4−アルキル、特
にメチル、エチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、
ヒドロキシC,−C4−アルキル、特にヒドロキシメチ
ル、c,−c4−アルキルオキシーCl一04−アルキ
ル、特にヒドロキシメチル;Cl −C4 −アルキル
オキシーC,−C4−アルキル、特にメトキシメチル;
C,−C6−アルコキシ、たとえばエトキシ、メトキシ
;ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素;ト
リフルオロメチルもし《はヒドロキシル; またはアルキルチオイソキノリニウム基これらはさらに
上記キノリニウム基と同様に置換されていてもよい。
アルキルチオは特にC−C4−アルキルチオ、たとえば
メチルーエチルー、プロピルー、イソプロピルー、n−
ブチルーまたはSee−ブチルーチオ、好ましくはメチ
ルーおよびエチルーチオ、特にメチルチオを意味する。
メチルーエチルー、プロピルー、イソプロピルー、n−
ブチルーまたはSee−ブチルーチオ、好ましくはメチ
ルーおよびエチルーチオ、特にメチルチオを意味する。
R2の好ましい例は下記のものである:2−,3−,4
−,5− 6−7−または8−メチルチオキノリニウ
ム;2−3− 4− 5−,6−,7−または8−
エチルチオキノリニウム;4−メチルチオ−7−トリフ
ルオロメチルキノリニウム.1−.3−,4−5−
6− 7−または8−メチルチオイソキノリニウムお
よび1.3−.4− 5− 6−7−または8−エ
チルチオイソキノリニウム。
−,5− 6−7−または8−メチルチオキノリニウ
ム;2−3− 4− 5−,6−,7−または8−
エチルチオキノリニウム;4−メチルチオ−7−トリフ
ルオロメチルキノリニウム.1−.3−,4−5−
6− 7−または8−メチルチオイソキノリニウムお
よび1.3−.4− 5− 6−7−または8−エ
チルチオイソキノリニウム。
従って本発明による好ましい化合物は、R1がメチルま
たはエチルであり、R2がメチルーまたはエチルチオキ
ノリニウムおよびメチルーまたはエチルチオイソキノリ
ニウム(これらのうちメチルチオ系の基が好ましい)で
あるものである。
たはエチルであり、R2がメチルーまたはエチルチオキ
ノリニウムおよびメチルーまたはエチルチオイソキノリ
ニウム(これらのうちメチルチオ系の基が好ましい)で
あるものである。
さらに本発明は式Iの化合物、およびそれらの生理学的
に受容できる酸付加塩の製造方法において、下記の工程
よりなる方法に関する:式■の化合物 または化合物■の塩類もしくは反応性誘導体(式中、R
1は前記の意味を有し、R7はアミノ基または保護され
たアミノ基であり、R8は式Iの基R2に対応するキノ
リン類またはイソキノリン類により置換しうる基である
)とこの型のキノリン類またはイソキノリン類を反応さ
せ、そしてa)場合により存在する保護基を脱離し、お
よび b)必要に応じ、得られた生成物を生理学的に受容でき
る酸付加塩に変換する。
に受容できる酸付加塩の製造方法において、下記の工程
よりなる方法に関する:式■の化合物 または化合物■の塩類もしくは反応性誘導体(式中、R
1は前記の意味を有し、R7はアミノ基または保護され
たアミノ基であり、R8は式Iの基R2に対応するキノ
リン類またはイソキノリン類により置換しうる基である
)とこの型のキノリン類またはイソキノリン類を反応さ
せ、そしてa)場合により存在する保護基を脱離し、お
よび b)必要に応じ、得られた生成物を生理学的に受容でき
る酸付加塩に変換する。
一般式Iの化合物が一般式■の化合物中のR8を基R2
に対応するキノリン類またはイソキノリン類により求核
置換することによって製造される場合、特に適切な基R
8は低級脂肪族カルボン酸、好ましくは1〜4個の炭素
原子を合むもののアシル基、たとえばアセトキシまたは
プロピオニルオキシ、特にアセトキシであり、これらは
所望により置換されていてもよく、たとえばクロロアセ
トキシまたはアセチルアセトキシである。本発明により
求核置換反応に用いられる一般式■の出発化合物は、好
ましくはR8がアセトキシであるものである。
に対応するキノリン類またはイソキノリン類により求核
置換することによって製造される場合、特に適切な基R
