JPH02288861A - ４―置換ピペラジンの新規誘導体 - Google Patents

４―置換ピペラジンの新規誘導体

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JPH02288861A
JPH02288861A JP2049107A JP4910790A JPH02288861A JP H02288861 A JPH02288861 A JP H02288861A JP 2049107 A JP2049107 A JP 2049107A JP 4910790 A JP4910790 A JP 4910790A JP H02288861 A JPH02288861 A JP H02288861A
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JP
Japan
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acid
methyl
dioxo
thienyl
oxo
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JP2049107A
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English (en)
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Venero Aurelio Orjales
アウレリオ　オルハレス　ベネロ
Antonio T Avello
アントニオ　ドレド　アベリョ
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FAB ESPANOLA DE PROD QUIMICOS I FARMACEUT SA
Original Assignee
FAB ESPANOLA DE PROD QUIMICOS I FARMACEUT SA
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野Ｊ 本発明は４−置換ピペラジン類の新規な誘導体に関する
。
「従来技術］ 痛みや炎症を有効に治療することは、社会的・経済的要
因により多くの人々が影響を受けている発展途上国で治
療化学が直面している最も大きな問題のひとつである。
すなわち、作用の持続時間がながく、また鎮静投与量と
潰瘍発生投与量との間で広い治療指数をもつ、心臓血管
や呼吸系に副作用を示さない、最も効果のある鎮痛薬の
合成を目的として、医薬化学においては常にアヘン誘導
体系ではない、鎮痛薬が研究されている。
鎮痛性や抗炎性化合物については、本発明者も研究・実
験しているが、その他にも幾つかの研究が文献に発表さ
れている。例えば、Ｚ　ｉ　ｋ　ＯＩ　Ｏｖａ等による
“Ｆａｒｍａｔｓｉｖａ　（Ｓｏｌａ）、２６　（４）
、１０−１４　（＋９７６）や、Ｔｒ、Ｎａｕｃｈｎｏ
ｉｚｓｌｅｄ、　　　Ｋｈｉｍ、−Ｆａｒｍ、Ｉｎ５ｔ
、１１．１２　１９（１９３１）（Ｖａ　Ｉｅｎｔａ等
による００ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｒｎ
ｕｎ。
５２　（１２）、３０１３−２３　（１９８７）等であ
る。
これらの研究に基づき、幾つかの新規なピペラジンカル
ボキシアミド誘導体−本発明化合物−について研究した
ところ、下記の一般構造式１の化合物が鎮痛／抗炎剤と
して有効であることを見いだした。但し、上記式中 ＲＩはメチル、エチル、１−メチル−エチル又はブチル
等の炭素原子数が４までの低級アルキル基か、アリール
・アルキレン基ＡＲ−ＣＨ，−ＣＨ２（但し、ＡＲはフ
ェニルか、次の置換基、Ｃ１，Ｂｒ、１，ＣＨ３、Ｃ，
Ｈ５、ＯＨ１ＯＣＨ３、ＯＣＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２
、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨ３０３ＣＨ３、ＮＯ７及びＣ０
ｏＨの一つか二つで置換されたフェニル基である）であ
り、ｎはＯｌｌ又は２であり、そして に換基Ｒ’が４−クロロフェニル、３−クロロフェニル
、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メチ
ルフェニル、２−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ル、４−７０オロフエニル、３−フロオロフェニル、２
−１０オロフエニル、４−アセトキシフェニル、３−ア
セトキシフェニル、２−アセトキシフェニル、４メトキ
シフエニル、３−メトキシフェニル、２メトキシフエニ
ル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−ア
ミノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニ
ル、２−ニトロ−フェニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジニル、３−ピ
リジニル、４−ピリジニル、２−チアゾリル、３−メチ
ル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メ
チル−３−メトキシ−２−チエニル、５フェニル−３−
メトキシ−２−チエニル、２−テトラヒドロチエニル、
２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエニル、
ｌＩ！−２−イソインドリル−１，３−（２Ｈ）−ジオ
キソ、１−（１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（２Ｈ
）−ジオキソ）−エチル、１Ｈ−２−イソインドリル１
．３　（２Ｈ）−ジオキソ−Ｃ４ａ、５，６゜７．７ａ
−ヘキサヒドロ、ｌ　Ｈ−２−イソインドリル−１，３
（２Ｈ）−ジオキソ−／１，４８７．７ａ−へキサヒド
ロ、Ｉ　Ｈ−２−イソインドリル−１，３（２Ｈ）−ジ
オキソ−４−ニトロ、Ｉ　Ｈ−２−イソインドリル−１
，３（２Ｎ）−ジオキソ−４−アミノ、１Ｈ−ピロリル
−２＋　５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ、■−ピロリ
ンニル２．５−ジオキン、８−アザスピロ［Ｃ５］デカ
