JPH02286656A - プロリン誘導体の製法 - Google Patents
プロリン誘導体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は不斉ホスフィンリガンド(K、 Achiwa
。
。
J、 /m、、 Chem、 Soc、、 197B、
98 p8205) 、7−アミノ−β−ヒドロキ
シ酪酸(T、 5hibata、 K、 lin。
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シ酪酸(T、 5hibata、 K、 lin。
and Y、 Sugimura、 Hctcrocy
clcs、 198[i 24 p1331)、カルバ
ペネム(P、 Rcnand and D、 5ccb
ach、5ynthesis。
clcs、 198[i 24 p1331)、カルバ
ペネム(P、 Rcnand and D、 5ccb
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1986 p424; J、 Hauslcr、 Mo
natsh、 Chcm、、 1987゜118 p8
65)アンジオテンシン変換酵素阻害剤(E、 M、
S+n1t11et al、 J、 Med、 Che
m、、 1988.31゜p875)などの有用な化合
物を合成するための重要中間体である (2S、4R)
−4−ヒドロキシプロリンとこの化合物の前駆体であ
る(2S、4R) −4ベンジルオキシ−2−(保護さ
れたヒドロキシメチル)−プロリンの高立体選択的な製
法に関する。
natsh、 Chcm、、 1987゜118 p8
65)アンジオテンシン変換酵素阻害剤(E、 M、
S+n1t11et al、 J、 Med、 Che
m、、 1988.31゜p875)などの有用な化合
物を合成するための重要中間体である (2S、4R)
−4−ヒドロキシプロリンとこの化合物の前駆体であ
る(2S、4R) −4ベンジルオキシ−2−(保護さ
れたヒドロキシメチル)−プロリンの高立体選択的な製
法に関する。
〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕従来
、下記構造式(m) (式中、R1およびR2は上述のとおりである。
、下記構造式(m) (式中、R1およびR2は上述のとおりである。
で表わされる化合物の製造方法。
(以下余白)
H
で表わされる (2S、4R) −4−ヒドロキシプロ
リンは、天然物から複雑な工程を経て得られていたか、
その単離、精製が極めて困難であるため、工業的には、
満足ゆく製法とはいえない。
リンは、天然物から複雑な工程を経て得られていたか、
その単離、精製が極めて困難であるため、工業的には、
満足ゆく製法とはいえない。
また、この構造式(m)で表わされる(28,4R)4
−ヒドロキシプロリンの化学合成の手段による製造も種
々試みられてはいるが、この化合物は、ピロリジン環の
2位および4位への不斉誘導か難かしいため、化学合成
による有効な、高立体選択的製造法は未だ確立されてい
ない。
−ヒドロキシプロリンの化学合成の手段による製造も種
々試みられてはいるが、この化合物は、ピロリジン環の
2位および4位への不斉誘導か難かしいため、化学合成
による有効な、高立体選択的製造法は未だ確立されてい
ない。
本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、N−ベンゾイル−γ−δ−不飽和アミドを出発原
料として、工業化し易く、かっ高収率で、高純度の(2
S、4R) −4−ヒドロキシプロリンおよびその前駆
体である (2S、4R) −4−ベンジルオキシ−2
−(保護されたヒドロキシメチル)−プロリンを、高立
体選択的に製造する方法を見い出した。
結果、N−ベンゾイル−γ−δ−不飽和アミドを出発原
料として、工業化し易く、かっ高収率で、高純度の(2
S、4R) −4−ヒドロキシプロリンおよびその前駆
体である (2S、4R) −4−ベンジルオキシ−2
−(保護されたヒドロキシメチル)−プロリンを、高立
体選択的に製造する方法を見い出した。
すなわち、本発明は、
一般式(II)
HCOR2
(式中、Rは水酸基の保護基であり、R2はアリールま
たはアルキルである。) で表わされる化合物をヨードで処理することにより環化
して、式(I) で表わされる (2S、41?) −4−ベンジルオキ
シ2− (保護されたヒドロキシメチル)−プロリンを
得ることから成る この化合物からの(2S、4R) −4−ヒドロキシプ
ロリンの合成は、この化合物のN位を保護して、式(I
V) (式中、RおよびR2は上述のとおりであり、R3はN
位の保護基である。) で表わされる化合物とし、次に、この化合物の2位の保
護基を除去して、式(V) (式中、RおよびR3は上述のとおりである。)で表わ
される化合物とし、次にこの化合物を酸化反応に付して
、式(Vl) (式中、RおよびR3は上述のとおりである。)で表わ