8は低級脂肪族カルボン酸、好ましくは1〜4個の炭素
原子を合むもののアシル基、たとえばアセトキシまたは
プロピオニルオキシ、特にアセトキシであり、これらは
所望により置換されていてもよく、たとえばクロロアセ
トキシまたはアセチルアセトキシである。本発明により
求核置換反応に用いられる一般式■の出発化合物は、好
ましくはR8がアセトキシであるものである。
R7が保護されたアミノ基の形である場合、適切なアミ
ノ保護基の例は下記のものである:所望により置換され
たアルキル、たとえばt−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル、p−メトキシベンジル、トリチル、ベンゾヒドリル
、好ましくはトリチル;トリアルキルシリル、たとえば
トリメチルシリル;所望により置換された脂肪族アシル
、たとえばホルミル、クロロアセチル、プロモアセチル
、トリクロロアセチルおよびトリフルオロアセチル、好
ましくはホルミル;または所望により置換されたアルコ
キシ力ルボニル、たとえばトリクロロエトキシカルボニ
ル、ペンジルオキシ力ルボニルまたはt−プチルオキシ
力ルボニル、好ましくはt−プチルオキシカルボニルお
よびペンジルオキシ力ルボニル;またはジメチルアミノ
メチレン。
ノ保護基の例は下記のものである:所望により置換され
たアルキル、たとえばt−ブチル、t−アミル、ベンジ
ル、p−メトキシベンジル、トリチル、ベンゾヒドリル
、好ましくはトリチル;トリアルキルシリル、たとえば
トリメチルシリル;所望により置換された脂肪族アシル
、たとえばホルミル、クロロアセチル、プロモアセチル
、トリクロロアセチルおよびトリフルオロアセチル、好
ましくはホルミル;または所望により置換されたアルコ
キシ力ルボニル、たとえばトリクロロエトキシカルボニ
ル、ペンジルオキシ力ルボニルまたはt−プチルオキシ
力ルボニル、好ましくはt−プチルオキシカルボニルお
よびペンジルオキシ力ルボニル;またはジメチルアミノ
メチレン。
置換反応後に、保護基をそれ自体既知の方法で、たとえ
ばトリチル基をカルボン酸、たとえば酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ギ酸により、またはペンジルオキシカルボニル
基を水添分解により脱離することができる。
ばトリチル基をカルボン酸、たとえば酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ギ酸により、またはペンジルオキシカルボニル
基を水添分解により脱離することができる。
式Iの反応生成物は反応混合物から常法により、たとえ
ば水相の凍結乾燥により、クロマトグラフィーにより、
または貧溶解性塩、たとえばヨウ化水素酸塩もしくはヒ
ドロチオシアン酸塩(hydrothiocyanat
o salt)として沈殿させることにより単離するこ
とができる。
ば水相の凍結乾燥により、クロマトグラフィーにより、
または貧溶解性塩、たとえばヨウ化水素酸塩もしくはヒ
ドロチオシアン酸塩(hydrothiocyanat
o salt)として沈殿させることにより単離するこ
とができる。
一般式Hにおける求核置換反応は、反応を有機溶剤中で
行う方法で行われ、その際出発物質■をまずシリル化剤
およびトリメチルヨードシランで処理し、次いでシリル
化されたキノリンーまたはイソキノリン誘導体と反応さ
せる。適当な溶剤は塩素化炭化水素、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロ口エタン、トリクロ口エタ
ン、四塩化炭素、または低級アルキルニトリル、たとえ
ばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、またはフ
リゲン類(Fr1gcn ;ヘキストA. G.商標)
;塩化メチレンおよびクロロホルムが特に優れた溶剤で
ある。適切なシリル化剤の例は、ビストリメチルシリル
アセトア゛ミド、N−メチルーN−}リメチルシリルト
リフルオロアセトアミド;ビストリメチルシリルトルフ
ルオロアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ヘキサ
