JPH0226984B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、切傷、擦傷等の傷口、火傷による創
面、手術創面、体表面に生じた潰瘍、技歯窩など
の創傷部の治療に用いられる創傷部治療材料に関
し、さらに詳しくは長期間有効に創傷部における
安定化フイブリンの生成を促進しうる創傷部保護
材料に関する。

切傷、擦傷などの傷口、手術創面、技歯窩など
の創傷部に適用される治療用材料として、トロン
ビンを含有させたゼラチンスポンジ（米国特許
2558395号、特公昭31−4644号）、変性ゼラチンス
ポンジの片面にトロンビンを含有する未変性ゼラ
チンスポンジ層を積層したもの（特公昭49−
46898号）などが公知である。ゼラチンに含まれ
るトロンビンは、創傷部のフイブリノーゲンに作
用してフイブリン塊を形成させることにより止血
を行うのであるが、トロンビンにより生成するフ
イブリンは非安定化フイブリンと呼ばれ、酸、尿
素などに溶解し、プラスミン分解を受けやすいた
め、創傷部の治癒が著しく遅れることが多い。

本出願人は、トロンビンと血液凝固第因子
（以下Ｆと略記する。）の両者を共存させ
て固定化することにより長期間にわたりフイブリ
ノーゲンより非安定化フイブリンを経て安定化フ
イブリンを生成させることができることを見い出
し、先に提案した（特開昭55−58163号）。この創
傷部治療用材料によれば、非安定化フイブリンに
トロンビンの存在下にＦが作用することによ
りフイブリン分子間に架橋が形成されて安定化フ
イブリンが生成し、この安定化フイブリンが創傷
治癒に必要な場を提供するとともに、Ｆが線
維芽細胞の増殖を助長するので創傷部を有効に治
癒することができる。しかも、この創傷部治癒用
材料においてはトロンビン及びＦが固定化さ
れているので、その安定化フイブリン形成能力は
一応、長期間にわたりかなり高度に維持される。
しかしながら、かかる創傷部治療用材料の安定化
フイブリン形成能力は経時的に徐々に低下するこ
とが判明した。

そこで、さらに本出願人らは、上記の創傷部治
療用材料よりも安定化フイブリン形成能力（以下
活性度という。）がさらに高められ、かつその活
性度の経時的な低下が少ない創傷部治療材料を提
供することを目的として引続き検討を重ねた結果
Ｆとトロンビンをそれぞれ別々の構造物に固
定化し、そのようにして得られた構造物同志を重
ね合わせた積層物が、Ｆとトロンビンの両者
を共に固定化した構造物よりも活性度が高く、し
かも経時的な活性度の低下が少ないことを見い出
し、このことも先に提案した（特願昭56−136025
号）。

このものは、ほとんどの使用の場において有効
に作用するものであるが、生体中のフイブリノー
ゲンを利用しての安定化フイブリン形成を目的と
したものであるから生体中のフイブリノーゲン量
が少なすぎる場合に、まれにではあるが、効果の
小さい場合があることが判明した。

本発明者らは、かかる状況に鑑み、どのような
使用の場においても有効に作用する創傷部治療材
料を提供することを目的として引き続き検討を重
ねた結果、Ｆとトロンビンとフイブリノーゲ
ンをそれぞれ別個の構造物に固定化し、そのよう
にして得られた構造物同志を重ね合わせた積層物
が生体中のフイブリノーゲン量が少なすぎる場合
においても有効に使用できることを見い出し、本
発明に到達したものである。

すなわち本発明は、モノフイラメント、繊維集
合体、フイルム、スポンジなどの形状を有する構
造物からなる創傷部治療用材料において、トロン
ビンが固定化されている構造物と血液凝固第
因子が固定化されている構造物とフイブリノーゲ
ンが固定化されている構造物とが積層されている
ことを特徴とする長期間有効に創傷部における安
定化フイブリンの生成を促進しうる創傷部治療用
材料である。

本発明における創傷部治療材料とは、モノフイ
ラメント、綿、紙、不織布、織物、編物などの繊
維集合体、フイルム、スポンジなどの形状を有す
る構造物からなる治療用材料をいう。

本発明における構造物としては、柔いこと、体
液によつて膨潤し、創傷部と密着しうることなど
からスポンジが好ましい。

本発明において構造物を構成する素材として
は、たとえばセルローズ、セルロース誘導体、蛋
白質、合成ポリアミノ酸、ポリエステル、ポリア
ミド、ポリオレフイン、ジエンのポリマー、塩素
化ポリオレフイン、Ｎ−ビニル化合物の重合体、
芳香族ビニル化合物の重合体、ポリビニルアルコ
ール及びその誘導体、不飽和アルデヒドの重合
体、不飽和カルボン酸の重合体、不飽和カルボン
酸エステルの重合体、不飽和カルボン酸無水物の
重合体、不飽和ニトリルの重合体、不飽和カルボ
ン酸アミドの重合体、ポリエーテル、シリコン樹
脂、ポリウレタン、天然ゴムなど特開昭55−
58163号公報に開示されているものを用いること
ができる。これらのなかでも創傷部に適応した
後、これを除去する必要がないという利点から、
たとえばコラーゲン、ゼラチン、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸、グリコール酸一乳酸共重合体、ポ
リグルタミン酸、アミロース、コハク酸アミロー
スなどの酸化アミロースなどの生体吸収物質、特
にゼラチン、コハク酸アミロースが好ましく用い
られる。