ン−８−イル−７，９−ジオキソ、１．２ベンゾイソチ
アゾール−２−イル−６−カルボキシ−３（２正１）オ
キソ１，１−ジオキシド、１゜２−ベンゾイソチアゾー
ル−２−イル−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、
１．２−ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−ニト
ロ−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、■、２−ベ
ンゾイソチアゾールー２−イルー−６−アミノ３　（２
Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１．２ベンゾイソチア
ゾール−２−イル−６−アセチルアミノ−３（２Ｈ）オ
キソＬ　　１−ジオキシド、１．２−ベンゾイソチアゾ
ール−２−イル−６（メチルスルホニルアミノ）−３（
２Ｈ）オキソ１．１−、ジオキシド、フェノキシ、４−
メチルフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオ
ロフェノキシ、４−クロロ−２−メチルフェノキシ、４
−アセトキシフェノキシ、３−アセトキシフェノキシ、
４−ヒドロキシフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキシ
、４−アミノフェノキシ、３アミノフエノキシ、４−ニ
トロフェノキシ、３ニトロフエノキシ、３−メトキシフ
ェノキシ、アミノ、アセチルアミノ　メチルスルホニル
アミノ、２−（チエニル）−１−エチニル、２−（３チ
エニル）−］−エチニル、２−　（３−メチル２−チエ
ニル）−１−エチニル、２−（５−メチル−２−チエニ
ル）−１−エチニル、２−（５メチル−３−メトキシ−
２−チエニル）−１エチニル、２−　（５−フェニル−
３−メトキン２−チエニル）−１−エチニル、２−（５
−クロロ−２−チエニル）−１−エチニル、２−（３ク
ロロ−２−チエニル）−］−エチニル、２（３−ヒドロ
キシ−２−チエニル）−１−エチニル、１−アミノ−エ
チル、ｌ−アセチルアミノエチル及び１−（メチルスル
ホニルアミノ）−エチルである。
本発明におけるピペラジンは公知であり、次の一般構造
式ＩＩ： （ただし、Ｒ１の定義は前の通りである）示すことがで
きる。
また、Ｎ−置換ピペラジンと反応させて、不発明の化合
物やその低級アルキルエステルや酸塩化物などの低級ア
ルキル活性誘導体等を得る、カルボン酸も公知であり、
殆どが市販されている。
これら物質は文献に報告されていないことがあるが、い
ずれもよく知られた方法で収率よく容易に合成できる。
例えば、２−テトラ−ヒドロチオフェン酢酸はアルント
ーアイスチルト反応により２−テトラ−ヒドロチオフェ
ンカルボン酸から得られる［Ｗｒｏｂｅｌ等の“５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、４５２　（１９８７）］。
上記に定義した、構造式ＩＩの化合物を製造するために
は、カルボン酸をＮ−置換ピペラジンと反応させて、対
応するカルボキシアミドにする。
酸塩化物や低級アルキルエステルなどのカルボン酸の活
性誘導体を使用するのが有利である。いずれも、反応過
程は本質的に同じである。
有利には、次の反応式（Ａ）： （但し、Ｒ１及びＲ２の定義は前の通りである）に従っ
て一般式Ｉの化合物を合成する。このように、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の水排
除剤を存在させた状態で、ジクロロメタン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等の不活
性溶剤中、所定のカルボン酸を適当な置換ピペラジンと
反応させる。通常、反応は室温かそれ以下の温度で６〜
４８時間行う。
また、一般式■の化合物は次の反応式（Ｂ）に従っても
合成できる。
但し、Ｒ１、ｎ及びＲ２の意味は前とおなしである。こ
のように、トリエチルアミン等の第３級アルキルアミン
を存在させた状態、あるいは存在させない状態で、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドやテ
トラヒドロフラン等の不活性溶剤中、所定のカルボン酸
クロリドを適当な置換ピペラジンと反応させる。反応は
０℃から溶剤の還流温度で２〜２４時間行う。
さらにまた、一般式Ｉの化合物は次の反応式（Ｃ）に従
っても合成できる。
但し、Ｒ１、ｎ、Ｒ”及びＲ３の意味は前の通りである
。このように、４Ａモレキユラーシーブやｐトルエンス
ルホン酸を存在させた状態で、トルエン、キシレンやジ
メチルホルムアミド等の不活性高沸点溶剤中、所定のカ
ルボン酸の低級アルキルエステルを適当な置換ピペラジ
ンと反応させる。反応温度は反応混合物の沸点温度であ
り、反応時間は１２時間以上である。
以下、一般式Ｉの化合物の合成について、実施例により
説明するが、本発明はこれらに制限されない。
火廊舅 実施例１ １−［（４−クロロフェニル）アセチル］−４（２−フ
ェニルエチル）−ピペラジンヒドロクロリド 外部氷水浴によって、激しく撹拌しながら、かつ反応温
度を２００℃未満に維持しながら、００１モルの４−ク
ロロフェニルアセチルクロリドの無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍ１溶液を１．／Ｉｇ（７，３５ｍｍ１）の１−
（２−フェニルエチル）ピペラジンの無水ゴＩＩ　Ｆ　
５０　ｍｌ溶液に滴下する。２時間後、白色固体を集め
、テトラヒドロフランで完全に洗浄する。目的のカルボ
キシアミドヒドロクロリドの収率は９０％である（融点
・２２８−２３１℃、Ｃ７゜Ｈ７３Ｃ，Ｎ、。、ＨＣの
。
実施例２ １−［（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］４−（２
−フェニルエチル）−ピペラジン４−アセトキシフェニ
ル酢酸クロリドを出発原料として、実施例１と同じ方法
により、対応するカルボキシアミドのヒドロクロリドを
合成する。
得られた生成物０．０１モルを１００ｍ１！の蒸留水に
溶解し、２０ｍ１の２　Ｎ　Ｎ　ａ　ＯＨ溶液を加え、
混合物全体を２０°Ｃで８〜１０時間撹拌する。飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯ３溶液で生成溶液のｐＨを８．５に調節し