メチルジシラザンおよびビストリメチルシリル尿素であ
る。この反応は−5〜+40℃の温度、好ましくは室温
で行われる。式■の反応生成物は水の添加後にヨウ化水
素酸塩として単離され、文献から既知のシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
行う方法で行われ、その際出発物質■をまずシリル化剤
およびトリメチルヨードシランで処理し、次いでシリル
化されたキノリンーまたはイソキノリン誘導体と反応さ
せる。適当な溶剤は塩素化炭化水素、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロ口エタン、トリクロ口エタ
ン、四塩化炭素、または低級アルキルニトリル、たとえ
ばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、またはフ
リゲン類(Fr1gcn ;ヘキストA. G.商標)
;塩化メチレンおよびクロロホルムが特に優れた溶剤で
ある。適切なシリル化剤の例は、ビストリメチルシリル
アセトア゛ミド、N−メチルーN−}リメチルシリルト
リフルオロアセトアミド;ビストリメチルシリルトルフ
ルオロアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ヘキサ
メチルジシラザンおよびビストリメチルシリル尿素であ
る。この反応は−5〜+40℃の温度、好ましくは室温
で行われる。式■の反応生成物は水の添加後にヨウ化水
素酸塩として単離され、文献から既知のシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
一般式■の化合物の生理学的に受容しうる酸付加塩の例
として挙げられるものは、塩酸、リン酸、硫酸または有
機酸、たとえばメタルスルホン酸、p−}ル↓ンスルホ
ン酸もしくはマレイン酸との塩である。
として挙げられるものは、塩酸、リン酸、硫酸または有
機酸、たとえばメタルスルホン酸、p−}ル↓ンスルホ
ン酸もしくはマレイン酸との塩である。
本発明により得られる一般式■の化合物、およびそれら
の生理学的に受容できる酸付加塩はダラム陽性菌および
ダラム陰性菌の双方に対しきわめて高い抗菌活性を示す
。式Iの化合物は予想外に、ペニシリナーゼおよびセフ
ァ口スポリナーゼ産生菌に対しても高い活性をもつ。
の生理学的に受容できる酸付加塩はダラム陽性菌および
ダラム陰性菌の双方に対しきわめて高い抗菌活性を示す
。式Iの化合物は予想外に、ペニシリナーゼおよびセフ
ァ口スポリナーゼ産生菌に対しても高い活性をもつ。
従って本発明は本発明による化合物1種または2種以上
を含有する、微生物感染処置用の製剤にも関する。
を含有する、微生物感染処置用の製剤にも関する。
本発明の製剤は他の有効物質、たとえばペニンリン、セ
ファロスポリンまたはアミノグリコシド系のものと併用
することもできる。一般式Iの化合物およびそれらの生
理学的に受容できる酸付加塩は筋肉、内または静脈内に
投与することができる。
ファロスポリンまたはアミノグリコシド系のものと併用
することもできる。一般式Iの化合物およびそれらの生
理学的に受容できる酸付加塩は筋肉、内または静脈内に
投与することができる。
一般式Iの化合物またはそれらの生理学的に受容できる
酸付加塩の適曾は、体重約60kgの成人につき約0,
2〜lOg/日、好ましくは0.5〜4g/日である。
酸付加塩の適曾は、体重約60kgの成人につき約0,
2〜lOg/日、好ましくは0.5〜4g/日である。
1回量または一般に多数回量で投与することができ、1
回量は有効物質を約100〜2,000mg.好ましく
は約250〜1 . 000mgの量で含有することが
できる。
回量は有効物質を約100〜2,000mg.好ましく
は約250〜1 . 000mgの量で含有することが
できる。
本発明により製造される下記のsyn化合物の例は本発
明をさらに説明するためのものであり、本発明はこれら
に限定されない。
明をさらに説明するためのものであり、本発明はこれら
に限定されない。
[実施例1]
3−((2−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
)−6R,7R−7− (2−(2−アミノチアゾー