本発明の創傷部治療用材料においては、上記の
ごとき構造物が少なくとも３層積層されているこ
とが必要であり、さらに詳しくはトロンビンが固
定化されている構造物とＦが固定化されてい
る構造物とフイブリノーゲンが固定化されている
構造物とが積層されていることが必要である。積
層数は３層以上であれば何層でもよいが、製造面
及び効果の面よりみて３層又は５層が好ましい。
特に、Ｆが固定化された構造物の両側にトロ
ンビンが固定化された構造物を積層し、さらにそ
の両側にフイブリノーゲンが固定化された構造物
を積層した５層構造のものが効果が優れているの
で好ましい。

本発明に用いるトロンビンは、フイブリノーゲ
ンをフイブリンに転化することができる蛋白分解
酵素である。トロンビン及びフイブリノーゲン
は、人、牛、豚などの血液より分離されるが、人
の創傷部に適用する場合には人トロンビン及び人
フイブリノーゲンを用いるのが好ましい。

本発明に用いるＦはフイブリン安定化因子
と呼ばれ、非安定化フイブリンに直接作用し、フ
イブリン分子間のイソペプチド結合の生成に関与
する因子である。Ｆは人、牛などの血液ある
いは胎盤より分離されるが、人の創傷部に適用す
る場合には人由来のＦを用いるのが好まし
い。

トロンビン、Ｆ又はフイブリノーゲンはモ
ノフイラメント、繊維集合体、フイルム、スポン
ジなどの形状を有する構造物に結合させるか、又
は吸着させることにより固定化することができ
る。トロンビン、Ｆ又はフイブリノーゲンを
創傷部治療用材料を構成する構造物に結合させる
には、たとえば共有結合法や、イオン結合法を採
用することができるし、また吸着させるには、同
じく物理的吸着法や包括法を採用することができ
る。包括法はトロンビン、Ｆ又はフイブリノ
ーゲンをゲルの微細な格子の中に包み込んで脱離
できないようにする方法であり、特にコラーゲ
ン、ゼラチン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グ
リコール一乳酸共重合体、ポリグルタミン酸、ア
ミロースなどの吸収性物質に固定化する場合に適
している。固定化に際しては特開昭55−58163号
公報に記載の方法などの公知の方法を採用するこ
とができる。

本発明の創傷部治療用材料を製造するには、前
記のごとき構造物にトロンビン、Ｆ又はフイ
ブリノーゲンを固定化したのち、好ましくは凍結
乾燥して溶媒等を十分除去し、次いで得られたそ
れぞれの固定化物を積層すればよい。固定化物を
積層するには公知のいかなる方法を採用してもよ
いが、接着剤を用いてたとえば点接着、面接着な
どを行う方法が好ましく採用できる。また、各固
定化物を、溶媒等を含んだ状態で凍結した後、一
たんその表面のみを溶解し、次いでその状態にて
張り合わせたのち、再び凍結乾燥を行う方法も好
ましく採用できる。また、本発明の創傷部治療用
材料を製造するには上記のごとき方法のほかに、
まず構造物に加工する前の素材そのものにトロン
ビン、Ｆ又はフイブリノーゲンを固定化し、
しかるのちトロンビン、Ｆ又はフイブリノー
ゲンが固定化された素材を構造物に加工し、次い
でこれらの構造物を積層することによつても製造
することができる。

本発明の創傷部治療用材料の製造に際しては、
Ｆの活性化に関与するカルシウムイオンを固
定化することができる。さらに、本発明の創傷部
治療用材料の製造に際しては、必要に応じてトロ
ンビン、Ｆ又はフイブリノーゲンとともに殺
菌剤、抗生物質、ホルモンなどの医薬品、アルブ
ミン、α₁−アンチプラスミン、α₂−マクログロプ
リンなどのプロテアーゼインヒビタ−、セルロプ
ラスミン、ハプトグロブリン、コールドインソル
プルグロブリンなどの血しようたん白、フアイブ
ロネクチンなど構造物に固定化することができ
る。アンチプラスミンはフイブリン溶解酵素であ
るプラスミンの阻害剤であり、したがつてプラス
ミンを阻害することによりフイブリン溶解活性
（すなわち線溶活性）を抑制する。したがつてト
ロンビン、Ｆ又はフイブリノーゲンとともに
アンチプラスミンが固定化された創傷部治療用材
料は、線溶活性を抑制することによりフイブリン
の生成を促進することができる。アンチプラスミ
ンとしては、たとえばウシの肺臓より抽出される
アプロチニン、微生物の培養液から分離されるペ
プスタチン、ロイペプシン、アンチパイン、キモ
スタチンなどの天然物質、ε−アミノカプロン
酸、トラネキサム酸、メシル酸ガペキサートがあ
げられるが、特にε−アミノカプロン酸、トラネ
キサム酸が好適に用いられる。

