JPH02282387A

JPH02282387A - アルボマイトマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH02282387A
Application number: JP10426089A
Authority: JP
Inventors: Masaji Kasai; 政次河西; Kazumichi Kono; 河野　一通; Shunichi Ikeda; 俊一池田; Makoto Morimoto; 森本　眞
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1989-04-24
Filing date: 1989-04-24
Publication date: 1990-11-19

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍作用を有するアルボマイトマイシン誘導
体に関する。

従来の技術下記式（ＩＩ）で表わされるアルボマイトマイシンΔお
よびＣ（特公昭６３−３０３１１号公報）が知られてい
る。

アルボマイトマイシンＡ　：　Ｒ＝−ＯＣＲ。

アルボマイトマイシンＣ：　Ｒ＝−Ｎ８２発問が解決し
ようとする課題本発明の目的は、アルボマイ十マイシンＡの８ａ位がハ
ロゲン原子に置換された新規アルボマイトマイシン誘導
体を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明は式（Ｉ）Ｃ式中ＸはＲ’［ｌ’Ｎ−（Ｒ’およびＲ２は同一もし
くは異なって水素原子または低級アルキル基を表わす。

）、は低級アルコキシ基を表わし、Ｙはハロゲン原子を
表わす。〕で表わされるアルボマイトマイシン誘導体〔
以下、化合物（Ｉ）と称する。〕に関する。

式（Ｉ）の定義中、低級アルキル基および低級アルコキ
シ基のアルキル部分としては炭素数１〜５の直鎮あるい
は分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が包
含される。ここでＲ’Ｒ’Ｎ−で表わされる具体的基と
しては、例えば、アミノ、メチルアミン、エチルアミノ
、１−プロピルアミノ、２−プロピルアミン、■−ブチ
ルアミノ、２−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、１−
ペンチルアミノ、２−ペンチルアミノ等が例示され、ま
たばアジリジノ、ピロリジノ、ヘキザメチレンイミノ等
が例示される。また、ハロゲン原子としてはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が包含される。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

化合物（Ｉ）は、マイトイシンＡ、　Ｃまたはこれらの
７位誘導体を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬と反応させ
ることにより得られる。不活性溶媒としては、例えばＮ
、　Ｎ’　−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等が単独もしくは混合して用い
られる。ハロゲン化試薬としては、例えばＮ−クロルス
クシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ヨード
スクシンイミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−フルオ
ロ−３，５−ピリジニウムトリフルオロメタンスルホネ
ート等が通常マイトイシンＡ、　Ｃまたはこれらの７位
誘導体に対して１〜１０等量用いられる。反応は通常−
３０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で行われ、３０分
〜２４時間で終了する。

反応終了後、反応液中に生じた化合物（Ｉ）は、そのま
ま戸数するか、もしくは反応液をクロロホルム、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル等の非水溶性溶媒で抽出し、抽出
液を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水で洗浄後、減圧下濃
縮してから精製する。精製は再結晶、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー
等によって行う。

上記工程において得られる化合物（Ｉ）は通常８ａ位の
立体化学がαおよびβの混合物として得られる。該混合
物から８ａ位の立体化学がαまたはβの単一物を所望の
場合は、を機化学で常用される上述した再結晶、各種ク
ロマトグラフィー等により単離、精製することができる
。また一方の単一の異性体を不活性溶媒中、塩基と反応
させることにより８ａ位の立体配置が反転した他方の異
性体を得ることができる。

不活性溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等が単独もしくは混合して用いられる
。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が化
合物（ｒ）に対し、０．５〜１０等量用いられる。反応
は、通常Ｏ〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃で行われ
、１〜２４時間で終了する。

反応終了後、生成した化合物は、塩基をｐ別した後、溶
媒を減圧下ｇ大してから精製を行う。精製は再結晶、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロ
マトグラフィー等により行う。

