JPH02286656A - プロリン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は不斉ホスフィンリガンド（Ｋ、　Ａｃｈｉｗａ
。

Ｊ、　／ｍ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９７Ｂ、
　　９８　ｐ８２０５）　、７−アミノ−β−ヒドロキ
シ酪酸（Ｔ、　５ｈｉｂａｔａ、　Ｋ、　ｌｉｎ。

ａｎｄ　Ｙ、　Ｓｕｇｉｍｕｒａ、　Ｈｃｔｃｒｏｃｙ
ｃｌｃｓ、　１９８［ｉ　２４　ｐ１３３１）、カルバ
ペネム（Ｐ、　Ｒｃｎａｎｄ　ａｎｄ　Ｄ、　５ｃｃｂ
ａｃｈ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

１９８６　ｐ４２４；　Ｊ、　Ｈａｕｓｌｃｒ、　Ｍｏ
ｎａｔｓｈ、　Ｃｈｃｍ、、　１９８７゜１１８　ｐ８
６５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（Ｅ、　Ｍ、　
Ｓ＋ｎ１ｔ１１ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　１９８８．３１゜ｐ８７５）などの有用な化合
物を合成するための重要中間体である　（２Ｓ、４Ｒ）
　−４−ヒドロキシプロリンとこの化合物の前駆体であ
る（２Ｓ、４Ｒ）　−４ベンジルオキシ−２−（保護さ
れたヒドロキシメチル）−プロリンの高立体選択的な製
法に関する。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕従来
、下記構造式（ｍ） （式中、Ｒ１およびＲ２は上述のとおりである。

で表わされる化合物の製造方法。

（以下余白） Ｈ で表わされる　（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシプロ
リンは、天然物から複雑な工程を経て得られていたか、
その単離、精製が極めて困難であるため、工業的には、
満足ゆく製法とはいえない。

また、この構造式（ｍ）で表わされる（２８，４Ｒ）４
−ヒドロキシプロリンの化学合成の手段による製造も種
々試みられてはいるが、この化合物は、ピロリジン環の
２位および４位への不斉誘導か難かしいため、化学合成
による有効な、高立体選択的製造法は未だ確立されてい
ない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、かかる問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、Ｎ−ベンゾイル−γ−δ−不飽和アミドを出発原
料として、工業化し易く、かっ高収率で、高純度の（２
Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシプロリンおよびその前駆
体である　（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ベンジルオキシ−２
−（保護されたヒドロキシメチル）−プロリンを、高立
体選択的に製造する方法を見い出した。

すなわち、本発明は、 一般式（ＩＩ） ＨＣＯＲ２ （式中、Ｒは水酸基の保護基であり、Ｒ２はアリールま
たはアルキルである。） で表わされる化合物をヨードで処理することにより環化
して、式（Ｉ） で表わされる　（２Ｓ、４１？）　−４−ベンジルオキ
シ２−　（保護されたヒドロキシメチル）−プロリンを
得ることから成る この化合物からの（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシプ
ロリンの合成は、この化合物のＮ位を保護して、式（Ｉ
Ｖ） （式中、ＲおよびＲ２は上述のとおりであり、Ｒ３はＮ
位の保護基である。） で表わされる化合物とし、次に、この化合物の２位の保
護基を除去して、式（Ｖ） （式中、ＲおよびＲ３は上述のとおりである。）で表わ
される化合物とし、次にこの化合物を酸化反応に付して
、式（Ｖｌ） （式中、ＲおよびＲ３は上述のとおりである。）で表わ
される化合物とし、次に脱ベンゾイル化して式（■） ■ （式中、Ｒ３は上述のとおりである。）で表わされる化
合物とし、次いでＮ位の脱保護化することにより行なわ
れ、かくして式（ｍ）の（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロ
キシプロリンが製造される。

上記式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、水酸
基の保護基としては、例えばベンジル基、フェニル基の
水素が低級アルキルまたは低級アルコキシによって置換
されたベンジル基またはトリメチルシリル基が挙げられ
、好ましくはベンジル基である。また、式（ＩＶ）の化
合物においてＮ位の保護基としては、例えば、ジ−ｔ−
ブチルカルボキシル基が挙げらられる。