される化合物とし、次に脱ベンゾイル化して式(■) ■ (式中、R3は上述のとおりである。)で表わされる化
合物とし、次いでN位の脱保護化することにより行なわ
れ、かくして式(m)の(2S、4R) −4−ヒドロ
キシプロリンが製造される。
たはアルキルである。) で表わされる化合物をヨードで処理することにより環化
して、式(I) で表わされる (2S、41?) −4−ベンジルオキ
シ2− (保護されたヒドロキシメチル)−プロリンを
得ることから成る この化合物からの(2S、4R) −4−ヒドロキシプ
ロリンの合成は、この化合物のN位を保護して、式(I
V) (式中、RおよびR2は上述のとおりであり、R3はN
位の保護基である。) で表わされる化合物とし、次に、この化合物の2位の保
護基を除去して、式(V) (式中、RおよびR3は上述のとおりである。)で表わ
される化合物とし、次にこの化合物を酸化反応に付して
、式(Vl) (式中、RおよびR3は上述のとおりである。)で表わ
される化合物とし、次に脱ベンゾイル化して式(■) ■ (式中、R3は上述のとおりである。)で表わされる化
合物とし、次いでN位の脱保護化することにより行なわ
れ、かくして式(m)の(2S、4R) −4−ヒドロ
キシプロリンが製造される。
上記式(I)および式(II)の化合物において、水酸
基の保護基としては、例えばベンジル基、フェニル基の
水素が低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換
されたベンジル基またはトリメチルシリル基が挙げられ
、好ましくはベンジル基である。また、式(IV)の化
合物においてN位の保護基としては、例えば、ジ−t−
ブチルカルボキシル基が挙げらられる。
基の保護基としては、例えばベンジル基、フェニル基の
水素が低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換
されたベンジル基またはトリメチルシリル基が挙げられ
、好ましくはベンジル基である。また、式(IV)の化
合物においてN位の保護基としては、例えば、ジ−t−
ブチルカルボキシル基が挙げらられる。
本発明において、式(II)の化合物をヨウ素で処理し
て式(1)の化合物を得る反応は、ヨウ素を、式(II
)の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは3倍モ
ル使用して、非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどと、水の混合溶媒中で−
10〜10°C1好ましくは一2〜2℃の反応温度で、
5〜20時間(反応は、10時間位で完結する。)かけ
て行なわれる。得られた式(I)の化合物は単離精製す
るか、または粗製のまま次の反応工程に使用される。
て式(1)の化合物を得る反応は、ヨウ素を、式(II
)の化合物に対して、1〜5倍モル、好ましくは3倍モ
ル使用して、非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどと、水の混合溶媒中で−
10〜10°C1好ましくは一2〜2℃の反応温度で、
5〜20時間(反応は、10時間位で完結する。)かけ
て行なわれる。得られた式(I)の化合物は単離精製す
るか、または粗製のまま次の反応工程に使用される。
次の、式(I)の化合物のN位に保護基を導入して式(
IV)の化合物を得る反応は、塩基、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、キノリン、ジメ
チルアニリンなどの含窒素有機塩基の存在下、例えばジ
クロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリク
レンなどのハロゲン系溶媒中、0〜40℃、好ましくは
10〜80℃の反応温度で、5〜20時間(反応は、1
0〜15時間位で完結する。)かけて行なわれる。
IV)の化合物を得る反応は、塩基、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、キノリン、ジメ
チルアニリンなどの含窒素有機塩基の存在下、例えばジ
クロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリク
レンなどのハロゲン系溶媒中、0〜40℃、好ましくは
10〜80℃の反応温度で、5〜20時間(反応は、1
0〜15時間位で完結する。)かけて行なわれる。
次の、式(IV)の化合物の2位の保護基を除去して式
(V)の化合物を得る反応は水素添加触媒、例えば水酸
化パラジウム−炭素触媒の存在下に溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール中において、10〜30℃の反応温度
で、10〜30時間常圧下または加圧下に水素添加(1
5〜20時間で水素の吸収がなくなり反応は終了する。
(V)の化合物を得る反応は水素添加触媒、例えば水酸