、白色結晶固体を濾過し、十分な水で洗浄する。８ミリ
モルの上記化合物が得られる（ｍｐ：１５Ｃ）−３℃）
　　（Ｃ２０Ｈｔ４Ｎ、ｏ　ｔ＞。
実施例３ ４−（２−フェニルエチル−１−［（２−チエニル）ア
セチル］−ピペラジンヒドロクロリドソックスレ一連続
抽出システムで、４８時間還流しながら、０．０１モル
の２−チオフェン酢酸エチルエステルの無水キシレン５
０Ｉｎｌ！溶液及び０．０２モルの１−（２−フェニル
エチル）−ピペラジンを加熱する。該システムの円筒濾
紙は４ｇの４Ａモレキユラーシーブを含んでいる。乾固
するまで、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＨ
−Ｈ，Ｏから晶出して、遊離塩基として上記化合物を得
る。この塩基を５０ｍ１２の無水エタノールに溶解し、
無水ＨＣＱで飽和すると、所望の塩酸塩が晶析する（収
率：５０％、融点＝１７９１８１℃、Ｃ，８Ｈ，、Ｎ、
Ｏ３，ＨＣＱ）。
実施例４ ４−（２−フェニルエチル）−１−［（３−メトキシ−
５−フェニル−２−チエニル）カルボニル］−ピペラジ
ンヒドロクロリド １０ミリモルの５−フェニルノーり−メトキシ２−チオ
ンフェンカルボン酸クロリド及び８ミリモルの（１−（
２−フェニルエチル）−ピペラジンを使用し、実施例１
と同様にして、２６５ｇの上記化合物を得る（７５％、
融点２２７−２２９℃、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ、ＨＣ
ｌ２）。
実施例５ ４−（２−フェニルエチル）−１−［１−オキソ３−（
２−チエニル）−２−プロペニル］−ピペラジンヒドロ
クロリド ３−　＜２−チエニル）−２−プロペン酸クロリド及び
１−（２−フェニルエチル）−ピペラジンを使用し、実
施例１と同様にして、上記化合物を９５％収率で得る（
融点２３０−２３３℃、Ｃ３ｇＨ２２Ｎ　ｔ　ｏ　ｓ　
、　ＨＣＱ’）。
実施例６ ４−（２−フェニルエチル）−］−ｒ（２−テトラヒド
ロ−チエニル）−カルボニルコ−ピペラジンヒドロクロ
リド 実施例１と同様にして、上記化合物を８０％収率で得る
（融点：２０６−１０９°ＣＳＣＩ？Ｈ２−Ｎ２ｏＳ、
　ＨＣｆｆ）　。
実施例７ １−［（２−フリル）カルボニル］４−（２フエニルエ
チル）−ピペラジンヒドロクロリド実施例１に従い、２
−フリルカルボン酸クロリド及び１−（２−フェニルエ
チル）−ピペラジンを使用して、９５％収率で上記目的
化合物を得る（融点：　１８３−１８６℃、ＣＩ？Ｈ２
゜Ｎ−０ｔ、　ＨＣの。
実施例８ １−　［（１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（２Ｈ）
−ジオキソ）アセチル］−４−（２−フェニルエチル）
−ピペラジン ０．０１モルの１．３　（２Ｈ−ジオキソ−１Ｈ２−イ
ソインドール酢酸を５０−の無水ＴＨＦに溶解し、反応
混合物の温度を１５〜２０°Ｃ未満に維持した状態で、
撹拌・冷却しながら、０，０１２モルのＤＣＣを加えた
。直ちに、重い白色析出物が生成する。次に、８ミリモ
ルの１−（２フエニルエチル）−ピペラジンの無水Ｔ　
Ｉ（Ｆ　５Ｑ−溶液を１５〜２０分にわたって反応温度
を２０℃未満に維持するような速度で導入する。２／１
時間撹拌後、混合物を濾過し、溶液を真空乾燥する。Ｅ
ｔＯＨＨｚＯから残留物を晶析すると、白色結晶固体と
して上記目的化合物が得られる（収率ニア０％、融点：
　１２３−１２６℃、Ｃｐ　ｙＨ，３Ｎ　３０３）。
イ（埋入　弁理士　高野武和１イ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の一般構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I の化合物であって、上記式中： Ｒ＾１がメチル、エチル、１−メチル−エチル又はブチ
    ル等の炭素原子数が４までの低級アルキル基か、アリー
    ル・アルキレン基ＡＲ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２（但し、Ａ
    Ｒはフェニルか、次の置換基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ＿
    ３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＯＣＯＣＨ＿３
    、ＣＦ＿３、ＮＨ＿２、ＮＨＣＯＣＨ＿３、ＮＨＳＯ＿
    ２ＣＨ＿３、ＮＯ＿２及びＣＯＯＨの一つか二つで置換
    されたフェニル基である）であり、 ｎが０、１又は２であり、そして 置換基Ｒ＾２が４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
    ル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メ
    チルフェニル、２−メチルフェニル、４−ヒドロキシフ
    ェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、４−フロオロフェニル、３−フロオロフェニル、
    ２−フロオロフェニル、４−アセトキシフェニル、３−
    アセトキシフェニル、２−アセトキシフェニル、４−メ
    トキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ
    フェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、
    ２−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ
    フェニル、２−ニトロフェニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジニル、３
    −ピリジニル、４−ピリジニル、２−チアゾリル、３−
    メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５
    −メチル−３−メトキシ−２−チエニル、５−フェニル
    −３−メトキシ−２−チエニル、２−テトラヒドロチエ
    ニル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエ
    ニル、１Ｈ−２−イソインドリル−１，３−（２Ｈ）−