本発明の創傷部治療用材料は著しく優れた活性
度を有し、しかも保存中や使用中における活性度
の低下が少ないばかりか、生体中のフイブリノー
ゲン量が少なすぎる場合にも有効に使用できると
いう特長を有する。また、本発明の創傷部治療用
材料においては、フイブリノーゲンとトロンビン
が別々に存在しているので、たとえば材料の保存
中などにフイブリノーゲンがフイブリンへ変換し
てしまうようなことは起らず、使用の場において
始めてフイブリンへの変換が起るという特長を有
する。したがつて、本発明の創傷部治療用材料
は、切傷、擦傷などの傷口、手術創面、技歯窩な
どの創傷部に適用され長期間有効に創傷部の早期
治癒、縫合不全の防止などに著しい効果を発現す
る。

次に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説
明する。なお、トロンビンとしては、株式会社ミ
ドリ十字の人血漿トロンビンを、Ｆとしては
ベーリングベルケ社の胎盤由来のＦ濃縮乾燥
製剤を、フイブリノーゲンとしては株式会社ミド
リ十字の人血しようフイブリノーゲンを用いた。
Ｆ製剤は１バイアルあたり新鮮人血しよう
250mlに相当するＦ活性を有し、トロンビン
製剤は１バイアルあたり新鮮人血しよう500mlに
相当するトロンビン活性を有する。

実施例1.比較例1. 山之内製薬株式会社製のゼラチンスポンジ（５cm
×2.5cm×0.5cm）１枚をＦ水溶液（Ｆ１
バイアルを水５mlに溶解）に、他の１枚をトロン
ビン水溶液（トロンビン１バイアルを水５mlに溶
解）に、他の１枚をフイブリノーゲン水溶液（フ
イブリノーゲン75mgを水５mlに溶解）に、室温に
て５分間浸漬した後、20時間、−30℃に凍結乾燥
した。乾燥された３枚のスポンジを、濃厚ゼラチ
ン水溶液を２枚のスポンジの片面にはけぬりし、
３枚を重ねたことにより張り合わせた。その後、
再び−30℃にて凍結乾燥を５時間行つた。

比較のために上記のものと同じゼラチンスポン
ジ１枚をＦ水溶液（Ｆ１バイアルを水５
mlに溶解）に、他の１枚をトロンビン水溶液（ト
ロンビン１バイアルを水５mlに溶解）に室温にて
５分間浸漬した後、20時間、−30℃にて凍結乾燥
した。乾燥された２枚のスポンジを上記の場合と
同様にして張り合わせた。その後、再び−30℃に
て５時間凍結乾燥した。

実施例１と比較例１で得られた材料を積層方向
に垂直に裁断し、同容積の生理食塩水で37℃にて
15分間インキユベートしたところ、実施例１の材
料の周辺には、5w／ｖ％モルクロル酢酸に不溶
性のクロツトが生成したが、比較例１の材料には
生成しなかつた。

実施例２、比較例２ ポテトより分離精製されたでんぷんを水酸化ナ
トリウム水溶液中で無水コハク酸と反応させ、生
成した沈殿をロ過、透析し、次いで凍結乾燥、架
橋を行つてコハク酸アミローススポンジを得た。
得られたコハク酸アミローススポンジ（５cm×
2.5cm×0.5cm）を用いて、実施例１と同様の方法
にて積層材料を得た。

比較のために、上記のものと同じコハク酸アミ
ローススポンジ１枚を、Ｆとトロンビンとフ
イブリノーゲンの混合水溶液（Ｆ１バイアル
を２mlの水に、トロンビン１バイアルを１mlの水
に、フイブリノーゲン75mgを２mlの水に溶解した
後、３者を混合し、600メツシユの金網にてロ過
したもの）に室温にて５分間浸漬した後、20時
間、−30℃にて凍結乾燥した。

実施例２と比較例２で得られた材料を用いて実
施例１と同様の方法にて不溶性クロツトを観察し
たところ、実施例２の材料には、肉眼で不溶性ク
ロツトがはつきりと認められたが、比較例２の材
料には不溶性クロツトは肉眼では認めにくかつ
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ モノフイラメント、繊維集合体、フイルム、
   スポンジなどの形状を有する構造物からなる創傷
   部治療用材料において、トロンビンが固定されて
   いる構造物と血液凝固第因子が固定化されて
   いる構造物とフイブリノーゲンが固定化されてい
   る構造物とが積層されていることを特徴とする長
   期間有効に創傷部における安定化フイブリンの生
   成を促進しうる創傷部治療用材料。