化パラジウム−炭素触媒の存在下に溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール中において、10〜30℃の反応温度
で、10〜30時間常圧下または加圧下に水素添加(1
5〜20時間で水素の吸収がなくなり反応は終了する。
)することによって行なわれる。
次の、式(V)の化合物を酸化して式(Vl)の化合物
を得る反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、塩化ル
テニウムの存在下に溶媒、例えば適当な比率の四塩化炭
素−アセトニトリル−水系の溶媒中において、10〜3
0℃の反応温度で、20分〜1時間(30分程度で反応
は完結する。)かけて行なわれる。
を得る反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、塩化ル
テニウムの存在下に溶媒、例えば適当な比率の四塩化炭
素−アセトニトリル−水系の溶媒中において、10〜3
0℃の反応温度で、20分〜1時間(30分程度で反応
は完結する。)かけて行なわれる。
次の、式(Vl)の化合物を加水分解して式(■)の化
合物を得る反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
を用いて、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中
において、40〜30℃の反応温度で、30分〜2時間
(約1時間で反応は終了する。)かけて行なわれる。
合物を得る反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
を用いて、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中
において、40〜30℃の反応温度で、30分〜2時間
(約1時間で反応は終了する。)かけて行なわれる。
最終工程である式(■)の化合物を脱保護化して式(1
)の(2S、4R)、−4−ヒドロキシプロリンを得る
反応は、例えばジオキサンとHCg中で加熱還流下行な
われる。
)の(2S、4R)、−4−ヒドロキシプロリンを得る
反応は、例えばジオキサンとHCg中で加熱還流下行な
われる。
本発明の原料である式(II)(R,−ベンジル)の化
合物は、次の方法により調整することができる(特開昭
63−277[i9号公報を参照されたい。)。
合物は、次の方法により調整することができる(特開昭
63−277[i9号公報を参照されたい。)。
(以下余白)
(スキーム中、Bnはベンジル基であり、Phはフェニ
ル基である) すなわち、式(■)の<S)−O−ベンジルグリシドー
ルを、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムアセチリド
と反応させ、式(IX)の化合物を得、次に、この化合
物をP d / Ca COa触媒の存在下、酢酸エチ
ル中、室温で半還元して式(X)の化合物とし、次に、
この化合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
およびトリフェニルホスフィンの存在ド、テトラヒドロ
フラン中、15〜−25℃で、フタルイミドと反応させ
式(XI )の化合物とし、次に、この化合物をエタノ
ール中、ヒドラジンと約6時間、加熱還流し、式(Xl
l)の化合物とし、最後に、この化合物を、トリエチル
ア ミンの存在下、塩化メチレン中、塩化ベンゾイルと
反応させることにより、式(II)の(S)−N−ヘン
シイルー1−ベンジルオキシ−ペンタ−4−エン−2−
イル アミンを得る。
ル基である) すなわち、式(■)の<S)−O−ベンジルグリシドー
ルを、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムアセチリド
と反応させ、式(IX)の化合物を得、次に、この化合
物をP d / Ca COa触媒の存在下、酢酸エチ
ル中、室温で半還元して式(X)の化合物とし、次に、
この化合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
およびトリフェニルホスフィンの存在ド、テトラヒドロ
フラン中、15〜−25℃で、フタルイミドと反応させ
式(XI )の化合物とし、次に、この化合物をエタノ
ール中、ヒドラジンと約6時間、加熱還流し、式(Xl
l)の化合物とし、最後に、この化合物を、トリエチル
ア ミンの存在下、塩化メチレン中、塩化ベンゾイルと
反応させることにより、式(II)の(S)−N−ヘン
シイルー1−ベンジルオキシ−ペンタ−4−エン−2−
イル アミンを得る。
以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はそれらに限定されるものではない。
本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例 1