本発明において、式（ＩＩ）の化合物をヨウ素で処理し
て式（１）の化合物を得る反応は、ヨウ素を、式（ＩＩ
）の化合物に対して、１〜５倍モル、好ましくは３倍モ
ル使用して、非プロトン性溶媒、例えば、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジエチルエーテルなどと、水の混合溶媒中で−
１０〜１０°Ｃ１好ましくは一２〜２℃の反応温度で、
５〜２０時間（反応は、１０時間位で完結する。）かけ
て行なわれる。得られた式（Ｉ）の化合物は単離精製す
るか、または粗製のまま次の反応工程に使用される。

次の、式（Ｉ）の化合物のＮ位に保護基を導入して式（
ＩＶ）の化合物を得る反応は、塩基、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、キノリン、ジメ
チルアニリンなどの含窒素有機塩基の存在下、例えばジ
クロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリク
レンなどのハロゲン系溶媒中、０〜４０℃、好ましくは
１０〜８０℃の反応温度で、５〜２０時間（反応は、１
０〜１５時間位で完結する。）かけて行なわれる。

次の、式（ＩＶ）の化合物の２位の保護基を除去して式
（Ｖ）の化合物を得る反応は水素添加触媒、例えば水酸
化パラジウム−炭素触媒の存在下に溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール中において、１０〜３０℃の反応温度
で、１０〜３０時間常圧下または加圧下に水素添加（１
５〜２０時間で水素の吸収がなくなり反応は終了する。

）することによって行なわれる。

次の、式（Ｖ）の化合物を酸化して式（Ｖｌ）の化合物
を得る反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、塩化ル
テニウムの存在下に溶媒、例えば適当な比率の四塩化炭
素−アセトニトリル−水系の溶媒中において、１０〜３
０℃の反応温度で、２０分〜１時間（３０分程度で反応
は完結する。）かけて行なわれる。

次の、式（Ｖｌ）の化合物を加水分解して式（■）の化
合物を得る反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
を用いて、溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中
において、４０〜３０℃の反応温度で、３０分〜２時間
（約１時間で反応は終了する。）かけて行なわれる。

最終工程である式（■）の化合物を脱保護化して式（１
）の（２Ｓ、４Ｒ）、−４−ヒドロキシプロリンを得る
反応は、例えばジオキサンとＨＣｇ中で加熱還流下行な
われる。

本発明の原料である式（ＩＩ）（Ｒ，−ベンジル）の化
合物は、次の方法により調整することができる（特開昭
６３−２７７［ｉ９号公報を参照されたい。）。

（以下余白） （スキーム中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｐｈはフェニ
ル基である） すなわち、式（■）の＜Ｓ）−Ｏ−ベンジルグリシドー
ルを、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムアセチリド
と反応させ、式（ＩＸ）の化合物を得、次に、この化合
物をＰ　ｄ　／　Ｃａ　ＣＯａ触媒の存在下、酢酸エチ
ル中、室温で半還元して式（Ｘ）の化合物とし、次に、
この化合物を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
およびトリフェニルホスフィンの存在ド、テトラヒドロ
フラン中、１５〜−２５℃で、フタルイミドと反応させ
式（ＸＩ　）の化合物とし、次に、この化合物をエタノ
ール中、ヒドラジンと約６時間、加熱還流し、式（Ｘｌ
ｌ）の化合物とし、最後に、この化合物を、トリエチル
ア　ミンの存在下、塩化メチレン中、塩化ベンゾイルと
反応させることにより、式（ＩＩ）の（Ｓ）−Ｎ−ヘン
シイルー１−ベンジルオキシ−ペンタ−４−エン−２−
イル　アミンを得る。

〔実　施　例〕

以下の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例　１ （Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−１−ベンジルオキシベント−
４−エン−２−イル　アミン ａ）（Ｓ）−１−ベンジルオキシペント−４−エン２−
イル　フタルアミド Ｓ、　Ｔａｋａｎｏ、　Ｙ、　Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ、　
Ｎ、　５ａｔｏ、　Ｋ、　ＯｇａｓａｗａｒａＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、　１９８７．１３９に記載の方法に従って
合成した　（Ｒ）−１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキ
シ−４−ペンテン４．８２ｇ　（２５，ｉｍｍｏｌ）　
、トリフェニルホスフィン’／、２４ｇ　（２７，Ｉｎ
ｎｍｏｌ）およびフタルイミド４．００ｇ　（２７，［
ｉｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液
を一２０℃に冷却し、これにジイソプロピルアゾジカル
ボキシレート５．４３ｍ１　（２７，６ｍｍｏｌ）を１
０分にわたって滴下し、さらに同温度で１０時間撹拌し
た。次いで、室温に戻し、カラム用シリカゲル４０ｇを
加えて、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲル３００
ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（溶剤、エチルエ
ーテル二〇−ヘキサン−１ニア）付し、標記化合物を無
色油状物として得た。