次に代表的な化合物（Ｈの構造を第１表に示す。

第　　　　１　　　　表次に化合物（Ｉ）の抗腫瘍活性について実験例により具
体的に示す。

実験例ｌＨｅＬａ５３細胞生育阻害試験：９６穴マイクロクイタープレートの各ウェルに１０％牛
脂児血清及び２ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地で３Ｘ
１０’個／ｍｌに調製したＨｅＬａ５３細胞を０．１ｍ
ｌずつ分注した。

炭酸ガスインキニベーター内で一晩、３７℃で培養後、
培養液により適宜希釈した被検ザンプルを０．０５ｍ１
Ｊずつ加えた。炭酸ガスインキュベーター内で細胞を１
時間培養後、培養上清を除去し、リン酸緩衝液生理食塩
水ＣＰＢＳ　（−）　〕で−回洗浄後、新鮮な培地を　
０．１ｍｌずつ各ウェルに加え炭酸ガスインキュベータ
ー内で３７℃下、７２時間培養した。培養上清を除去後
、０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１
　ｍｌずつ各ウェルに加え３７℃下、１時間炭酸ガスイ
ンキュベーター内で培養し細胞を染色した。培養上清を
除去後、生理食塩水で１回洗浄し、０．００１Ｎ塩酸／
３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリ
ーダーにより、５５０ｎｍの吸収を測定した。

無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比
較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃
度を算出し、それをＩＣ５，とじた。

その結果を第２表に示す。

第　　　　２　　　　表０．０１６０、　ＯＯ２５０、００１５０、００２６０，６５０，５２実験例２゜サルコーマ１８０固型腫瘍に対する抗腫瘍活性：５Ｘ１
０８個のサルコーマ１８０細胞をｄｄｙマウスの腹腔内
に移植し、７日目の腹水から細胞を採取し、滅菌生理食
塩水で１回洗浄後、滅菌生理食塩水で５Ｘ１０’個／ｍ
ｌの細胞浮遊液を作製した。この０．１−を体重２０±
２８のｄｄｙ雄性のマウスの右腋窩部皮下に移植した。

薬剤は、生理食塩水またはツイーン８０含有生理食塩水
に溶解し、腫瘍移植後２４時間目に１群５匹のマウスの
静脈内へ０．１〜０．２ｍｌを投与した。薬剤の抗腫瘍
活性の測定は、移植後７日目に腫瘍の直径（ａ）と短径
（５）を測定し、腫瘍体積に相当するａｘｂ２／２の値
を求めた。対照群（Ｃ）に対する薬物投与群（Ｔ）の体
積比（Ｔ／Ｃ）によって抗腫瘍効果をあられした。

その結果を第３表に示した。

第　　　　３　　　　表 ■ ０．３７（２５）０．２７（Ｉ０）０．４９（Ｉ２，５）本発明により、本発明の化合物を有効成分として含有す
る抗腫瘍剤が提供される。化合物は、例えば、生理食塩
水、ブドウ糖注射液、ラクトース注射液、マンニット注
射液等に溶解して注射剤として用いられる。また日本薬
局方に基づいて凍結乾燥注射剤または塩化す）　ＩＪウ
ムを加えた粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用
途を満たした塩類のような、よく知られた薬学的に許容
されている希釈剤（リンゲル液）、補助剤〔ポリエチレ
ングリコール、ＨＣＯ−６０（界面活性剤、日光ケミカ
ルズ社製）〕、エタノールおよび／または担体（リポゾ
ーム、サイクロデキストリン）を含んでいてもよい。投
与量は、年齢や症状により適宜増減できる。投与スケジ
ュールも症状や投与量によって変えることができるが、
例えば、週１回あるいは３週間に１回の間隔で、０．０
６〜６■／ｋｇの範囲で、通常静脈内に注射される。同
様の量を動脈、腹腔、胸腔内に投与することもできる。