(S)−N−ベンゾイル−1−ベンジルオキシベント−
4−エン−2−イル アミン a)(S)−1−ベンジルオキシペント−4−エン2−
イル フタルアミド S、 Takano、 Y、 Sekiguchi、
N、 5ato、 K、 OgasawaraSynt
hesis、 1987.139に記載の方法に従って
合成した (R)−1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキ
シ−4−ペンテン4.82g (25,immol)
、トリフェニルホスフィン’/、24g (27,In
nmol)およびフタルイミド4.00g (27,[
immol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液
を一20℃に冷却し、これにジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート5.43m1 (27,6mmol)を1
0分にわたって滴下し、さらに同温度で10時間撹拌し
た。次いで、室温に戻し、カラム用シリカゲル40gを
加えて、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲル300
gを用いたカラムクロマトグラフィー(溶剤、エチルエ
ーテル二〇−ヘキサン−1ニア)付し、標記化合物を無
色油状物として得た。
4−エン−2−イル アミン a)(S)−1−ベンジルオキシペント−4−エン2−
イル フタルアミド S、 Takano、 Y、 Sekiguchi、
N、 5ato、 K、 OgasawaraSynt
hesis、 1987.139に記載の方法に従って
合成した (R)−1−ベンジルオキシ−2−ヒドロキ
シ−4−ペンテン4.82g (25,immol)
、トリフェニルホスフィン’/、24g (27,In
nmol)およびフタルイミド4.00g (27,[
immol)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液
を一20℃に冷却し、これにジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート5.43m1 (27,6mmol)を1
0分にわたって滴下し、さらに同温度で10時間撹拌し
た。次いで、室温に戻し、カラム用シリカゲル40gを
加えて、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲル300
gを用いたカラムクロマトグラフィー(溶剤、エチルエ
ーテル二〇−ヘキサン−1ニア)付し、標記化合物を無
色油状物として得た。
収量5.90g (73,0%)
I R: ν00a’ (cm−’) 1775.17
10ax NMR:δ(ppm) 2.30〜2.95(2H,m
)、3.60〜4.10(2H,ll1)、4.45〜
4.80(3H,m)、4.90〜5.15(2H,m
)、5.5(1−8,00(IH,l11)、7.75
(5H。
10ax NMR:δ(ppm) 2.30〜2.95(2H,m
)、3.60〜4.10(2H,ll1)、4.45〜
4.80(3H,m)、4.90〜5.15(2H,m
)、5.5(1−8,00(IH,l11)、7.75
(5H。
S)、7.60〜7.90(41L+n)。
MS : tn/e 321(M” ) 、91(10
0%)元素分析値(C2oH19NO3として)6%
N% N% :1算値: 74.75 5゜964.36実測値+
74.87 G、024.41b)(S)−1−
ベンジルオキシベント−4−エン2−イル アミン 前記a)で得られた化合物5.0g (15,8mmo
l)のエタノール(100ml)溶液に、90%ヒドラ
ジンモノヒトレート1.01m1 (18,7mmol
)を加え、6時間加熱還流した。次に空冷した後、減圧
下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムで洗浄し、次
いでセライトを通して濾過した。ン戸液を減圧下で溶媒
留去し、淡黄色油状物の粗製アミン(標記化合物)2.
90gを得た。次いでクーゲロールを用いて蒸留するこ
とにより、無色油状物の生成物を得た。
0%)元素分析値(C2oH19NO3として)6%
N% N% :1算値: 74.75 5゜964.36実測値+
74.87 G、024.41b)(S)−1−
ベンジルオキシベント−4−エン2−イル アミン 前記a)で得られた化合物5.0g (15,8mmo
l)のエタノール(100ml)溶液に、90%ヒドラ
ジンモノヒトレート1.01m1 (18,7mmol
)を加え、6時間加熱還流した。次に空冷した後、減圧
下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムで洗浄し、次
いでセライトを通して濾過した。ン戸液を減圧下で溶媒
留去し、淡黄色油状物の粗製アミン(標記化合物)2.