    ジオキソ、１−（１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（
    ２Ｈ）−ジオキソ）−エチル、１Ｈ−２−イソインドリ
    ル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，５，６，７
    ，７ａ−ヘキサヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，７，７ａ−ヘキサ
    ヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１、３（２Ｈ）−
    ジオキソ−４−ニトロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−アミノ、１Ｈ−ピロリル
    −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ、１−ピロリジ
    ニル−２，５−ジオキソ、８−アザスピロ［４，５］デ
    カン−８−イル−７，９−ジオキソ、１，２−ベンゾイ
    ソチアゾール−２−イル−６−カルボキシ−３（２Ｈ）
    オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチアゾ
    ール−２−イル−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド
    、１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−ニ
    トロ−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−
    ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−アミノ−３（
    ２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソ
    チアゾール−２−イル−６−アセチルアミノ−３（２Ｈ
    ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチア
    ゾール−２−イル−６−（メチルスルホニルアミノ）−
    ３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、フェノキシ、４
    −メチルフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フル
    オロフェノキシ、４−クロロ−２−メチルフェノキシ、
    ４−アセトキシフェノキシ、３−アセトキシフェノキシ
    、４−ヒドロキシフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキ
    シ、４−アミノフェノキシ、３−アミノフェノキシ、４
    −ニトロフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、３−メト
    キシフェノキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスル
    ホニルアミノ、２−（チエニル）−１−エテニル、２−
    （３−チエニル）−１−エテニル、２−（３−メチル−
    ２−チエニル）−１−エテニル、２−（５−メチル−２
    −チエニル）−１−エテニル、２−（５−メチル−３−
    メトキシ−２−チエニル）−１−エテニル、２−（５−
    フェニル−３−メトキシ−２−チエニル）−１−エテニ
    ル、２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−エテニル
    、２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エテニル、
    ２−（３−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−エテニル
    、１−アミノ−エチル、１−アセチルアミノ−エチル及
    び１−（メチルスルホニルアミノ）一エチルである化合
    物。 （２）ＤＣＣ等の水排除剤を存在させた状態で、ジエチ
    ルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドやテト
    ラヒドロフラン等の不活性溶剤中、次の構造式：Ｒ＾２
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＨのカルボン酸を構造式１
    １のピペラジンと反応させることからなる（但し、Ｒ＾
    １、ｎ及びＲ＾２の定義は請求項第１項に記載の通りで
    ある）請求項第１項に記載した構造式 I の化合物の製
    造方法。 （３）トリエチルアミン等の第３級アルキルアミンを存
    在させた状態、あるいは存在させない状態で、ジエチル
    エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロ
    ロメタンやテトラヒドロフラン等の不活性溶剤中、次の
    構造式：Ｒ＾２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＣｌのカルボ
    ン酸クロリドを構造式IIのピペラジンと反応させること
    からなる（但し、Ｒ＾１、ｎ及びＲ＾２の定義は請求項
    第１項に記載の通りである）請求項第１項に記載した構
    造式 I の化合物の製造方法。 （４）４Ａモレキュラーシーブやｐ−トルエンスルホン
    酸を存在させた状態で、トルエン、キシレンやジメチル
    ホルムアミド等の不活性高沸点溶剤中、次の構造式：Ｒ
    ＾２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾３（Ｒ＾３＝メチ
    ル、エチル又は２−メトキシ−エチル）の低級アルキル
    カルボン酸エステルを構造式IIのピペラジンと反応させ
    ることからなる（但し、Ｒ＾１、ｎ及びＲ＾２の定義は
    請求項第１項に記載の通りである）請求項第１項に記載