また経口投与、直腸投与も可能で、それらの際には、適
当な補助剤と共に錠剤、粉剤、粒剤、シロツブ剤、廃剤
等として投与できる。

以下に実施例を示す。

以下の実施例で示される理化学的データは次の機器類に
よって測定された。

）１−ＮＭＲブルーカー　　ＡＭ−４００ＪＥＯＬ　　　　ＪＮＭ−ＧＸ２７０日　　立　　　　　　　　Ｒ−９０ＨＪＥＯＬ　　　　　　ＪＭＳ−Ｄ３００日　　立　　　
　　　　　Ｍ−８０ＢＲ日本分光　　　ＩＲ−８１０またシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレ
ートは、メルク社製のＡｒｔ、５７１５を用いた。

実施例１　化合物１の合成１５０ｍｇのマイトマイシンＡを酢酸エチル５ｍｆｌに
溶解し、室温でＮ−クロルスクシンイミド１７１．９ｍ
ｇを３回に分けて加えた後、遮光下２０時間攪拌した。

反応液をＴＬＣにスポットし、クロロホルム；アセトン
（７：　３）で展開するとＲｆ＝０．４３と０，４９に
２つの淡黄褐色の生成物が検出された。

反応液を酢酸エチル４０−で抽出後、水、５％炭酸水素
す）　ＩＪウム水、飽和食塩水（各３０ｍ１）にて順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し
た。残渣をクロロホルムに懸濁後、戸数し、淡黄褐色の
プリズム状の結晶７．１　ｍｇを得た。

母液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＢＷ−３００；富士ダビソン社製：３０ｍ１）に付し
、クロロホルム：メタノール（６０：１）にて溶出を行
い、溶出液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁
、Ｐ取し、淡黄褐色のプリズム状の結晶１１．８ｍｇを
得た。さらに母液を減圧ａ縮径、残渣をメタノールに懸
濁、戸数し、淡黄褐色のプリズム状の結晶２９．０　ｍ
ｇを得た。

以上の工程により、化合物１を合わせて４７．９ｍｇ得
た（収率　２９，１％）。

化合物１の理化学的性質は以下の通りである。

ＴＬＣＲ，ｆ＝０．４９（展開溶媒；クロロホルム：アセトン
−７二３）トＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド＝−〇
）δ（ｐｐｍ）１、８４（３Ｈ，ｓ）、　２．６７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　２．８３（ＬＨ，ｄＪ
＝２．８Ｈｚ）　、　３．００　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１
１．６Ｈｚ）　、　３．２２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊｌｌ　
６Ｈｚ）、　３．３８（ＬＨ，ｍ）、　３．３８　（３
Ｈ，ｓ）　、　３．９０　（３１１ｓ）、　４．３６（
ＩＩ−ＩＪｄ、Ｊ＝１１．８，７．５ｆｌｚ）、　４．
７６（Ｉ日、ｄｄ、Ｊ＝１１８．７．１Ｈｚ＞、　６．
５８（２日、ｂｒ、５）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）Ｃｍ
−’：３４５０　１７２２、１６９２．１５９４．１４４９．
１３６２．１３３３゜１３０２、’　９３７ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ　：　３Ｂ４．３８６（Ｍ
”＋１）Ｃ＋５ＬｅＬＯｓＣｊ２としての計算値：　３
Ｂ３．７８実施例２　化合物２および３の合成１．０ｇのマイトマイシン八を酢酸エチル２８ｍ１に溶
解し、Ｎ−ブロムスクシンイミド５１０ｍｇを室温で加
え、２時間攪拌した。反応液中に生じた結晶をＰ取し、
化合物２を７２４．１　ｍｇ　（収率；５９．１％）得
た。母液を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水、飽和食塩水
にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社Ａｒｔ。

７７３４、１００　ｍｆりに付し、クロロホルム：メタ
ノール（９７：３）にて溶出を行い、溶出液を減圧下濃
縮し、化合物３を１？５．２ｍｇ（収率：１４．３％）
得た。