90gを得た。次いでクーゲロールを用いて蒸留するこ
とにより、無色油状物の生成物を得た。
収量2.57g (87%)
沸点120〜125°(0,5mml1g)IR:δ1
.60(2H,s)、1.85〜2.45(2H,m)
、2.90〜3.55(3H,m)、4.55(2H,
s)、4.95〜5.25(2H,+n)、5.55〜
6.05(IH,m)、7.30(5H,s)。
.60(2H,s)、1.85〜2.45(2H,m)
、2.90〜3.55(3H,m)、4.55(2H,
s)、4.95〜5.25(2H,+n)、5.55〜
6.05(IH,m)、7.30(5H,s)。
MS : IIl/a 191(M ) 、91(1
00%)元素分析値(C,。H17NOとして)6%
N% N% 計算値: 75.35 8.9B 7.32実測値:
74.95 9.107.19c)(S)−N−ベ
ンゾイル−1−ベンジルオキシベント−4−エン−2−
イル アミン 前記b)で得られた化合物2.2g (11,5mmo
l)の塩化メチレン(20ml)溶液に、0℃でトリエ
チルアミン1.76m1 (12,7mmol)および
塩化ペンシイル1.4ml (12,111In+ol
)を滴下し、10分間撹拌した。
00%)元素分析値(C,。H17NOとして)6%
N% N% 計算値: 75.35 8.9B 7.32実測値:
74.95 9.107.19c)(S)−N−ベ
ンゾイル−1−ベンジルオキシベント−4−エン−2−
イル アミン 前記b)で得られた化合物2.2g (11,5mmo
l)の塩化メチレン(20ml)溶液に、0℃でトリエ
チルアミン1.76m1 (12,7mmol)および
塩化ペンシイル1.4ml (12,111In+ol
)を滴下し、10分間撹拌した。
室温に戻した後、塩化メチレンLOmlを加え、有機層
を水、飽和NaC1水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル120 gを用いたカラムクロマトグラフィー
(溶離剤:エチルエーテル−n−へキサン)に付し、無
色固体として標記化合物3.25g (100g )を
得た。この固形物をエチルエーテル−〇−ヘキサンから
の再結晶に付して、無色針状晶を得た。
を水、飽和NaC1水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル120 gを用いたカラムクロマトグラフィー
(溶離剤:エチルエーテル−n−へキサン)に付し、無
色固体として標記化合物3.25g (100g )を
得た。この固形物をエチルエーテル−〇−ヘキサンから
の再結晶に付して、無色針状晶を得た。
収量3.09g (95%)、融点64〜66°CI
R: ν08aL(cm−’) 1850ax NMR: δ(ppm) 2.40〜2.55(2H,
bt、J=7Hz)、3.40〜3.75(211,+
n)、4,10〜4.50(LH,印)、4.55(2
11,s)、5.00〜5.20(211,l11)、
5.60〜[i、05(111,+n)、8.40(l
11.b+n) 、7.30(511,s)、7.25
〜7.50(311,m)、7.60〜7.80(21
1,+a)。
R: ν08aL(cm−’) 1850ax NMR: δ(ppm) 2.40〜2.55(2H,
bt、J=7Hz)、3.40〜3.75(211,+
n)、4,10〜4.50(LH,印)、4.55(2
11,s)、5.00〜5.20(211,l11)、
5.60〜[i、05(111,+n)、8.40(l
11.b+n) 、7.30(511,s)、7.25
〜7.50(311,m)、7.60〜7.80(21
1,+a)。
MS : tn/a 295(M+) 、105(10
0%)元素分析値(e t c、 H2□NO2として
)6% N% N% 計算値: 77.26 7.174.75実測値:
77.23 7.184.75実施例 2 (28,4R) −4−ヒドロキシプロリンa )
(2S、4R) −4−ベンゾイルオキシ−2−ベンジ
ルオキシメチル−プロリン 実施例1で得られた(S) −N−ベンゾイル1−ベン
ジルオキシベント−4−エン−2−イルアミン487m
g(1,72mmol)のテトラヒドロフラン水(1:
lv/v 、 5m1)溶液に、アルゴン気流下、
0℃でヨウ素1.32sr (5,1[immol)を
加え、同温度で9時間撹拌した。この反応溶液に飽和N
a HCOa水溶液5mlを加えた後、ヨウ素の色が
消えるまで10%Na2S2O3水溶液を加えた。
0%)元素分析値(e t c、 H2□NO2として
)6% N% N% 計算値: 77.26 7.174.75実測値:
77.23 7.184.75実施例 2 (28,4R) −4−ヒドロキシプロリンa )
(2S、4R) −4−ベンゾイルオキシ−2−ベンジ
ルオキシメチル−プロリン 実施例1で得られた(S) −N−ベンゾイル1−ベン
ジルオキシベント−4−エン−2−イルアミン487m