収量５．９０ｇ　（７３，０％） Ｉ　Ｒ：　ν００ａ’　（ｃｍ−’）　１７７５．１７
１０ａｘ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）　２．３０〜２．９５（２Ｈ，ｍ
）、３．６０〜４．１０（２Ｈ，ｌｌ１）、４．４５〜
４．８０（３Ｈ，ｍ）、４．９０〜５．１５（２Ｈ，ｍ
）、５．５（１−８，００（ＩＨ，ｌ１１）、７．７５
（５Ｈ。

Ｓ）、７．６０〜７．９０（４１Ｌ＋ｎ）。

ＭＳ　：　ｔｎ／ｅ　３２１（Ｍ”　）　、９１（１０
０％）元素分析値（Ｃ２ｏＨ１９ＮＯ３として）６％　
　　Ｎ％　Ｎ％ ：１算値：　　７４．７５　５゜９６４．３６実測値＋
　　７４．８７　　Ｇ、０２４．４１ｂ）（Ｓ）−１−
ベンジルオキシベント−４−エン２−イル　アミン 前記ａ）で得られた化合物５．０ｇ　（１５，８ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、９０％ヒドラ
ジンモノヒトレート１．０１ｍ１　（１８，７ｍｍｏｌ
）を加え、６時間加熱還流した。次に空冷した後、減圧
下で溶媒を留去して、残渣をクロロホルムで洗浄し、次
いでセライトを通して濾過した。ン戸液を減圧下で溶媒
留去し、淡黄色油状物の粗製アミン（標記化合物）２．
９０ｇを得た。次いでクーゲロールを用いて蒸留するこ
とにより、無色油状物の生成物を得た。

収量２．５７ｇ　（８７％） 沸点１２０〜１２５°（０，５ｍｍｌ１ｇ）ＩＲ：δ１
．６０（２Ｈ，ｓ）、１．８５〜２．４５（２Ｈ，ｍ）
、２．９０〜３．５５（３Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，
ｓ）、４．９５〜５．２５（２Ｈ，＋ｎ）、５．５５〜
６．０５（ＩＨ，ｍ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ＩＩｌ／ａ　１９１（Ｍ　　）　、９１（１
００％）元素分析値（Ｃ，。Ｈ１７ＮＯとして）６％　
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７５．３５　８．９Ｂ　７．３２実測値：
　　７４．９５　９．１０７．１９ｃ）（Ｓ）−Ｎ−ベ
ンゾイル−１−ベンジルオキシベント−４−エン−２−
イル　アミン 前記ｂ）で得られた化合物２．２ｇ　（１１，５ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、０℃でトリエ
チルアミン１．７６ｍ１　（１２，７ｍｍｏｌ）および
塩化ペンシイル１．４ｍｌ　（１２，１１１Ｉｎ＋ｏｌ
）を滴下し、１０分間撹拌した。

室温に戻した後、塩化メチレンＬＯｍｌを加え、有機層
を水、飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。次いで、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル１２０　ｇを用いたカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：エチルエーテル−ｎ−へキサン）に付し、無
色固体として標記化合物３．２５ｇ　（１００ｇ　）を
得た。この固形物をエチルエーテル−〇−ヘキサンから
の再結晶に付して、無色針状晶を得た。

収量３．０９ｇ　（９５％）、融点６４〜６６°ＣＩ　
Ｒ：　ν０８ａＬ（ｃｍ−’）　１８５０ａｘ ＮＭＲ：　δ（ｐｐｍ）　２．４０〜２．５５（２Ｈ，
ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０〜３．７５（２１１，＋
ｎ）、４，１０〜４．５０（ＬＨ，印）、４．５５（２
１１，ｓ）、５．００〜５．２０（２１１，ｌ１１）、
５．６０〜［ｉ、０５（１１１，＋ｎ）、８．４０（ｌ
１１．ｂ＋ｎ）　、７．３０（５１１，ｓ）、７．２５
〜７．５０（３１１，ｍ）、７．６０〜７．８０（２１
１，＋ａ）。