化合物２の理化学的性質は以下の通りである。

ＴＬＣＲｆ　＝０．４日　（展開溶媒；クロロホルム；アセト
ン＝７　：　３））１−ＮＭＲ（４００Ｍｆｌｚ、ピリジン−ｄＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１、９５（３ｔｌ、　ｓ）、　２．６９（
Ｉ８，ｄｄｄ、　Ｊ＝７．７．３．３．１．２Ｈｚ）。

２．８２（Ｉ８ｄ、Ｊ＝３．２ｆｌｚ）、　３．１２（
ＩＮ、ｄ、Ｊ・１１．５Ｈｚ）。

３．５３（３Ｈ，ｓ）　　３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１１．５，１、ＩＨｚ）、　３．９２（３Ｈ，ｓ）、　
４．１２（ＬＨ，ｄｃｌｄ、Ｊ＝８．２．６．９．１．
２Ｈｚ）　、　４．９９（ｌｔｌ、　ｄｄ　Ｊ＝１１．
８．８．２ｔｌｚ）、　５．４１（ｉｌｌ、　ｄｄ、　
Ｊ＝１１．８゜６、９ｆｌｚ）、　７．６８（２１，ｂ
ｒ、　ｓ）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）Ｃｍ−’：３４５０．　１７３０．　１７１２．　１６８６．　１
６０５．　１５９３．　１４４６１３５３　１３３２、
　１２９９．　１２５７．　１０６５．　９５９．　９
４０ＭＳ（ＳＩＭＳ）ｍ／ｚ　：　４３０．　４２Ｂ（
Ｍ　”＋１＞Ｃ＋、）Ｉ＋ｅＮＪｓＢｒとしての計算値
：　４２８．２４化合物３の理化学的性質は以下の通り
である。

ＴＬＣＲｆ＝０．４０（展開溶媒；クロロホルム：アセトン−
７：３） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、ピリジン−ａＳ）δ
（ｐｐｍ）　：１．９２（３ｔｌ、ｓ）、　２．７４（
ＩＮ、ｄ、Ｊ＝３．２ｆｌｚ）、　２．８３（ＬＨ，ｄ
ｄｄＪ＝３．２．１．１．１．０Ｈｚ）、　２．８６（
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．６．１．１Ｈｚ）。

３、０８（ＬＨ，ｃｌ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、　３．
４５（３１１，ｓ）、　３．９５（３Ｈ，ｓ）。

４１２（Ｉ８ｄｄｄ、　Ｊ＝７．９．５．９．１．０Ｈ
ｚ）、　４．６８（ｌｔｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝１１．５．
５．９Ｈｚ）、　５．０１　（Ｉ１（、ｄｄ、　Ｊ＝１
１．５．５．９）１ｚ）。

７、７４　（２Ｈ，ｂｒ、５）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）ｃｍ−’：３４４０、３３００．３２１０．２９５０．１７３０．
１７００．１６６０１６１０、１４４２．１４００．１
３３０．　１２４７．　’１２２９．１２０８１１９Ｌ
　１１６９．１１３４．１０８０．１．０３８ＭＳ（Ｓ
ＩＭＳ）ｍ／ｚ　　：　　４３０．　４２８（Ｍ”＋１
）Ｃ＋６Ｈ＋ａＮ３Ｄ６Ｂｒとしての計算値：　４２Ｂ
、２４実施例３　化合物２から化合物３への異性化３３
５、７　ｎ＋ｇの化合物２と炭酸カリウム１０８ｍｇを
アセトニトリル１２．５−に懸濁し、室温にて３時間攪
拌した。炭酸カリウムをｐ別後、溶媒を減圧下留去し、
得られた残渣をアセトニ）　ＩＪルに懸濁後、戸数し、
真空にて乾燥することにより、化合物３を２５６ｍｇ（
収率ニア６．３％）得た。