ルー4−イ) − 2−synメトキシイミノアセト
アミド〕 −3−セフエム−4−カルボキシレート 64mlのN−メチルーN一トリメチルシリルトリフル
オロアセトアミド(MSTFA)を4.5g(10ミリ
モル)の6R,7R−7− [2− (2−アミノ
チアゾールー4−イル)−2−syn −メトキシイミ
ノアセトアミド] −3−アセトキシメチルー3−セフ
エム−4−カルボン酸の懸濁液(クロロホルム20mI
中)に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。トリメ
チルヨードシラン3.8mlを添加し、さらに15分間
撹拌したのち、混合物を真空下に蒸発乾固した。残渣を
アセトニトリル20mlに装入し、テトラヒド口フラン
0.8mlを添加し、この溶液をアセトニトリルlOm
l中の2−メチルチオキノリン2.16gおよびM S
T F A 4.2mlの混合物に添加し、次いで室
温で2.5時間撹拌した。目的生成物を水1.2mlの
添加によりヨウ化水素酸塩(4.6g)として沈殿させ
、次いでさらに精製するためシリカゲル上でアセトン/
水(3 : 1)によりクロマトグラフィー処理した。
)−6R,7R−7− (2−(2−アミノチアゾー
ルー4−イ) − 2−synメトキシイミノアセト
アミド〕 −3−セフエム−4−カルボキシレート 64mlのN−メチルーN一トリメチルシリルトリフル
オロアセトアミド(MSTFA)を4.5g(10ミリ
モル)の6R,7R−7− [2− (2−アミノ
チアゾールー4−イル)−2−syn −メトキシイミ
ノアセトアミド] −3−アセトキシメチルー3−セフ
エム−4−カルボン酸の懸濁液(クロロホルム20mI
中)に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。トリメ
チルヨードシラン3.8mlを添加し、さらに15分間
撹拌したのち、混合物を真空下に蒸発乾固した。残渣を
アセトニトリル20mlに装入し、テトラヒド口フラン
0.8mlを添加し、この溶液をアセトニトリルlOm
l中の2−メチルチオキノリン2.16gおよびM S
T F A 4.2mlの混合物に添加し、次いで室
温で2.5時間撹拌した。目的生成物を水1.2mlの
添加によりヨウ化水素酸塩(4.6g)として沈殿させ
、次いでさらに精製するためシリカゲル上でアセトン/
水(3 : 1)によりクロマトグラフィー処理した。
濃縮および凍結乾燥後に表題化合物25hgを得た。
’H − NMR ( C F C O 2 D)
: 6i = 2.80(3H,s,SCH3) ,
3.40および3.67(211.AB.J−1811
z.SCII2) .4.26(311,s,OCIl
3) ,5.40<lII.d.J=511z.8−I
I). 6.10(l11.d.J=511z,7−I
I). 6.14および6.23(211.八B,J−
16112.3−CI12),7.41(111.s.
チアゾールーII). 7.74−8.35(411.
m.キノリン−!l),9.21および9.62(21
1.AB.J−811z.キノリン−11).生理学的
に受容しうる酸付加塩(実施例1の硫酸塩)の製造 ト記ヨウ化水素酸塩1.8gを水6ml,}ルエン6m
lおよびLA2イオン交換体(水不溶性第ニアミン)2
gの混合物に導入し、混合物を30分間撹拌し、その間
に生成物が溶解した。ザイツ(Seitz)フィルター
層により吸引炉過したのち、各相を分離した。水相をト
ルエン6mlで洗浄し、活性炭100a+gと共に15
分間撹拌した。透明化用フィルターにより吸引消過した
のち、20%濃度のH2S04によりpllを1.3に
調整し、0〜5℃でエタノール14mlの添加により実
施例1の硫酸付加塩を沈殿させた。冫戸過および乾燥に
より硫酸付加塩としての表題化合物200mgを得た。
: 6i = 2.80(3H,s,SCH3) ,
3.40および3.67(211.AB.J−1811
z.SCII2) .4.26(311,s,OCIl
3) ,5.40<lII.d.J=511z.8−I
I). 6.10(l11.d.J=511z,7−I
I). 6.14および6.23(211.八B,J−
16112.3−CI12),7.41(111.s.