    した構造式 I の化合物の製造方法。 （５）下記の一般構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I の化合物であって、上記式中： Ｒ＾１がメチル、エチル、１−メチル−エチル又は２−
    フェニルエチルであり、 ｎが０であり、そして 置換基Ｒ＾２が２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
    ル、３−フリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４
    −ピリジニル、２−チアゾリル、３−メチル−２−チエ
    ニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−メ
    トキシ−２−チエニル、５−フェニル−３−メトキシ−
    ２−チエニル、２−テトラヒドロチエニル、２−テトラ
    ヒドロフリル、２−（チエニル）−１−エテニル、２−
    （３−チエニル）−１−エテニル、２−（３−メチル−
    ２−チエニル）−１−エテニル、２−（５−メチル−２
    −チエニル）−１−エテニル、２−（５−メチル−３−
    メトキシ−２−チエニル）−１−エテニル、２−（５−
    フェニル−３−メトキシ−２−チエニル）−１−エテニ
    ル、２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−エテニル
    、２−（３−クロロ−２−チエニル）−１−エテニル、
    ２−（３−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−エテニル
    、１−アミノ−エチル、１−アセチルアミノ−エチル、
    １−（メチルスルホニルアミノ）−エチル及び１−（１
    Ｈ−２−イソインドリル−１，３−（２Ｈ）−ジオキソ
    ）−エチルである化合物。 （６）下記の一般構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I の化合物であって、上記式中： Ｒ＾１がメチル、エチル、１−メチル−エチル又は２−
    フェニルエチルであり、 ｎが１であり、そして 置換基Ｒ＾２が４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
    ル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メ
    チルフェニル、２−メチルフェニル、４−ヒドロキシフ
    ェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、４−フロオロフェニル、３−フロオロフェニル、
    ２−フロオロフェニル、４−アセトキシフェニル、３−
    アセトキシフェニル、２−アセトキシフェニル、４−メ
    トキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ
    フェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、
    ２−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ
    フェニル、２−ニトロフェニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジニル、３
    −ピリジニル、４−ピリジニル、２−チアゾリル、３−
    メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５
    −メチル−３−メトキシ−２−チエニル、５−フェニル
    −３−メトキシ−２−チエニル、２−テトラヒドロチエ
    ニル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエ
    ニル、１Ｈ−２−イソインドリル−１，３−（２Ｈ）−
    ジオキソ、１−（１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（
    ２Ｈ）−ジオキソ）−エチル、１Ｈ−２−イソインドリ
    ル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，５，６，７
    ，７ａ−ヘキサヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，７，７ａ−ヘキサ
    ヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（２Ｈ）−
    ジオキソ−４−ニトロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−アミノ、１Ｈ−ピロリル
    −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ、１−ピロリジ
    ニル−２，５−ジオキソ、８−アザスピロ［４，５］デ
    カン−８−イル−７，９−ジオキソ、１，２−ベンゾイ
    ソチアゾール−２−イル−６−カルボキシ−３（２Ｈ）
    オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチアゾ
    ール−２−イル−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド
    、１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−ニ
    トロ−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−
    ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−アミノ−３（
    ２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソ
    チアゾール−２−イル−６−アセチルアミノ−３（２Ｈ
    ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチア
    ゾール−２−イル−６−（メチルスルホニルアミノ）−