実施例４　化合物４の合成１５０ｍ＋ｒのマイトマイシンＡを酢酸エチル５ｍｌに
溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド９６．６　ｍｇを室
温で加え４時間攪拌した。反応液をＴＬＣにスポットし
、クロロホルム：アセトン（７：３）で展開すると、Ｒ
ｆ＝０．３１と０．３５に２つの淡黄褐色の生成物が検
出された。反応液を酢酸エチル４０ｍ１で抽出し、抽出
液を５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水（各３０ｍ
１）で順次洗浄し、無水硫酸す）Ｕラムにて乾燥後、減
圧下濃縮した。

残渣をシリカゲルカラム（メルク社Ａｒｔ、７７３４　
：５０ｍ１）に付し、クロロホルム：メタノール（Ｉ０
０：１〜４０：１）にて溶出を行い、溶出液を減圧下濃
縮後、酢酸エチルより結晶化することにより、化合物４
を２８．０ｍｇ（収率：１３．７％）淡褐色のプリズム
状の結晶として得た。

化合物４の理化学的性質は以下の通りである。

ＴＬＣＲｆ＝０．３５（展開溶媒；クロロホルム：アセトン−
７＝３）Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣＩＩ　３）δ（
ｐｐｍ）　：１．９２（３１１，ｓ）、　２．４５（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、　２．７５（］、ｔｌ、ｄ
。

Ｊ＝２．、９ｔｌｚ）、　２．８２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝１１．８．　ｌ、０Ｈｚ）　、　３．２２　（ＬＨ。

ｃｌ、Ｊコ１１．９Ｈｚ）、　　３．３５（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８．１，６．０ｌｌｚ）、　　３．４２（３Ｈ，
ｓ）、　４．０８（３Ｈ，ｓ）、　４．２１（ｌｆｌ、
ｄｄ、Ｊ＝１１．４．８．１ｔ（ｚ）。

４、６５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１１．４．６．０Ｈｚ）
、　４．７５（２Ｈ，ｂｒ、　５）ＩＲ（ＫＢｒディス
ク法）ｃｍ−’：３４５０、１７３２　１６９３．１６５１．１６０９．
　１３２９．１３０５ＭＳ（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ　　
：　　４７６（Ｍ”＋１）Ｃ＋５）ＩｔｅＮＪｓ　Ｉと
しての計算値：　４７５．２３実施例５　化合物５およ
び６の合成２．０ｇのマイトマイシンのをジメチルホルムアミド５
０ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロムスクシンイミド１、０６　
ｇを室温で加え、４０分間攪拌した。反応液をクロロホ
ルム２００ｍｆ！で抽出し、抽出液を水、飽和食塩水（
各１００ｍＣ＞にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（フコ−ゲルＣ−２００；和光純薬工
業社製、２００ｍ＆）に付し、クロロホルム；メタノー
ル（９５：５〜８：２）にて溶出を行い、溶出液を減圧
下濃縮することにより化合物５を２４２Ｉｌ＋ｇ＜収率
：９．８％）、化合物６を２９ｍｇ（収率−１，２％）
得た。

化合物５の理化学的性質は以下の通りである。

ＴＬＣＲｆ二０．４７＜展開溶媒；クロロホルム：メタノール
−７−１）Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍｔ（ｚ、　Ｃ［］Ｃ１３）δ（ｐｐ
ｍ）　：１．８７（３）１．ｓ）、　２．４３（ＩＮ、
ｄ、Ｊ＝３，３１１ｚ＞、　２．６４（ｌｔｌ、ｂｒ、
ｓ）。

３．１０（Ｉ８，ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、　３．５１
（３Ｎ、ｓ）、　３．６７（Ｉ）１．［１Ｊ＝１１．４
ｆｌｚ）、　　３．７３（Ｉｔ１．ｎ＋）、　　４．３
９〜５．０８（６Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒディスク法）Ｃ
ｍ−’：３４５０、　３３７０．　１７１５．　１６０６．　１
３９３．　１３５２．　１３３５ＭＳ（ＢＩＭＳ＞ｍ／
ｚ　：　４１４．　４１２（Ｍ”）口＋ｓＨ＋ＪａＯｓ
叶としての計算値：　４１３．２４化合物６の理化学的
性質は以下の通りである。