チアゾールーII). 7.74−8.35(411.
m.キノリン−!l),9.21および9.62(21
1.AB.J−811z.キノリン−11).生理学的
に受容しうる酸付加塩(実施例1の硫酸塩)の製造 ト記ヨウ化水素酸塩1.8gを水6ml,}ルエン6m
lおよびLA2イオン交換体(水不溶性第ニアミン)2
gの混合物に導入し、混合物を30分間撹拌し、その間
に生成物が溶解した。ザイツ(Seitz)フィルター
層により吸引炉過したのち、各相を分離した。水相をト
ルエン6mlで洗浄し、活性炭100a+gと共に15
分間撹拌した。透明化用フィルターにより吸引消過した
のち、20%濃度のH2S04によりpllを1.3に
調整し、0〜5℃でエタノール14mlの添加により実
施例1の硫酸付加塩を沈殿させた。冫戸過および乾燥に
より硫酸付加塩としての表題化合物200mgを得た。
実施例2〜8に記載の化合物が同様にして、文献から既
知の適宜なキノリンーまたはイソキノリン誘導体を用い
て製造された。
知の適宜なキノリンーまたはイソキノリン誘導体を用い
て製造された。
[実施例2コ
3−((3−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
)−6R,7R−7−’(2−(2−アミノチアゾール
ー4−イル)−2−syn−メトキシイミノアセトアミ
ド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF Co2D):δ= 2.80
(3H.s,8CI13) , 3.41および3.6
8(211,AB.J−1811z.SCIf2).
4.25(3H,s.OclI3), 5.43(II
I,d.J−511z,6−}1). 6.12(LH
.d.J−511z.7−8). B.l4および6.
43(2H,AB.J−16}1z.3−Cl{2),
7.44(LH.s.チアゾール一〇) . 8.0
−8.45(411.a+.キノリン−11),8.8
2(IN,br s.キノリン一〇). 9.13(l
H.br s.キノリンー11》. [実施例3] 3−((4−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
)−6R,7R−7− (2−(2−アミノチアゾー
ルー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミ
ド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3CO2D):δ−2.83(3
1{.s.SCH3) . 3.38および3.54(
2tl.AB.J−18Hz.SCtl ). 4.2
0(311.s.OC113),5.36(lII.d
,J−5Hz,8−11). 5.94(II(.d,
J=511z,7−!I), 6.04および6.15
(2H,AB,J−1611z,3−C112),7.
37(111.s.チアゾールーII) . 7.55
−8.90(611.m.キノリン−11).[実施例
4] 3−[(5−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
]−6R,7R−7− (2(2−アミノチアゾール〜
4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミド〕
−3−セフエムー4−カルボキシレート 鳳H−NMR (CF 3 CO 2 D
) : δ = 2.80(311,s,
SCII3) , 3.43および3.72(211,
AB.J−1811z,SCH),4.26(3H,s
.OC113),5.44(ll!,d.J−5Hz,
B−H). 6.12(IH,d.J−5Hz,7−}
1). 8.06およびfs.39(2H.AB.J−
18Hz,3−CH2) .7.42(HI.s.チア
ゾールーII) . 7.80−8.25(411.1
I1.キノリン−II).9.23(llI.d,J=
611z.キノリン−I1). 9.60(111.d
,J−911z.キノリン−II). [実施例5] 3−[(6−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
]−6R,7R−7− [2(2−アミノチアゾール
ー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミド
] −3−セフェム−4−カルボキシレート ’H−NMR (C−F3Co2D):δ= 2.69
(3H,s.SCII3). 3.48および3.67
(211.AB.J−1811z.SC}l ). 4
.22(3H,s,OC11g).5.40(11.d
.J−511z.6−H). 6.07(l}1,d.
J−511z.7−11). 5.90および6.38
(2H,AB,J−16Hz,3−0112),7.3
8(111.s.チアゾールーII) . 7.80−
8.40(411,a+.キノリン−I1).8.80
−9.15(211,m.キノリン−11).[実施例
6] 3−[(4−メチルチオ−7−トリフルオロメチル−1
−キノリニウム)一メチル]−6R,7R−7− [
2− (2−アミノチアゾールー4−イル)−2−s
yn−メトキシイミノアセトアミド〕 −3−セフエム
−4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3CO2D):δ= 2.93(
311.s.SCI13). 3.45および3.73
(211.AB.J−1811z.SCII ),4.
23(311,s,OC113).5.40(11I.
d.J−511z.6−1f). 6.07(lII.
d.J=511z.7−1f), 5.92および6.
28(211,AB.J−161lz,3−C1l2)
.7.38(111.s.チアゾールーII) , 7
.60−9.00(511.a+.キノリン−II).