    ３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、フェノキシ、４
    −メチルフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フル
    オロフェノキシ、４−クロロ−２−メチルフェノキシ、
    ４−アセトキシフェノキシ、３−アセトキシフェノキシ
    、４−ヒドロキシフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキ
    シ、４−アミノフェノキシ、３−アミノフェノキシ、４
    −ニトロフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、３−メト
    キシフェノキシ、アミノ、アセチルアミノ及びメチルス
    ルホニルアミノである化合物。 （７）下記の一般構造式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I の化合物であって、上記式中： Ｒ＾１がメチル、エチル、１−メチル−エチル又は２−
    フェニルエチルであり、 ｎが２であり、そして 置換基Ｒ＾２が４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
    ル、２−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メ
    チルフェニル、２−メチルフェニル、４−ヒドロキシフ
    ェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、４−フロオロフェニル、３−フロオロフェニル、
    ２−フロオロフェニル、４−アセトキシフェニル、３−
    アセトキシフェニル、２−アセトキシフェニル、４−メ
    トキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ
    フェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、
    ２−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロ
    フェニル、２−ニトロフェニル、２−チエニル、３−チ
    エニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジニル、３
    −ピリジニル、４−ピリジニル、２−チアゾリル、３−
    メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５
    −メチル−３−メトキシ−２−チエニル、５−フェニル
    −３−メトキシ−２−チエニル、２−テトラヒドロチエ
    ニル、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロチエ
    ニル、１Ｈ−２−イソインドリル−１，３−（２Ｈ）−
    ジオキソ、１−（１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（
    ２Ｈ）−ジオキソ）−エチル、１Ｈ−２−イソインドリ
    ル−１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，５，６，７
    ，７ａ−ヘキサヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，７，７ａ−ヘキサ
    ヒドロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１，３（２Ｈ）−
    ジオキソ−４−ニトロ、１Ｈ−２−イソインドリル−１
    ，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−アミノ、１Ｈ−ピロリル
    −２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ、１−ピロリジ
    ニル−２，５−ジオキソ、８−アザスピロ［４，５］デ
    カン−８−イル−７，９−ジオキソ、１，２−ベンゾイ
    ソチアゾール−２−イル−６−カルボキシ−３（２Ｈ）
    オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチアゾ
    ール−２−イル−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド
    、１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−ニ
    トロ−３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−
    ベンゾイソチアゾール−２−イル−−６−アミノ−３（
    ２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソ
    チアゾール−２−イル−６−アセチルアミノ−３（２Ｈ
    ）オキソ１，１−ジオキシド、１，２−ベンゾイソチア
    ゾール−２−イル−６−（メチルスルホニルアミノ）−
    ３（２Ｈ）オキソ１，１−ジオキシド、フェノキシ、４
    −メチルフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フル
    オロフェノキシ、４−クロロ−２−メチルフェノキシ、
    ４−アセトキシフェノキシ、３−アセトキシフェノキシ
    、４−ヒドロキシフェノキシ、３−ヒドロキシフェノキ
    シ、４−アミノフェノキシ、３−アミノフェノキシ、４
    −ニトロフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、３−メト
    キシフェノキシ、アミノ、アセチルアミノ及びメチルス
    ルホニルアミノである化合物。 （９）請求項第５〜７項のいずれか１項に記載した化合
    物の生理学的に許容できる塩、特に塩酸塩、臭化水素酸
    塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及びエタンジ
    オエート。 （１０）請求項第１項又は第２項に記載した一般式 I