ＬＣＲｆ＝０．４２（展開溶媒：クロロホルム：メタノール
−７＝１）Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）δ（ｐｐｍ）　
：１．８６（３Ｎ、ｓ＞、　２．５９（ＩＭ、ｄ、Ｊ＝
３，３）１ｚ）、　２．７９（２ｆｌ、ｍ）。

３．０９（ＩＨ，ｃｌ、Ｊ＝１１．９ｔｌｚ）、　３．
３９（３Ｈ，ｓ）、　３．５８（ＬＨ，ｍ）。

４．３０（ＩＨ，ｍ＞、　４．５０（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（
ＫＢｒディスク法）ｃｍ−’：３５４０、３４４５．３４００．３３１０．２９９５．
１７１０．１６０３゜Ｍ５（ＦへＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ　　
：　　４１５．　４１３（Ｍ”＋１＞Ｃ＋ｓ１１＋Ｊｓ
ＯｓＢｒとしての計算値＝４１３．２４発明の効果本発明により、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤とし
て有用な新規アルボマイトイシン誘導体が提供される。

手続補正書（自発）１、事件の表示平成１年特許願第１０４２６０号２、発明の名称アルボマイトマイシン誘導体３、補正をする者事件との関係　　特許出願人郵便番号　１００住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称　
（Ｉ０２）協和醗酵工業株式会社（置　；ｏ　３−２８
２．−００３６）明細書の発明の詳細な説明の欄５、補正の内容（Ｉ）明細書第３頁第１１行のｒ　ｔｅｒｔを削除する
。

（２〕　　明細書第４頁第６〜７行のｒＮ、Ｎ’−ジメ
チルホルムアミド」をｒＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
」に訂正する。

（３）明細書第４頁第７行および第５頁第１行の「ジク
ロルメタン」を「ジクロロメタン」に訂正する。

（４）明細書第４頁第７〜８行の「ジクロルエタン」を
「ジクロロエタン」に訂正する。

（５）す納置第４頁第１０〜１１行および第１１頁下か
ら第１行の「Ｎ−クロルスクシンイミド」を［Ｎ−タロ
ロスクシンイミド」に訂正する。

（６）明細書第４頁第１１行、第１３頁下から第２行お
よび第１８頁第３行の「Ｎ−ブロムスクシンイミド」を
「Ｎ−ブロモスクシンイミド」に訂正する。

（７）明細書第４頁第１２行の「Ｎ−ブロムアセトアミ
ド」を「Ｎ−ブロモアセトアミド」に訂正する。

〔８〕　　明細書第４頁下から第９〜７行の「Ｎ−フル
オロ−３，５−ピリジニウムトリフルオ口メタンスルホ
ネート」を「Ｎ−フルオロ−３，５−ジクロロピリジニ
ウムトリフルオロメタンスルホネート」に訂正する。

（９〕　　明細書第１３頁下から第５行、第１５頁第５
行、第１６頁第２行、第１７頁下から第１行、第１９頁
第５行および第１９頁下から第３行の「とじての計算値
：」を「−」に訂正する。

σＱ　明細書第１８頁第２〜３行の「ジメチルホルムア
ミド」をｒＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド」に訂正する
。

Claims

【特許請求の範囲】式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中ＸはＲ＾１Ｒ＾２Ｎ−（Ｒ＾１およびＲ＾２は同
一もしくは異なって水素原子または低級アルキル基を表
わす。）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは２
〜６の整数を表わす。）または低級アルコキシ基を表わ
し、Ｙはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるアルボ
マイトマイシン誘導体。