[実施例7] 3−[(5−メチルチオ−2−イソキノリニウム)一メ
チル)−6R,7R−7− [2(2−アミノチアゾ
ールー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトア
ミド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3Co2D):δ= 2.78(
3H.s,SCH3). 3.51および3.91(2
11,AB.J−18Hz.SCH ). 4.22(
3H,s,OCt13),5.43(III,d.J−
511z,B−H). 8.15(11Ld.J−51
lz.7−11). 5.56および6.38(211
,AB.J−1511z.3−CI!2),7.43(
111.s.チアゾールー8), 8.0−8.25(
3H.m.イソキノリンーH). 8.72および8.
80(2+1.AB.J〜7flz,イソキノリン−8
). 9.77(LH.s.インキノリン−11).[
実施例8] 3−((5−エチルチオ−2−イソキノリニウム)一メ
チル)−6R,7R−7− (2(2−アミノチアゾ
ールー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトア
ミド〕 −3−セフエム−4−カルポキシレート
)−6R,7R−7−’(2−(2−アミノチアゾール
ー4−イル)−2−syn−メトキシイミノアセトアミ
ド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF Co2D):δ= 2.80
(3H.s,8CI13) , 3.41および3.6
8(211,AB.J−1811z.SCIf2).
4.25(3H,s.OclI3), 5.43(II
I,d.J−511z,6−}1). 6.12(LH
.d.J−511z.7−8). B.l4および6.
43(2H,AB.J−16}1z.3−Cl{2),
7.44(LH.s.チアゾール一〇) . 8.0
−8.45(411.a+.キノリン−11),8.8
2(IN,br s.キノリン一〇). 9.13(l
H.br s.キノリンー11》. [実施例3] 3−((4−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
)−6R,7R−7− (2−(2−アミノチアゾー
ルー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミ
ド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3CO2D):δ−2.83(3
1{.s.SCH3) . 3.38および3.54(
2tl.AB.J−18Hz.SCtl ). 4.2
0(311.s.OC113),5.36(lII.d
,J−5Hz,8−11). 5.94(II(.d,
J=511z,7−!I), 6.04および6.15
(2H,AB,J−1611z,3−C112),7.
37(111.s.チアゾールーII) . 7.55
−8.90(611.m.キノリン−11).[実施例
4] 3−[(5−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
]−6R,7R−7− (2(2−アミノチアゾール〜
4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミド〕
−3−セフエムー4−カルボキシレート 鳳H−NMR (CF 3 CO 2 D
) : δ = 2.80(311,s,
SCII3) , 3.43および3.72(211,
AB.J−1811z,SCH),4.26(3H,s
.OC113),5.44(ll!,d.J−5Hz,
B−H). 6.12(IH,d.J−5Hz,7−}
1). 8.06およびfs.39(2H.AB.J−
18Hz,3−CH2) .7.42(HI.s.チア
ゾールーII) . 7.80−8.25(411.1
I1.キノリン−II).9.23(llI.d,J=
611z.キノリン−I1). 9.60(111.d
,J−911z.キノリン−II). [実施例5] 3−[(6−メチルチオ−1−キノリニウム)一メチル
]−6R,7R−7− [2(2−アミノチアゾール
ー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトアミド
] −3−セフェム−4−カルボキシレート ’H−NMR (C−F3Co2D):δ= 2.69
(3H,s.SCII3). 3.48および3.67
(211.AB.J−1811z.SC}l ). 4
.22(3H,s,OC11g).5.40(11.d
.J−511z.6−H). 6.07(l}1,d.
J−511z.7−11). 5.90および6.38
(2H,AB,J−16Hz,3−0112),7.3
8(111.s.チアゾールーII) . 7.80−
8.40(411,a+.キノリン−I1).8.80
−9.15(211,m.キノリン−11).[実施例
6] 3−[(4−メチルチオ−7−トリフルオロメチル−1
−キノリニウム)一メチル]−6R,7R−7− [
2− (2−アミノチアゾールー4−イル)−2−s
yn−メトキシイミノアセトアミド〕 −3−セフエム
−4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3CO2D):δ= 2.93(
311.s.SCI13). 3.45および3.73
(211.AB.J−1811z.SCII ),4.
23(311,s,OC113).5.40(11I.
d.J−511z.6−1f). 6.07(lII.
d.J=511z.7−1f), 5.92および6.