ＭＳ　：　ｔｎ／ａ　２９５（Ｍ＋）　、１０５（１０
０％）元素分析値（ｅ　ｔ　ｃ、　Ｈ２□ＮＯ２として
）６％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７７．２６　７．１７４．７５実測値：　
　７７．２３　７．１８４．７５実施例　２ （２８，４Ｒ）　−４−ヒドロキシプロリンａ　）　　
（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ベンゾイルオキシ−２−ベンジ
ルオキシメチル−プロリン 実施例１で得られた（Ｓ）　−Ｎ−ベンゾイル１−ベン
ジルオキシベント−４−エン−２−イルアミン４８７ｍ
ｇ（１，７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン水（１：
　ｌｖ／ｖ　、　　５ｍ１）溶液に、アルゴン気流下、
０℃でヨウ素１．３２ｓｒ　（５，１［ｉｍｍｏｌ）を
加え、同温度で９時間撹拌した。この反応溶液に飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯａ水溶液５ｍｌを加えた後、ヨウ素の色が
消えるまで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。

分液後、有機層を飽和ＮａＣｊ）水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。

得られた粗生成物の１部をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーにイーｊし、無色油状物として標記化
合物を得た。

Ｉ　Ｒ：　ν”Ｌ（ｃｍ−’）　１７］０．３４００ａ
ｘ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）：δ（ｐｐｍ）１．７〜２．２
（２１１，ｍ）、２．３０（ｉｌｌ、ｓ、ｅｘｃｈａｎ
ｇｅａｂｌｅｗ４ｔｈ　Ｄ２０）、２．９５〜３．７０
（５１１，＋ｎ）、４．５５（２＋１゜Ｓ）、５．３０
−５．６０（ＩＩＩ、ｍ）、７．２０〜７．７０（８１
１，ｍ）、７．９０〜８１６（２１１，ｍ）。

Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｃ　３１１（Ｍ＋） ｂ　）　　（２Ｓ、４＋？ン−Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕　−４−ベンゾイルオキシ−
２−ベンジルオキシメチル−プロリン 前記工程ａ）を繰返して（但し、シリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーを省略して）得られた（２Ｓ、４
Ｒ）　−４−ベンゾイルオキシ−２−ペンジルオキンメ
チループロリンの粗生成物を塩化メチレン５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．１２ｍ１（０，８６ｍｍｏｌ
）およびジーｔ−プチルジカルボネト３９４ｍｇ　（１
，８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。５
％ＨＣΩ水溶液、飽和ＮａＣρ水溶液、飽和Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯａ水溶液、飽和ＮａＣβ水溶ｌｆＭて洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた褐色油状物（８９０ｍｇ）を、シリカゲル３２ｇを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、無色油状物と
して、標記化合物を得た。

収量５４９ｍｇ（７７，６％） 〔α〕２４−−４９．７°（ｃｍ２．０５、ＣＨＣρ３
）ｎｅａｔ　　　−１ １Ｒ：　ν（ｃｍ　　）　１７１０．１６８０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）：δ（ｐｐｍ）　１．４０（９Ｈ
，ｓ）、２．１０−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．５０−
３．８５（４Ｈ，ｂｍ）、４．００〜４．３０（ＩＨ，
ｂｍ）　、４．５５（２Ｈ，ｓ）、５．４０−５．６５
（ＩＨ，ｍ）、７，２５〜７．７０（８Ｈ，ｍ）、７．
９０〜８．１０（２Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４］１（Ｍ　　）　、８ｇ（１００
％）ｃ　）　　（２Ｓ、４Ｒ）　−Ｎ　−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕　−４−ベンゾイルオ
キシ−２ヒドロキシメチル−プロリン 前記ｂ）で得られた化合物８７０ｍｇ（２，１１ｍｍｏ
ｌ）および２０％Ｐｄ　（ＯＨ）　２　（炭素上）　４
０ｍｇをメタ］　８ ノール１５ｍ１に溶解し、次いで、クロロホルム０．１
ｍ１を加え、水素気流下、１８時間、室温で撹拌した。

セライトを通して濾過し、消液を減圧下溶媒留去した。

残渣をシリカケル２５ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、無色油状物として標記化合物を得た。

収量５４２ｍｇ　（８０％） 〔α）　　＝−５３，７°　（ｃｍ１．１７、ＣＨＣρ
３）Ｉ　Ｒ：　ν””Ｌ（ｃｍ　’）　３４０（１，１
７２０，１６８０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）：δ（ｐｐｍ）　１．４６（９Ｈ
，ｓ）、１．７０〜２．５０（３１（引）、３．５０〜
３．９０（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．９０（ＬＨ，ｍ
）、５．４０〜５．５５（Ｅ、ｍ）、７．３０〜７．５
５（３Ｈ，ｍ）、７．９０−８．ＬＯ（２Ｈ，ｍ）。

Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｃ　３２２（Ｍ＋１）、８Ｂ（ＩＤ［
１％）ｄ）　　（２Ｓ、４Ｒ）−Ｎ−１：（１，ｔ−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕　−４−ベンゾイルオキ
シプロリン 前記Ｃ）で得られた化合物８８０ｍｇ　（２，１２ｍｍ
ｏｌ）の四塩化炭素−アセトニトリル−水（１：１：１
．５ｖ／ｖ。

０．５ｍ１）溶液にアルゴン気流下、室温で過ヨウ素酸
ナトリウム１．３７ｇ　（［ｉ、３６ｍｍｏｌ）および
塩化ルテニウム（Ｒｕ　ＣＤ　３・Ｈ２０）　Ｌｌｍｇ
（２，２％ｍ０１＝４７μｍｏｌ）を加え、３０分間撹
拌した。反応液を塩化メチレンｌＱｍｌで抽出し、有機
層を飽和ＮａＣΩ水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。

減圧−ドで溶媒を留去し、得られた残渣を飽和Ｎ　ａ　
ＨＣＯａ水溶液２０ｍ１に溶解し、ジエチルエチル１０
ｍ１で洗浄した。水層を１０％ＨＣｊ）水溶液でｐｌ（
１とした後、ジエチルエーテルで抽出し、これを飽和Ｎ
ａＣΩ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下で溶媒を留去し、無色のアモルファスとして標記
化合物を得た。

収量５３０ｍｇ　（７４，６％） Ｉ　Ｒ：　ｖ　”Ｌ（ａｍ　’）　３１００．１７００
ａＸ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３）：δ（ｐｐｍ）　１．４６（９
１１，ｓ）、２．４０〜２．６５（２１１，ｍ）、３．
７０−３．９０（２１１，ｍ）、４．３５〜４．７０（
ＩＩＩ、ｍ）、５．４０−５．６５（ＩＩＩ、ｍ）、７
．３０−７．６０（３１１，ｍ）、７．ＧＯ−７，８０
（ｉｌｌ、ｂｓ）、７．９０〜８．１０（２）１．＋ｎ
）。

Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　３３５（Ｍ”　）　、５７（１０
０％）１　つ ｅ　）　　（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシプロリン
前記ｄ）で得られた化合物５５０＋＋＋ｇ　（１，［ｉ
４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カ
リウム４９８ｍｇ　（３，［ｉｌｎ＋＋ｎｏｌ）を加え
、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下、留去した。

残渣に水１０ｍ１を加えて溶解し、ジエチルエーテル１
０ｍ１で洗浄した後、水層に１０％ＨＣρ水溶液を注意
深く加えて、］）Ｈを約２に調整し、塩化メチレン１０
ｍ１で５回抽出した。く注１〉 減圧下で溶媒を留去し、得られた　残渣（（２８，４Ｒ
）　−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
〕４−ヒドロキシプロリン）をジオキサン１０ｍ１に溶
解し、これに１０％ＨＣβ水溶液を１０ｍ１を加え、３
０分間加熱還流した。空冷後、ジエチルエーテく注２〉 ルｌ０ｍ１で３回洗浄した後　　　　、水層を減圧下、
濃縮した。これをＤｏｗｅｘ　５０　（Ｈ型）　２０ｃ
ｃを用いたイオン交換樹脂カラムクロマトグラフィ（溶
剤：０．２３Ｎ　　ＮＨ４０Ｈ）に付して、目的化合物
の（２Ｓ、４Ｒ）　−４−ヒドロキシプロリン１８０ｍ
ｇ（９４％）を得た。これを、（水−エタノール）から
再結晶して無色板状結晶を得た。収量１２５ｍｇ（６５
％）、融点２７０〜２７４°　（分解）　、ＮＭＲ（Ｄ
２０溶媒）　、ＴＬＣ上の挙動、ニンヒドリン発色は、
該化合物の標準試料の結果と完全に一致した。

〈注１〉メタツリシス条件下、安息香酸メチルおよび安
息香酸が生成してくるが、安息香酸は、目的化合物（ヒ
ドロキシ酸）からは分離できない。

く注２〉安息香酸は、ここで除去できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基であり、Ｒ＿２はアリ
   ールまたはアルキルである。） で表わされる化合物をヨード処理して環化することから
   なる一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上述のとおりである。）
   で表わされる化合物の製造方法。