g(1,72mmol)のテトラヒドロフラン水(1:
lv/v 、 5m1)溶液に、アルゴン気流下、
0℃でヨウ素1.32sr (5,1[immol)を
加え、同温度で9時間撹拌した。この反応溶液に飽和N
a HCOa水溶液5mlを加えた後、ヨウ素の色が
消えるまで10%Na2S2O3水溶液を加えた。
分液後、有機層を飽和NaCj)水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。
マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。
得られた粗生成物の1部をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーにイーjし、無色油状物として標記化
合物を得た。
ロマトグラフィーにイーjし、無色油状物として標記化
合物を得た。
I R: ν”L(cm−’) 17]0.3400a
x NMR(CDCN 3):δ(ppm)1.7〜2.2
(211,m)、2.30(ill、s、exchan
geablew4th D20)、2.95〜3.70
(511,+n)、4.55(2+1゜S)、5.30
−5.60(III、m)、7.20〜7.70(81
1,m)、7.90〜816(211,m)。
x NMR(CDCN 3):δ(ppm)1.7〜2.2
(211,m)、2.30(ill、s、exchan
geablew4th D20)、2.95〜3.70
(511,+n)、4.55(2+1゜S)、5.30
−5.60(III、m)、7.20〜7.70(81
1,m)、7.90〜816(211,m)。
M S : m/c 311(M+)
b ) (2S、4+?ン−N−((1,1−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオキシ−
2−ベンジルオキシメチル−プロリン 前記工程a)を繰返して(但し、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーを省略して)得られた(2S、4
R) −4−ベンゾイルオキシ−2−ペンジルオキンメ
チループロリンの粗生成物を塩化メチレン5mlに溶解
し、トリエチルアミン0.12m1(0,86mmol
)およびジーt−プチルジカルボネト394mg (1
,81mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。5
%HCΩ水溶液、飽和NaCρ水溶液、飽和N a H
COa水溶液、飽和NaCβ水溶lfMて洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた褐色油状物(890mg)を、シリカゲル32gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状物と
して、標記化合物を得た。
ルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオキシ−
2−ベンジルオキシメチル−プロリン 前記工程a)を繰返して(但し、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーを省略して)得られた(2S、4
R) −4−ベンゾイルオキシ−2−ペンジルオキンメ
チループロリンの粗生成物を塩化メチレン5mlに溶解
し、トリエチルアミン0.12m1(0,86mmol
)およびジーt−プチルジカルボネト394mg (1
,81mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。5
%HCΩ水溶液、飽和NaCρ水溶液、飽和N a H
COa水溶液、飽和NaCβ水溶lfMて洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた褐色油状物(890mg)を、シリカゲル32gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状物と
して、標記化合物を得た。
収量549mg(77,6%)
〔α〕24−−49.7°(cm2.05、CHCρ3
)neat −1 1R: ν(cm ) 1710.1680ax NMR(CDCΩ3):δ(ppm) 1.40(9H
,s)、2.10−2.45(2H,m)、3.50−
3.85(4H,bm)、4.00〜4.30(IH,
bm) 、4.55(2H,s)、5.40−5.65
(IH,m)、7,25〜7.70(8H,m)、7.
90〜8.10(2H,m)。
)neat −1 1R: ν(cm ) 1710.1680ax NMR(CDCΩ3):δ(ppm) 1.40(9H
,s)、2.10−2.45(2H,m)、3.50−
3.85(4H,bm)、4.00〜4.30(IH,
bm) 、4.55(2H,s)、5.40−5.65
(IH,m)、7,25〜7.70(8H,m)、7.