28(211,AB.J−161lz,3−C1l2)
.7.38(111.s.チアゾールーII) , 7
.60−9.00(511.a+.キノリン−II).
[実施例7] 3−[(5−メチルチオ−2−イソキノリニウム)一メ
チル)−6R,7R−7− [2(2−アミノチアゾ
ールー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトア
ミド〕 −3−セフエムー4−カルボキシレート ’H−NMR (CF3Co2D):δ= 2.78(
3H.s,SCH3). 3.51および3.91(2
11,AB.J−18Hz.SCH ). 4.22(
3H,s,OCt13),5.43(III,d.J−
511z,B−H). 8.15(11Ld.J−51
lz.7−11). 5.56および6.38(211
,AB.J−1511z.3−CI!2),7.43(
111.s.チアゾールー8), 8.0−8.25(
3H.m.イソキノリンーH). 8.72および8.
80(2+1.AB.J〜7flz,イソキノリン−8
). 9.77(LH.s.インキノリン−11).[
実施例8] 3−((5−エチルチオ−2−イソキノリニウム)一メ
チル)−6R,7R−7− (2(2−アミノチアゾ
ールー4−イル)−2syn−メトキシイミノアセトア
ミド〕 −3−セフエム−4−カルポキシレート
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 I の極性セファロスポリン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) およびそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩(式中、 R^1は水素原子、置換されていてもよいC_1C_6
−アルキル、C_2−C_6−アルケニル、C_2−C
_6−アルキニル、C_3−C_7−シクロアルキル、
C_3−C_7−シクロアルキル−C_1−C_6−ア
ルキル、C_4−C_7−シクロアルケニル、基▲数式
、化学式、表等があります▼であり、ここでmお よびnはそれぞれ0または1であり、R^3およびR^
4は同一かまたは異なり、水素原子、アリール、C_1
−C_4−アルキル基であるか、またはそれらが結合し
ている炭素原子と一緒にメチレンもしくはC_3−C_
7−シクロアルキリデン基を形成し、アルキルおよびシ
クロアルキルはさらに1回または2回以上置換されてい
てもよく;R^5は基−CO_2R^6であり、ここで
R^6は水素原子、C_1−C_4−アルキル、−CH
_2O−C_1−C_4−アルキル、−CH_2OOC
−C_1−C_4−アルキル、または当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、アンモニウムもしくは有機アミン
塩基であり;R_2はアルキルチオキノリニウム基また
はアルキルチオイソキノリニウム基であり、これらはさ
らにC_1−C_6−アルキル(置換されていてもよい
)、C_1−C_6−アルコキシ、ハロゲン、トリフル
オロメチルまたはヒドロキシルなど他の基により置換さ
れていてもよく、 R^1O基はsyn位にある)。 2、請求項1に記載の式 I の化合物、およびそれらの
生理学的に受容できる酸付加塩の製造方法において、下
記の工程よりなる方法: 式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) または化合物IIの塩類もしくは反応性誘導体(式中、R
^1は前記の意味を有し、R^7はアミノ基または保護
されたアミノ基であり、R^8は式 I の基R^2に対
応するキノリン類またはイソキノリン類により置換しう
る基である)とこの型のキノリン類またはイソキノリン
類を反応させ、そしてa)場合により存在する保護基を
脱離し、および b)必要に応じ、得られた生成物を生理学的に受容でき
る酸付加塩に変換する。 3、請求項1に記載の一般式 I のセファロスポリン誘
導体またはそれらの生理学的に受容できる酸付加塩を含
有する、細菌感染に対して有効な薬剤組成物。 4、請求項1に記載の式 I のセファロスポリン誘導体
を薬剤学的に慣用される賦形剤または希釈剤と共に薬剤
学的に適切な投与形態に変換することよりなる、細菌感
染に対して有効な薬剤組成物の製造方法。 5、細菌感染の抑制のための請求項1に記載の式 I の
セファロスポリン誘導体の使用。
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DE3910421A DE3910421A1 (de) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | Polare cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3910421.4 | 1989-03-31 |
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US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
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DE3247613A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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1989
- 1989-03-31 DE DE3910421A patent/DE3910421A1/de not_active Withdrawn
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1990
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