    の化合物を製造する方法において、 Ｎ−置換ピペラジンと反応させるカルボン酸が４−クロ
    ロ−フェニル酢酸、４−クロロ−フェニルプロピオン酸
    、３−クロロ−フェニル酢酸、３−クロロ−フェニルプ
    ロピオン酸、２−クロロ−フェニル酢酸、２−クロロ−
    フェニルプロピオン酸、４−メチル−フェニル酢酸、４
    −メチル−フェニルプロピオン酸、３−メチル−フェニ
    ル酢酸、３−メチル−フェニルプロピオン酸、２−メチ
    ル−フェニル酢酸、２−メチル−フェニルプロピオン酸
    、４−ヒドロキシ−フェニル酢酸、４−ヒドロキシ−フ
    ェニルプロピオン酸、３−ヒドロキシ−フェニル酢酸、
    ３−ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸、２−ヒドロキ
    シ−フェニル酢酸、２−ヒドロキシ−フェニルプロピオ
    ン酸、４−フルオロ−フェニル酢酸、４−フルオロ−フ
    ェニルプロピオン酸、３−フルオロ−フェニル酢酸、３
    −フルオロ−フェニルプロピオン酸、２−フルオロ−フ
    ェニル酢酸、２−フルオロ−フェニルプロピオン酸、４
    −アセトキシ−フェニル酢酸、４−アセトキシ−フェニ
    ルプロピオン酸、３−アセトキシ−フェニル酢酸、３−
    アセトキシ−フェニルプロピオン酸、２−アセトキシ−
    フェニル酢酸、２−アセトキシ−フェニルプロピオン酸
    、４−メトキシ−フェニル酢酸、４−メトキシ−フェニ
    ルプロピオン酸、３−メトキシ−フェニル酢酸、３−メ
    トキシ−フェニルプロピオン酸、２−メトキシ−フェニ
    ル酢酸、２−メトキシ−フェニルプロピオン酸、４−ア
    ミノ−フェニル酢酸、４−アミノ−フェニルプロピオン
    酸、３−アミノ−フェニル酢酸、３−アミノ−フェニル
    プロピオン酸、２−アミニ−フェニル酢酸、２−アミノ
    −フェニルプロピオン酸、４−ニトロ−フェニル酢酸、
    ４−ニトロ−フェニルプロピオン酸、３−ニトロ−フェ
    ニル酢酸、３−ニトロ−フェニルプロピオン酸、２−ニ
    トロ−フェニル酢酸、２−ニトロ−フェニルプロピオン
    酸、２−チオフェンカルボン酸、２−チオフェン酢酸、
    ２−チオフェンプロピオン酸、３−チオフェンカルボン
    酸、３−チオフェン酢酸、３−チオフェンプロピオン酸
    、２−フランカルボン酸、２−フラン酢酸、２−フラン
    プロピオン酸、３−フランカルボン酸、３−フラン酢酸
    、３−フランプロピオン酸、２−ピリジニルカルボン酸
    、２−ピリジニル酢酸、２−ピリジニルプロピオン酸、
    ３−ピリジニルカルボン酸、３−ピリジニル酢酸、３−
    ピリジニルプロピオン酸、４−ピリジニルカルボン酸、
    ４−ピリジニル酢酸、４−ピリジニルプロピオン酸、２
    −チアゾリルカルボン酸、２−チアゾリル酢酸、３−メ
    チル−２−チオフェンカルボン酸、３−メチル−２−チ
    オフェン酢酸、３−メチル−２−チオフェンプロピオン
    酸、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸、５−メチ
    ル−２−チオフェン酢酸、５−メチル−２−チオフェン
    プロピオン酸、５−メチル−３−メトキシ−２−チオフ
    ェンカルボン酸、５−メチル−３−メトキシ−２−チオ
    フェン酢酸、５−メチル−３−メトキシ−２−チオフェ
    ンプロピオン酸、５−フェニル−３−メトキシ−２−チ
    オフェンカルボン酸、５−フェニル−３−メトキシ−２
    −チオフェン酢酸、５−フェニル−３−メトキシ−２−
    チオフェンプロピオン酸、２−テトラヒドロ−チオフェ
    ンカルボン酸、２−テトラヒドロ−チオフェン酢酸、２
    −テトラヒドロ−チオフェンプロピオン酸、２−テトラ
    ヒドロ−フランカルボン酸、２−テトラヒドロ−フラン
    酢酸、２−テトラヒドロ−フランプロピオン酸、１，３
    （２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−２−イソインドールカルボ
    ン酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−２イソインド
    ール酢酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−１Ｈ−２−イソ
    インドールプロピオン酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−
    ４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２
    イソインドール酢酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，
    ４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２イソ
    インドールプロピオン酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−
    ４，４ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２イソイン
    ドール酢酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４，４ａ，７
    ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２イソインドールプロピ
    オン酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−ニトロ−１Ｈ
    −２−イソインドール酢酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ
    −４−ニトロ−１Ｈ−２イソインドールプロピオン酸、
    １，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−アミノ−１Ｈ−２イソ
    インドール酢酸、１，３（２Ｈ）−ジオキソ−４−アミ
    ノ−１Ｈ−２−イソインドールプロピオン酸、２，５−
    ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ−ル酢酸、２
    ，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロールプ
    ロピオン酸、２，５−ジオキソ−１−ピロリジン酢酸、
    ７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカン−
    ８−酢酸、７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５
    ］デカン−８−プロピオン酸、３（２Ｈ）オキソ−６−
    カルボキシ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−酢酸
    １，１−ジオキシド、３（２Ｈ）オキソ−６−カルボキ
    シ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−プロピオン酸
    １，１−ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−１，２−ベ
    ンゾイソチアゾール−２−酢酸１，１−ジオキシド、３
    （２Ｈ）−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２
    −プロピオン酸１，１−ジオキシド、３（２Ｈ）−オキ
    ソ−６−ニトロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−
    酢酸１，１−ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−ニ
    トロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−プロピオン
    酸１，１−ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−アミ
    ノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−酢酸１，１−
    ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−アミノ−１，２
    −ベンゾイソチアゾール−２−プロピオン酸１，１−ジ
    オキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−アセチルアミノ−
    １，２−ベンゾイソチアゾール−２−酢酸１，１−ジオ
    キシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−アセチルアミノ−１
    ，２−ベンゾイソチアゾール−２−プロピオン酸１，１
    −ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−（メチルスル
    ホニルアミノ）−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−
    酢酸１，１−ジオキシド、３（２Ｈ）−オキソ−６−メ
    チルスルホニルアミノ）−１，２−ベンゾイソチアゾー
    ル−２−プロピオン酸１，１−ジオキシド、フェノキシ
    酢酸、フェノキシプロピオン酸、４−メチルフェノキシ
    酢酸、４−メチルフェノキシプロピオン酸、４−クロロ
    フェノキシ酢酸、４−クロロフェノキシプロピオン酸、
    ４−フルオロフェノキシ酢酸、４−フルオロフェノキシ
    プロピオン酸、４−クロロ−２−メチル−フェノキシ酢
    酸、４−クロロ−２−メチル−フェノキシプロピオン酸
    、４−アセトキシ−フェノキシ酢酸、４−アセトキシ−
    フェノキシプロピオン酸、３−アセトキシ−フェノキシ
    酢酸、３−アセトキシ−フェノキシプロピオン酸、４−
    ヒドロキシ−フェノキシ酢酸、４−ヒドロキシ−フェノ
    キシプロピオン酸、３−ヒドロキシ−フェノキシ酢酸、
    ３−ヒドロキシ−フェノキシプロピオン酸、４−アミノ
    −フェノキシ酢酸、４−アミノ−フェノキシプロピオン
    酸、３−アミノ−フェノキシ酢酸、３−アミノ−フェノ
    キシプロピオン酸、４−ニトロ−フェノキシ酢酸、４−
    ニトロ−フェノキシプロピオン酸、３−ニトロ−フェノ
    キシ酢酸、３−ニトロ−フェノキシプロピオン酸、３−
    メトキシ−フェノキシ酢酸、３−メトキシ−フェノキシ
    プロピオン酸、２−アミノ酢酸、２−アミノプロピオン
    酸、３−アミノプロピオン酸、２−アセチルアミノ−酢
    酸、２−アセチルアミノ−プロピオン酸、３−アセチル
    アミノ−プロピオン酸、２−（メチルスルホニルアミノ
    ）−酢酸、３−（メチルスルホニルアミノ）−プロピオ
    ン酸及び１，３（２Ｈ）−ジオキソ−α−メチル−１Ｈ
    −イソインドール酢酸である上記製造方法。 （１０）Ｎ−置換ピペラジンと反応させるカルボン酸塩
    化物が請求項第９項に記載のカルボン酸塩化物である請
    求項第１項又は第３項記載の一般式 I の化合物を製造
    する方法。 （１１）Ｎ−置換ピペラジンと反応させる低級アルキル
    カルボン酸エステルが請求項第９項に記載のカルボン酸
    のメチルエステル、エチルエステル及び２−メトキシ−
    エチルエステルである請求項第１項又は第４項記載の一
    般式 I の化合物を製造する方法。 （１２）カルボン酸又はその活性誘導体と反応させるＮ
    −置換ピペラジンが１−（２−フェニルエチル）−ピペ
    ラジン、１−メチル−ピペラジン、１−エチル−ピペラ
    ジン、１−（１−メチル−エチル）−ピペラジン及び１
    −ブチル−ピペラジンである請求項第１項又は第９〜１
    １項のいずれか１項に記載した一般式 I の化合物を製
    造する方法。 （１３）得られた化合物が請求項第５〜８項のいずれか
    １項に記載したものである、請求項第１項に記載した一
    般式 I の化合物の製造方法。 （１４）４−置換ピペラジンの新規誘導体を製造する方
    法。
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