90〜8.10(2H,m)。
MS : m/e 4]1(M ) 、8g(100
%)c ) (2S、4R) −N −[(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオ
キシ−2ヒドロキシメチル−プロリン 前記b)で得られた化合物870mg(2,11mmo
l)および20%Pd (OH) 2 (炭素上) 4
0mgをメタ] 8 ノール15m1に溶解し、次いで、クロロホルム0.1
m1を加え、水素気流下、18時間、室温で撹拌した。
%)c ) (2S、4R) −N −[(1,1−
ジメチルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオ
キシ−2ヒドロキシメチル−プロリン 前記b)で得られた化合物870mg(2,11mmo
l)および20%Pd (OH) 2 (炭素上) 4
0mgをメタ] 8 ノール15m1に溶解し、次いで、クロロホルム0.1
m1を加え、水素気流下、18時間、室温で撹拌した。
セライトを通して濾過し、消液を減圧下溶媒留去した。
残渣をシリカケル25gを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、無色油状物として標記化合物を得た。
ィーに付し、無色油状物として標記化合物を得た。
収量542mg (80%)
〔α) =−53,7° (cm1.17、CHCρ
3)I R: ν””L(cm ’) 340(1,1
720,1680ax NMR(CDCΩ3):δ(ppm) 1.46(9H
,s)、1.70〜2.50(31(引)、3.50〜
3.90(4H,m)、4.05−4.90(LH,m
)、5.40〜5.55(E、m)、7.30〜7.5
5(3H,m)、7.90−8.LO(2H,m)。
3)I R: ν””L(cm ’) 340(1,1
720,1680ax NMR(CDCΩ3):δ(ppm) 1.46(9H
,s)、1.70〜2.50(31(引)、3.50〜
3.90(4H,m)、4.05−4.90(LH,m
)、5.40〜5.55(E、m)、7.30〜7.5
5(3H,m)、7.90−8.LO(2H,m)。
M S : m/c 322(M+1)、8B(ID[
1%)d) (2S、4R)−N−1:(1,t−ジ
メチルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオキ
シプロリン 前記C)で得られた化合物880mg (2,12mm
ol)の四塩化炭素−アセトニトリル−水(1:1:1
.5v/v。
1%)d) (2S、4R)−N−1:(1,t−ジ
メチルエトキシ)カルボニル〕 −4−ベンゾイルオキ
シプロリン 前記C)で得られた化合物880mg (2,12mm
ol)の四塩化炭素−アセトニトリル−水(1:1:1
.5v/v。
0.5m1)溶液にアルゴン気流下、室温で過ヨウ素酸
ナトリウム1.37g ([i、36mmol)および
塩化ルテニウム(Ru CD 3・H20) Llmg
(2,2%m01=47μmol)を加え、30分間撹
拌した。反応液を塩化メチレンlQmlで抽出し、有機
層を飽和NaCΩ水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
ナトリウム1.37g ([i、36mmol)および
塩化ルテニウム(Ru CD 3・H20) Llmg
(2,2%m01=47μmol)を加え、30分間撹
拌した。反応液を塩化メチレンlQmlで抽出し、有機
層を飽和NaCΩ水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。
減圧−ドで溶媒を留去し、得られた残渣を飽和N a
HCOa水溶液20m1に溶解し、ジエチルエチル10
m1で洗浄した。水層を10%HCj)水溶液でpl(
1とした後、ジエチルエーテルで抽出し、これを飽和N
aCΩ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
HCOa水溶液20m1に溶解し、ジエチルエチル10
m1で洗浄した。水層を10%HCj)水溶液でpl(
1とした後、ジエチルエーテルで抽出し、これを飽和N
aCΩ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下で溶媒を留去し、無色のアモルファスとして標記
化合物を得た。
化合物を得た。
収量530mg (74,6%)
I R: v ”L(am ’) 3100.1700
aX NMR(CDCl23):δ(ppm) 1.46(9
11,s)、2.40〜2.65(211,m)、3.
70−3.90(211,m)、4.35〜4.70(
III、m)、5.40−5.65(III、m)、7
.30−7.60(311,m)、7.GO−7,80
(ill、bs)、7.90〜8.10(2)1.+n
)。
aX NMR(CDCl23):δ(ppm) 1.46(9
11,s)、2.40〜2.65(211,m)、3.
70−3.90(211,m)、4.35〜4.70(
III、m)、5.40−5.65(III、m)、7
.30−7.60(311,m)、7.GO−7,80
(ill、bs)、7.90〜8.10(2)1.+n
)。
M S : m/e 335(M” ) 、57(10
0%)1 つ e ) (2S、4R) −4−ヒドロキシプロリン
前記d)で得られた化合物550+++g (1,[i
4mmol)のメタノール(10ml)溶液に、炭酸カ
リウム498mg (3,[iln++nol)を加え
、室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去した。
0%)1 つ e ) (2S、4R) −4−ヒドロキシプロリン
前記d)で得られた化合物550+++g (1,[i
4mmol)のメタノール(10ml)溶液に、炭酸カ
リウム498mg (3,[iln++nol)を加え
、室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去した。
残渣に水10m1を加えて溶解し、ジエチルエーテル1
0m1で洗浄した後、水層に10%HCρ水溶液を注意
深く加えて、])Hを約2に調整し、塩化メチレン10
m1で5回抽出した。く注1〉 減圧下で溶媒を留去し、得られた 残渣((28,4R
) −N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル
〕4−ヒドロキシプロリン)をジオキサン10m1に溶
解し、これに10%HCβ水溶液を10m1を加え、3
0分間加熱還流した。空冷後、ジエチルエーテく注2〉 ルl0m1で3回洗浄した後 、水層を減圧下、
濃縮した。これをDowex 50 (H型) 20c
cを用いたイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィ(溶
剤:0.23N NH40H)に付して、目的化合物
の(2S、4R) −4−ヒドロキシプロリン180m
g(94%)を得た。これを、(水−エタノール)から
再結晶して無色板状結晶を得た。収量125mg(65
%)、融点270〜274° (分解) 、NMR(D
20溶媒) 、TLC上の挙動、ニンヒドリン発色は、
該化合物の標準試料の結果と完全に一致した。
0m1で洗浄した後、水層に10%HCρ水溶液を注意
深く加えて、])Hを約2に調整し、塩化メチレン10
m1で5回抽出した。く注1〉 減圧下で溶媒を留去し、得られた 残渣((28,4R
) −N−((1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル
〕4−ヒドロキシプロリン)をジオキサン10m1に溶
解し、これに10%HCβ水溶液を10m1を加え、3
0分間加熱還流した。空冷後、ジエチルエーテく注2〉 ルl0m1で3回洗浄した後 、水層を減圧下、
濃縮した。これをDowex 50 (H型) 20c
cを用いたイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィ(溶
剤:0.23N NH40H)に付して、目的化合物
の(2S、4R) −4−ヒドロキシプロリン180m
g(94%)を得た。これを、(水−エタノール)から
再結晶して無色板状結晶を得た。収量125mg(65
%)、融点270〜274° (分解) 、NMR(D
20溶媒) 、TLC上の挙動、ニンヒドリン発色は、
該化合物の標準試料の結果と完全に一致した。
〈注1〉メタツリシス条件下、安息香酸メチルおよび安
息香酸が生成してくるが、安息香酸は、目的化合物(ヒ
ドロキシ酸)からは分離できない。
息香酸が生成してくるが、安息香酸は、目的化合物(ヒ
ドロキシ酸)からは分離できない。
く注2〉安息香酸は、ここで除去できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1は水酸基の保護基であり、R_2はアリ
ールまたはアルキルである。) で表わされる化合物をヨード処理して環化することから
なる一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1およびR_2は上述のとおりである。)
で表わされる化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1107362A JP2703048B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | プロリン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1107362A JP2703048B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02286656A true JPH02286656A (ja) | 1990-11-26 |
JP2703048B2 JP2703048B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=14457155
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1107362A Expired - Fee Related JP2703048B2 (ja) | 1989-04-28 | 1989-04-28 | プロリン誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2703048B2 (ja) |
-
1989
- 1989-04-28 JP JP1107362A patent/JP2703048B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2703048B2 (ja) | 1998-01-26 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |